Editorial
Futuro de los tratamientos biológicos en la EPOC
The Future of Biological Therapies in COPD
Joaquim Gea
Servicio de Neumología, Hospital del Mar. IMIM. DCEXS, Universitat Pompeu Fabra, CIBERES, ISCIII, Barcelona, España
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Los tratamientos denominados «biológicos» o «modificadores de la respuesta biológica» (MRB) también pretenden actuar sobre la inflamación, pero al estar basados en la neutralización o modulación funcional de dianas moleculares concretas son más específicos. Aunque su desarrollo e implantación han sido hasta ahora fundamentalmente en el asma bronquial y el cáncer de pulmón, aparecen ya también en el horizonte del tratamiento de la EPOC.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se sabe que la vía aérea presenta en la EPOC una respuesta inflamatoria ante diversas noxas (tabaco, partículas-gases, microorganismos), que al activar los receptores <span class="elsevierStyleItalic">Toll-like</span> (TLRs) provocan un reclutamiento de múltiples células del sistema inmune (predominantemente neutrófilos) y secreción de mediadores inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Se considera que la respuesta inmunológica típica de la EPOC es predominantemente de tipo T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">helper</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1/T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>citotóxicos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 (Th1/Tc1)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En el caso del fenotipo mixto con asma (ACOS), probablemente jugarían un papel otras noxas coactivadoras, como los alérgenos, con un papel relevante aquí para los eosinófilos. Entre los mediadores inflamatorios destacan las citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento, considerándose que los más probablemente implicados en la EPOC son el factor de necrosis tumoral (TNF) -α, las interleuquinas (IL) -1β, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, IL-18, IL-23, IL-33, eotaxina (CCL) -1, linfopoyetina estromal tímica (TSLP) y factor de crecimiento transformante (TGF) -β<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1,3,4</span></a>. La mayoría de terapias biológicas se basan en la administración de anticuerpos contra estos mediadores o sus receptores, aunque también se usan inhibidores (sobre todo de quinasas), y en un futuro próximo es probable que se añadan incluso moduladores de la microbiota pulmonar.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anticuerpos presentan numerosas ventajas. Son muy específicos, muestran elevada afinidad por el antígeno, son estables metabólicamente y no producen metabolitos tóxicos. En la actualidad se hallan «humanizados» o son directamente humanos para evitar problemas de inmunogenicidad. Algunos de ellos pueden actuar sobre dos dianas simultáneamente (biespecíficos). Pueden utilizarse por separado o como coadyuvantes del tratamiento clásico, y aunque su administración es predominantemente parenteral, se está ensayando con relativo éxito la vía inhalatoria. Entre los inconvenientes del uso terapéutico de anticuerpos se halla su elevado precio actual, que probablemente se reduzca significativamente en el futuro, y la posibilidad de efectos secundarios indeseables.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente existen en desarrollo o ya comercializados diversos anticuerpos, destacando los dirigidos contra TNF-α, IL1-β o sus respectivos receptores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Algunos ya han sido probados en la EPOC con resultados decepcionantes y/o importantes efectos adversos (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., etanercept, infliximab o canakinumab)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">5-8</span></a>, aunque de otros no se conocen todavía sus efectos en este tipo de enfermos (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., adalimumab, certolizumab, gevokizumab, anakinra o rilonacept)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4,8</span></a>. Por el contrario, el anticuerpo anti-IL-8 denominado ABX-CXCL8 ha demostrado reducir ligeramente la disnea, aunque sin efectos sobre la función pulmonar o las exacerbaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. En algunos casos, como los anticuerpos dirigidos contra IL-6 (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., sirukumab, olokizumab o tocilizumab), TGF-β (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., metelimumab y resolimumab), IL-33 (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., AMG282), o los ejes IL-4/IL-13 (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., pascolizumab) e IL-17/23 (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., ustekinumab) todavía no se dispone de estudios publicados en pacientes con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4,5,8,10</span></a>. La única excepción es el anti-IL-17 CNTO6785, que sin embargo no ha demostrado beneficios en esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Es interesante también señalar que algunos tratamientos con efectos beneficiosos claros en el asma se han probado también en el fenotipo ACOS. Es el caso del benralizumab, un anti-IL-5 que ha demostrado una ligera mejoría funcional en este fenotipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Por el contrario, los fármacos anti-IgE, CCL-11 o TSLP no han demostrado mejorías clínicas en pacientes con ACOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mediadores del proceso inflamatorio están regulados por diversas quinasas, que actúan a través de factores de transcripción, como el potenciador de cadenas ligeras kappa en células B (NF-κB) y la proteína activadora 1 (AP1). La inhibición de estas moléculas constituye una segunda vía de terapia biológica, sobre la que se investiga activamente y que es ya de uso masivo en otras entidades. Tiene como inconveniente su baja especificidad, la aparición frecuente de resistencias y la posibilidad de efectos indeseables importantes. Lamentablemente, hasta la fecha, los inhibidores de la quinasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I κB (IKK) o han demostrado efectos adversos inasumibles en pacientes con EPOC (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., IMD-1041) o todavía no se han probado en esta enfermedad (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., IMD-0354 y TPCA-1)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">5-7</span></a>. En la actualidad se están desarrollando fármacos anti-IKK de administración inhalatoria (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., PF104) que podrían reducir los efectos adversos. También pueden utilizarse inhibidores de las proteinquinasas activadas por mitógeno (MAPK) P38. Algunos se han probado ya con relativo éxito en la EPOC, como SB-681323 (que produce una reducción de la liberación de citoquinas en la vía aérea), PH-797804 (que puede reducir síntomas y mejora la función pulmonar), losmapimod (con mejora de la función pulmonar y reducción de exacerbaciones) o RV-568 (inhalado, que parece también capaz de mejorar la función respiratoria)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">5-7,13,14</span></a>. Finalmente, existe la posibilidad de inhibir otras quinasas, como c-Jun NH2-terminal (JUN NH2) (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., SP-600125, probado ya en el asma), las reguladas por señales extracelulares (ERK) 1 y 2 (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., macrólidos, trametinib y genisteína), la reguladora de la señal apoptótica (ASK1) (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., tiorredoxina y GS-4997), la activadora de TGF-β (TAK1) (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., 5Z-7-oxozeaenol) o la dependiente de calmodulina (MK2). De ninguna de ellas, exceptuando los macrólidos, se conocen todavía sus efectos en pacientes con EPOC, aunque hay resultados prometedores en estudios <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y están previstos ya diversos estudios clínicos.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una posible causa para la ausencia de resultados más concluyentes con muchas de las actuales terapias biológicas es la ausencia de una fenotipificación y/o endotipificación adecuada de los enfermos incluidos en muchos de los ensayos. Es lógico pensar que, en una enfermedad tan heterogénea como la EPOC, las dianas moleculares no deban ser las mismas para todos los pacientes. Por otro lado, debe tenerse presente que la inflamación no es el único proceso biológico implicado en la aparición y desarrollo de la enfermedad.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, otras vías de posibles nuevas terapias de modulación biológica, como podría ser la regulación de la microbiota pulmonar o de la expresión de determinados genes implicados en el desarrollo de la EPOC, todavía se hallan en un estadio muy incipiente y escapan a los propósitos de este editorial.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen, la inflamación pulmonar y sistémica característica de la EPOC puede ser modulada mediante las llamadas terapias biológicas, que van actualmente más allá de los corticoides y los inhibidores de PDE4. Estos tratamientos se basan sobre todo en la administración de anticuerpos contra mediadores inflamatorios o de inhibidores de diversas quinasas y/o de factores de transcripción. La mayoría de las terapias biológicas se hallan todavía en fase de estudio, y algunos han demostrado ya resultados interesantes, aunque en otras ocasiones estos se hallan contrarrestados por unos efectos indeseables importantes, que podrían verse reducidos con la administración por vía inhalatoria.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Financiación</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Financiado parcialmente por SAF2011-26908 (Fondos FEDER), SAF2014-54371 (Fondos FEDER) y SEPAR 2015.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Financiación" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "apendice" => array:1 [ 0 => array:1 [ "seccion" => array:1 [ 0 => array:4 [ "apendice" => "<p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><elsevierMultimedia ident="upi0005"></elsevierMultimedia></p>" "etiqueta" => "Anexo A" "titulo" => "Material suplementario" "identificador" => "sec0060" ] ] ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:5 [ "identificador" => "upi0005" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "mmc1.mp3" "ficheroTamanyo" => 12665852 ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0080" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive lung disease 2017 report: GOLD executive summary" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C.F. 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|---|---|---|---|
| 2024 November | 19 | 2 | 21 |
| 2024 October | 174 | 46 | 220 |
| 2024 September | 182 | 49 | 231 |
| 2024 August | 181 | 72 | 253 |
| 2024 July | 147 | 48 | 195 |
| 2024 June | 160 | 66 | 226 |
| 2024 May | 167 | 65 | 232 |
| 2024 April | 174 | 66 | 240 |
| 2024 March | 133 | 48 | 181 |
| 2024 February | 100 | 36 | 136 |
| 2024 January | 2 | 41 | 43 |
| 2023 December | 2 | 37 | 39 |
| 2023 November | 54 | 27 | 81 |
| 2023 October | 7 | 76 | 83 |
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| 2023 April | 0 | 78 | 78 |
| 2023 March | 40 | 190 | 230 |
| 2023 February | 177 | 72 | 249 |
| 2023 January | 193 | 68 | 261 |
| 2022 December | 195 | 56 | 251 |
| 2022 November | 261 | 79 | 340 |
| 2022 October | 179 | 83 | 262 |
| 2022 September | 172 | 69 | 241 |
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| 2022 April | 192 | 79 | 271 |
| 2022 March | 202 | 69 | 271 |
| 2022 February | 172 | 116 | 288 |
| 2022 January | 250 | 100 | 350 |
| 2021 December | 211 | 82 | 293 |
| 2021 November | 198 | 99 | 297 |
| 2021 October | 189 | 120 | 309 |
| 2021 September | 222 | 125 | 347 |
| 2021 August | 190 | 86 | 276 |
| 2021 July | 188 | 80 | 268 |
| 2021 June | 168 | 124 | 292 |
| 2021 May | 196 | 125 | 321 |
| 2021 April | 235 | 296 | 531 |
| 2021 March | 223 | 124 | 347 |
| 2021 February | 152 | 63 | 215 |
| 2021 January | 154 | 57 | 211 |
| 2020 December | 167 | 69 | 236 |
| 2020 November | 165 | 61 | 226 |
| 2020 October | 174 | 62 | 236 |
| 2020 September | 138 | 43 | 181 |
| 2020 August | 145 | 50 | 195 |
| 2020 July | 193 | 96 | 289 |
| 2020 June | 190 | 79 | 269 |
| 2020 May | 160 | 104 | 264 |
| 2020 April | 128 | 117 | 245 |
| 2020 March | 60 | 68 | 128 |
| 2020 February | 139 | 113 | 252 |
| 2020 January | 141 | 81 | 222 |
| 2019 December | 143 | 95 | 238 |
| 2019 November | 142 | 106 | 248 |
| 2019 October | 131 | 88 | 219 |
| 2019 September | 162 | 82 | 244 |
| 2019 August | 82 | 84 | 166 |
| 2019 July | 109 | 61 | 170 |
| 2019 June | 162 | 35 | 197 |
| 2019 May | 160 | 31 | 191 |
| 2019 April | 134 | 46 | 180 |
| 2019 March | 119 | 45 | 164 |
| 2019 February | 106 | 45 | 151 |
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| 2018 December | 110 | 60 | 170 |
| 2018 November | 200 | 63 | 263 |
| 2018 October | 214 | 51 | 265 |
| 2018 September | 12 | 0 | 12 |
| 2018 May | 7 | 2 | 9 |
| 2018 April | 70 | 45 | 115 |
| 2018 March | 1 | 1 | 2 |
| 2018 February | 0 | 8 | 8 |
| 2018 January | 0 | 18 | 18 |
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