La neumonitis por hipersensibilidad (NH) forma parte de las enfermedades intersticiales difusas de causa conocida1. En la actualidad se conocen más de 50 antígenos capaces de inducir NH, y la mayoría de ellos son agentes orgánicos de alto peso molecular. De forma excepcional, agentes inorgánicos de bajo peso molecular han sido también implicados en la génesis de las NH, siendo los isocianatos el ejemplo más característico2.

Los isocianatos son agentes químicos capaces de polimerizar sustancias en forma flexible o rígida, y de ahí su extensa aplicabilidad en la industria para fabricar barnices, plásticos, material de aislamiento, tapicería de automóviles, lacas, insecticidas, etc. Son el agente causal más frecuentemente identificado en el asma ocupacional3. También se han identificado, aunque de forma excepcional, como causa de afectación del parénquima pulmonar. Aunque se desconoce la patogenia, la presencia de síntomas sistémicos, linfocitosis en el lavado broncoalveolar y elevación sanguínea de la IgG específica ha sugerido que el responsable de esta patología puede ser un mecanismo similar a las NH causadas por agentes orgánicos4,5.

En el presente estudio describimos 5 casos de NH por isocianatos (NHI) en los que los pacientes desarrollaron la enfermedad en relación con la exposición a isocianatos en su lugar de trabajo, tratándose de la serie más larga descrita en nuestro país.

Estudio retrospectivo de casos y controles en el que se estudiaron todos los pacientes diagnosticados de NHI durante los años 1995-2010, que fueron remitidos a una unidad de patología respiratoria ocupacional de un hospital de tercer nivel para la confirmación diagnóstica mediante prueba de provocación bronquial específica (PPBE) (n=5). A partir de la historia clínica se analizaron, las características clínicas, incluyendo la exploración física, las determinaciones analíticas, la tomografía computarizada (TC) torácica y los estudios de función pulmonar, que incluían espirometría, volúmenes pulmonares estáticos, test de transferencia del CO, prueba de metacolina y resultados de una fibrobroncoscopia en uno de los pacientes.

Las pruebas de función pulmonar se realizaron según las guías de la Sociedad Respiratoria Europea (ERS) mediante un equipo MasterLab (MasterLab, Jaegger, Alemania)6,7. Los valores de referencia usados para la espirometría forzada fueron los propuestos para la población mediterránea8. Los volúmenes pulmonares se midieron mediante pletismografía, mientras que para la difusión del monóxido de carbono se utilizó el método de respiración única. En ambos casos los valores teóricos usados fueron los propuestos por la ERS6,7. La prueba de provocación bronquial inespecífica con metacolina se realizó con el método descrito por Chai et al.9. La prueba se consideró negativa si la PC20 FEV1 era mayor de 16mg/ml según los criterios ATS10.

Los pacientes fueron expuestos a diisocianato de tolueno (TDI) de forma controlada en una cabina de provocación tal como previamente ha sido descrito11, controlando que los niveles ambientales de isocianatos no superaran en ningún momento los 20ppb mediante un equipo MDA7100 (MDA® Scientific, Inc., Glenview, Illinois, EE.UU.). Los pacientes fueron expuestos inicialmente a placebo durante 15min y posteriormente, en días sucesivos, a tiempos crecientes hasta un máximo de 2h. En todos los pacientes se midieron la temperatura, FEV1, FVC y DLCO tras 20min de la exposición y cada hora durante las 8h siguientes. La prueba se consideró positiva si se constataba un descenso >15% de la FVC y/o un descenso >20% de la DLCO o un descenso de la FVC entre un 10-15% junto con un aumento de la temperatura >0,5°C. Eventualmente, la prueba podía también considerarse positiva si se observaba un mínimo de 3 de los siguientes criterios clínicos sin que se detectaran cambios en los estudios de función pulmonar: temperatura >37°C, leucocitosis, cambios radiológicos, cambios en la auscultación pulmonar, disnea y/o artromialgias12. Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado por escrito para la realización de la PPBE.

Las características clínicas, radiológicas y de función pulmonar de los pacientes se muestran en la tabla 1. Las determinaciones de inmunoglobulinas mediante técnica de ELISA fueron negativas excepto en el paciente número2, que presentaba una IgG positiva a isocianatos. La PPBE fue positiva en todos los casos siempre por criterio de descenso de la FVC o de la DLCO excepto en un paciente, en el que la positividad se estableció por criterios clínicos (tabla 2). Se realizó una fibrobroncoscopia en 4pacientes, aunque solo fue posible obtener datos de esta del paciente número2. La presencia de linfocitos en el lavado broncoalveolar de dicho paciente fue del 39%, y una muestra anatomopatológica obtenida mediante biopsia transbronquial mostró fibrosis colágena madura, áreas en panal con macrófagos dentro de los espacios aéreos y moderado componente inflamatorio de localización centrolobulillar, células plasmáticas, histiocitos y algunos eosinófilos.

En el presente estudio se describen cinco casos de una causa poco común de NH como es la NHI. Todos los pacientes incluidos en el presente trabajo eran varones, hecho ya reflejado anteriormente en la literatura4,5. Este predominio de varones de la NHI contrasta con los datos generales epidemiológicos de NH, en los que se establece un ligero predominio de mujeres en esta enfermedad13,14. Probablemente, lo que determina que exista un predominio de NHI en varones no es el sexo en sí, sino condicionantes que afectan en general a todos los tipos de NH, como por ejemplo la diferente exposición antigénica en función de diferentes regiones geográficas, influenciada esta además por factores climáticos, culturales, socioeconómicos y —como sería en nuestro caso— factores ocupacionales. En este sentido, es importante remarcar que tanto en la serie de Lacasse et al.13 como en la de Hanak et al.14 el principal agente etiológico fue la exposición a aves, y que el porcentaje de mujeres en este tipo de NH es de hasta el 75%12. Así mismo, en ocupaciones donde predominan las mujeres, como es el caso de la producción de embutidos, el porcentaje de mujeres con NH es también superior a la de hombres15, mientras que en el caso de la industria del corcho, donde trabajan indistintamente hombres y mujeres, la prevalencia de suberosis en ambos sexos es similar16; lo mismo ocurre con la exposición al esparto, mucho más frecuente en ocupaciones realizadas por hombres, en la que apenas hay mujeres afectadas17.

Más interesante resulta la variabilidad de patrones radiológicos observada en los pacientes con NHI. De hecho, el patrón reticulonodular es el patrón más característico de presentación de las NH, y por ejemplo está presente, conjuntamente o no con otros patrones, en la casi totalidad de los pacientes de la serie de Hanak et al.14. Así mismo, en el estudio de Lacasse et al.13 se observó la presencia de vidrio esmerilado y/o opacidades centrolobulillares en el TC de alta resolución en 183 de los 199 pacientes con NH. Esta variabilidad de patrones radiológicos observada en los pacientes con NHI, tanto en la presente serie como en otras de la literatura4,18, es de difícil interpretación, pero podría deberse a la propia naturaleza del agente causal. En general se admite que para que los isocianatos induzcan NH, la exposición debe ser a dosis elevadas19, como así lo estaban los pacientes aquí reportados. En este contexto de exposición a dosis elevadas los isocianatos pueden resultar muy dañinos para la estructura pulmonar, pudiendo existir una afectación paralela a la NH que pudiera condicionar esta variabilidad de patrones radiológicos. Esta hipótesis podría estar avalada por el hecho de que en el 75% de los pacientes estudiados por Baur4 en los que se realizó fibrobroncoscopia se constataban signos difusos de bronquitis y un elevado porcentaje de neutrófilos en el lavado broncoalveolar, que en algunos casos llegaba hasta el 62%. Esta elevada proporción de neutrófilos también fue hallada por Vandenplas et al.5, con cifras medias de alrededor del 32%.

El hallazgo de anticuerpos IgG específicos en la mayoría de los casos publicados4,18 ha hecho que estos autores sugirieran que la fisiopatología de la NHI no tendría por qué diferir de la de otras NH. En este sentido, en estos trabajos se ha sugerido que un mecanismo de hipersensibilidad tipoIII podría ser el responsable de esta patología, aunque en la actualidad existen dudas sobre si realmente este es el mecanismo responsable o si se trata de un mecanismo de hipersensibilidad tipoIV mediado por células T. Efectivamente, se ha sugerido que en los casos de clínica aguda o subaguda podría estar implicado un mecanismo TH1, mientras que en los casos en los que la evolución es hacia fibrosis pulmonar el mecanismo TH2 podría ser el responsable de la patología, siendo el hallazgo de los anticuerpos IgG específicos un hecho que indicaría exposición pero no patología20. En este sentido, nuestros resultados podrían estar de acuerdo con esta segunda hipótesis al observar que tan solo un paciente presentaba IgG específica a isocianatos y teniendo además en cuenta la variabilidad radiológica observada.

En conclusión, aunque la NHI es una entidad muy poco frecuente, es importante tenerla en cuenta en el diagnóstico diferencial en los individuos expuestos a inhalación de isocianatos que presentan patología respiratoria. Es importante tener también en cuenta que la presentación radiológica puede ser distinta de las NH más frecuentes en nuestro medio y que puede ser frecuente la ausencia de anticuerpos IgG específicos. La PPBE específica es útil para el diagnóstico de esta entidad.

Estudio financiado por una Beca Fis PI1001577 (Instituto de Salud Carlos III, Madrid), la Fundació Catalana de Pneumologia (FUCAP) y la Sociedad Española de Patología Respiratoria (SEPAR).