Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) constituyen un conjunto heterogéneo de enfermedades del parénquima pulmonar que se clasifican en: neumonías intersticiales idiopáticas; neumonías asociadas a enfermedades bien definidas, entre las que se incluyen las enfermedades del tejido conectivo (ETC); y EPID primarias o asociadas a otras entidades no bien definidas1.

La prevalencia de EPID en las ETC es muy variable, oscilando entre un 5 y 80% según las series y enfermedad de base2. Un denominador común en su patogenia lo constituye la inflamación pulmonar mediada por mecanismo inmune, que también representa un importante objetivo terapéutico. El desarrollo de EPID impacta en la morbimortalidad de la enfermedad subyacente asociada3. No obstante, la evidencia científica disponible en cuanto al tratamiento es escasa y existen aspectos no resueltos como el tipo y momento de inicio, uso de terapia agresiva y/o combinada, potencial efecto paradójico de determinados fármacos, etc4.

Hasta hace poco, la base del tratamiento de las EPID-ETC la han constituido los glucocorticoides, a pesar de la falta de ensayos clínicos (EC) controlados que avalen su eficacia. Así, se dispone de un estudio retrospectivo en una cohorte de 71 pacientes con EPID asociada a esclerodermia (EPID-SCL) que refleja mejoría en la función pulmonar en aquellos que recibían tratamiento durante un año5.

La ciclofosfamida (Cx) es el inmunosupresor (IS) mejor estudiado en las EPID-ETC, existiendo dos EC multicéntricos en EPID-SCL. El primero, «Scleroderma Lung Study»6, incluyó 158 pacientes aleatorizados a recibir Cx (2mg/kg peso/día/vía oral) o placebo, demostrando una mejoría significativa en la capacidad vital forzada (FVC) al año de tratamiento. El segundo estudio se llevó a cabo en 45 pacientes que recibieron dosis bajas de prednisolona, seis infusiones de Cx mensual (600mg/m2 de superficie corporal) y posteriormente azatioprina (2,5mg/kg/día hasta un máximo de 200mg/día) o triple placebo7. Los resultados mostraron una mejoría no significativa de la FVC en el grupo de tratamiento. La ausencia de una mayor fortaleza en estos resultados podría deberse a la reticencia de los investigadores a incluir pacientes con EPID-SCL progresiva en tratamiento con Cx en la práctica clínica4. En otras EPID-ETC como las asociadas a polimiositis, dermatomiositis o enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC), estudios retrospectivos de series de casos arrojan resultados similares.

En los últimos años se ha incrementado de forma notable el uso de micofenolato mofetilo (MMF), inmunomodulador que reduce la proliferación de los linfocitos T y B, como agente ahorrador de corticoides. Su utilización en las EPID-ETC se fundamenta en estudios retrospectivos, entre los que destaca una serie de 125 pacientes con EPID-ETC (EPID-SCL, EPID asociada a miopatías inflamatorias y EPID asociada a artritis reumatoide [EPID-AR]) que demostró que MMF era un fármaco bien tolerado, que permitía reducir eficazmente la dosis de glucocorticoide consiguiendo una estabilización de la función pulmonar en los pacientes incluidos8. En el año 2016, se publicaron los resultados del «Scleroderma Lung Study II»9, que comparó MMF como terapia de primera línea con Cx oral en pacientes con EPID-SCL. Los resultados indicaron que el tratamiento con MMF durante 2 años o con Cx durante un año conseguía una mejoría significativa en la función pulmonar. MMF no demostró una eficacia superior a Cx, pero sí un mejor perfil de seguridad y tolerabilidad, lo que avala su creciente uso.

A menudo, la afectación pulmonar progresa a pesar del tratamiento IS, por lo que es necesario buscar otras alternativas entre las que se encuentran los agentes biológicos. Su uso es contradictorio ya que, a pesar de su efecto beneficioso, pueden favorecer la progresión de la enfermedad pulmonar en algunos casos10. Rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal (AcM) que reduce el número de linfocitos B en sangre periférica en un periodo entre 6 y 9 meses. Existe evidencia de la eficacia de la depleción de células B con RTX en diferentes enfermedades inmunomediadas como la AR, las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo o la púrpura trombocitopénica autoinmune. Su potencial eficacia en el tratamiento de las EPID-ETC ha sido analizada en diferentes estudios entre los que destaca el realizado en una cohorte de 50 pacientes con EPID fibrótica progresiva refractaria a tratamiento IS (10 pacientes con EPID-MII, 8 con EPID-SCL, 2 con EPID-AR y 2 con EPID-EMTC), que demostró que RTX mejoraba la FVC a los 6-12 meses de tratamiento11. Estos resultados preliminares esperan confirmarse en un ensayo clínico en marcha (RECITAL study NCT01862926) que evalúa la eficacia de RTX frente a Cx intravenosa en EPID-ETC progresivas.

Otros agentes biológicos como tocilizumab (AcM anti IL-6) podrían ser también eficaces en el tratamiento de las EPID-ETC, si bien la experiencia es limitada y se reduce a casos esporádicos o pequeñas series de casos12. Un estudio reciente, realizado en España, con abatacept (proteína de fusión que inhibe la coestimulación de los linfocitos T) en 63 pacientes con EPID-AR indica que el tratamiento con este fármaco puede ser eficaz en términos de mejoría clínica y estabilización funcional13. Por el contrario, los anticuerpos antifactor de necrosis tumoral, como infliximab y etanercept, deben usarse con precaución ya que se han asociado con un incremento del riesgo de desarrollar EPID en individuos con AR y afectación pulmonar previa14,15. En ausencia de estudios controlados, no podemos asegurar que este efecto paradójico sea exclusivo de los fármacos anti-TNF, dilema que solo se aclarará según se vaya ganando experiencia.

En resumen, la terapia IS se considera actualmente la base de tratamiento de las EPID-ETC en base a estudios retrospectivos y EC realizados en EPID-SCL. El arsenal terapéutico actual incluye corticoides, azatioprina, MMF y Cx. Algunos agentes biológicos como RTX, tocilizumab o abatacept se perfilan como nuevas opciones para casos graves, refractarios a IS, aunque todavía existen muchas áreas de incertidumbre que nos obligan a ser cautelosos para aconsejar su uso de forma mayoritaria. Son necesarios estudios multicéntricos y aleatorizados que nos aclaren estos aspectos.

En conclusión, las EPID-ETC constituyen un grupo de enfermedades complejas y heterogéneas donde, al igual que en otros campos de la Medicina, es esencial definir biomarcadores, factores pronósticos y fenotipos de pacientes que permitan diseñar un tratamiento más individualizado («medicina personalizada») que podría requerir la combinación de fármacos con distintos mecanismos de acción. Por estos motivos, es necesario aunar esfuerzos tanto en investigación como desde el punto de vista asistencial mediante una colaboración multidisciplinar entre neumólogos, radiólogos, reumatólogos y patólogos, que nos permita alcanzar unos objetivos óptimos en la valoración y tratamiento de estos pacientes.