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siendo caracter&#237;stica la presencia de macr&#243;fagos alveolares con inclusiones de material fosfolipoproteico&#46; Su incidencia estimada es de 0&#44;2-0&#44;4 casos por mill&#243;n de personas&#47;a&#241;o&#44; con una prevalencia de 3&#44;7-6&#44;2 personas&#47;a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Hasta el a&#241;o 2002 se hab&#237;an descrito en la literatura unos 410 casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Clasificaci&#243;n y patogenia</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los elementos principales para que se desarrolle la PAP son la aparici&#243;n de deficiencias en la actividad del factor estimulante de colonias de granulocitos-macr&#243;fagos &#40;GM-CSF&#41; o bien alteraciones en el receptor del GM-CSF en la superficie celular y en sus mecanismos de se&#241;alizaci&#243;n&#46; El GM-CSF es necesario para que se produzca la diferenciaci&#243;n final y la maduraci&#243;n del macr&#243;fago alveolar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Uno de los mayores avances en la comprensi&#243;n de los mecanismos patog&#233;nicos de la PAP se produjo de una manera inesperada gracias a la investigaci&#243;n animal en ratones Knockout para el gen que codifica el GM-CSF&#46; Estos ratones sorprendentemente no ten&#237;an m&#225;s manifestaciones hematol&#243;gicas pero desarrollaban un cuadro pulmonar superponible a la PAP humana&#46; Adem&#225;s&#44; se demostr&#243; que los pulmones se recuperaban una vez restablecida la funci&#243;n del GM-CSF tanto si era administrado de manera ex&#243;gena por v&#237;a inhalatoria&#44; como si se reparaba el gen no funcionante o si los ratones se somet&#237;an a un trasplante de m&#233;dula &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Estudios posteriores en modelos murinos demostraron que el d&#233;ficit local de GM-CSF que se produce por la supresi&#243;n del gen de GM-CSF o bien por la desaparici&#243;n de la subunidad-&#946; del receptor GM-CSF&#47;IL-3&#47;IL-5 en la superficie celular provocaba la aparici&#243;n de PAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; hay 3 formas principales de presentaci&#243;n de la PAP &#40;hereditaria o cong&#233;nita&#44; autoinmune o primaria y secundaria&#41;&#46; Los mecanismos que conducen a la disfunci&#243;n de los macr&#243;fagos alveolares difieren en cada una de ellas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la PAP primaria se detectan anticuerpos neutralizantes de la clase IgG anti GM-CSF&#46; Supone el 90&#37; de todos los casos de PAP&#46; Estos anticuerpos se encuentran presentes tanto en el suero como en el l&#237;quido de lavado broncoalveolar &#40;BAL&#41; y confirman el mecanismo autoinmune en la patogenia de la PAP primaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; Estos anticuerpos neutralizantes van a ocasionar defectos en la funci&#243;n del macr&#243;fago alveolar&#44; alterando el catabolismo y el aclaramiento del surfactante del espacio alveolar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En los casos de PAP cong&#233;nita o hereditaria&#44; el defecto en la eliminaci&#243;n del surfactante es debido a que se producen mutaciones en los genes que codifican la prote&#237;na del surfactante<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B &#40;SP-B&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; la del surfactante<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C &#40;SP-C&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; o en los genes que codifican las cadenas del receptor del GM-CSF &#40;CSF2RA-&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y CSF2RB-&#946;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#41;&#44; impidiendo la uni&#243;n del GM-CSF a su receptor de membrana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Tambi&#233;n existen algunas mutaciones en genes de c&#233;lulas germinales que van a producir varias enfermedades&#44; entre ellas la PAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Finalmente&#44; los casos de PAP secundaria se producen en varias enfermedades que provocan un descenso en el n&#250;mero o en la funci&#243;n del macr&#243;fago alveolar&#44; como en el s&#237;ndrome mielodispl&#225;sico&#44; leucemias o linfomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Tambi&#233;n pueden aparecer casos de PAP asociada a algunas infecciones &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Nocardia&#44; Pneumocystis jirovecii</span>&#41; o tras exposiciones medioambientales y ocupacionales a sustancias como s&#237;lice&#44; aluminio&#44; titanio o algunos fertilizantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Tratamiento</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vamos a referirnos al tratamiento de la PAP primaria o autoinmune&#46; En los casos de PAP secundaria el tratamiento va a depender de cada enfermedad espec&#237;fica con la que se asocie&#46; En la actualidad no hay unos criterios firmes y un&#225;nimemente aceptados para iniciar alg&#250;n tratamiento en la PAP&#44; especialmente en los casos leves&#46; La decisi&#243;n de instaurar un tratamiento espec&#237;fico en la PAP va a depender de la gravedad en la presentaci&#243;n cl&#237;nica&#46; Esta consideraci&#243;n est&#225; basada en la observaci&#243;n de la historia natural de la enfermedad&#44; que refleja un alto porcentaje de casos en los que se produce una remisi&#243;n espont&#225;nea&#46; En la serie publicada con mayor n&#250;mero de casos se comprob&#243; que los enfermos que estaban asintom&#225;ticos era muy probable que se mantuvieran estables o incluso mejoraran sin tratamiento&#44; y solo un 8&#37; empeoraban durante el seguimiento&#46; Entre aquellos que ten&#237;an s&#237;ntomas&#44; la proporci&#243;n de casos que se manten&#237;a estable&#44; mejoraba o empeoraba era del 45&#44; del 30 y del 25&#37;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En aquellos casos en los que hab&#237;a un mayor tiempo de evoluci&#243;n de la enfermedad&#44; era m&#225;s probable que hubiera una progresi&#243;n de los s&#237;ntomas&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de elecci&#243;n sigue siendo la realizaci&#243;n de un lavado pulmonar total&#44; si bien se han ido desarrollando tratamientos alternativos o complementarios&#44; como la administraci&#243;n de GM-CSF&#44; el rituximab&#44; la plasmaf&#233;resis o el trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos&#46; Debido a la rareza de esta enfermedad &#8212;y por tanto el escaso n&#250;mero de pacientes&#8212;&#44; la mayor&#237;a de estos tratamientos est&#225;n basados en resultados obtenidos de series de casos&#44; no en ensayos aleatorizados&#44; y algunos de ellos siguen estando en fase de investigaci&#243;n&#44; por lo que el nivel de evidencia en la mayor&#237;a de los casos es d&#233;bil&#44; basada &#250;nicamente en la opini&#243;n de expertos&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el objeto de obtener la mejor relaci&#243;n riesgo&#47;beneficio cuando se decide instaurar alg&#250;n tratamiento en la PAP&#44; la mayor&#237;a de autores est&#225;n de acuerdo en clasificar de forma arbitraria a los pacientes en 3 categor&#237;as o grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Grupo 1&#46;</span> Aquellos que est&#225;n asintom&#225;ticos y&#47;o presentan m&#237;nimas alteraciones en el intercambio gaseoso&#46; Estos pacientes no requieren tratamiento inmediato y deber&#237;an ser observados peri&#243;dicamente con control de s&#237;ntomas&#44; funci&#243;n pulmonar y t&#233;cnicas de imagen&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Grupo 2&#46;</span> Los que tienen s&#237;ntomas leves&#47;moderados &#40;disnea de esfuerzo&#41; y alteraciones en la oxigenaci&#243;n durante el ejercicio &#40;no en reposo&#41;&#46; En este grupo debe instaurarse oxigenoterapia al esfuerzo y control m&#225;s estrecho para identificar alg&#250;n deterioro cl&#237;nico o funcional que requiera instaurar tratamientos m&#225;s agresivos&#46; El tratamiento con oxigenoterapia en este grupo no est&#225; basado en ning&#250;n ensayo cl&#237;nico&#44; siendo una recomendaci&#243;n de expertos con poca evidencia cient&#237;fica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Grupo 3&#46;</span> En este grupo se encuadran los pacientes con s&#237;ntomas moderados o graves&#44; en los que hay alteraciones en el intercambio gaseoso en reposo&#46; Este grupo es el que requiere tratamiento espec&#237;fico y m&#225;s agresivo&#46; El tratamiento de elecci&#243;n es el lavado pulmonar total&#44; adoptando otras medidas terap&#233;uticas en funci&#243;n de los resultados obtenidos y la progresi&#243;n de la enfermedad&#46;</p></li></ul></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la escasa evidencia en la que se basa el tratamiento y con el objetivo de ser m&#225;s preciso al definir aquellos casos de PAP que requieren un tratamiento m&#225;s espec&#237;fico&#44; algunos autores proponen criterios m&#225;s objetivos&#44; basados fundamentalmente en las alteraciones que se producen en la oxigenaci&#243;n&#44; de manera que ser&#237;an candidatos a tratamiento aquellos casos que presentaran&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>una PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> en reposo &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#59; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>una diferencia alveoloarterial de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#44; y c&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>presencia de un shunt &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10-12&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Lavado pulmonar total</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sigue siendo la t&#233;cnica de elecci&#243;n para el tratamiento de la PAP&#46; Fue descrita hace m&#225;s de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#44; y desde entonces ha experimentado muy pocas modificaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Para su realizaci&#243;n es necesaria anestesia general y realizar una intubaci&#243;n con un tubo endotraqueal de doble luz&#46; A trav&#233;s de una luz se procede a la ventilaci&#243;n y a la oxigenaci&#243;n de un pulm&#243;n&#44; mientras el pulm&#243;n contralateral es lavado con suero salino a una temperatura aproximada de 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; Generalmente se precisan al&#237;cuotas de 1 a 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l de suero salino templado en cada lavado&#44; y suelen necesitarse entre 10 y 15 lavados para conseguir lavar todo un pulm&#243;n&#46; El procedimiento suele durar en total unas 3-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; Se ha descrito que la percusi&#243;n tor&#225;cica durante el procedimiento del lavado pulmonar mejora significativamente la extracci&#243;n del material lipoprotein&#225;ceo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; El lavado del pulm&#243;n contralateral puede hacerse en un segundo tiempo o de manera secuencial en una misma sesi&#243;n&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el procedimiento es preciso monitorizar la oxigenaci&#243;n y la mec&#225;nica pulmonar&#46; Hay que asegurar la correcta posici&#243;n del tubo de doble luz y comprobar que se consigue la recuperaci&#243;n del suero salino que se ha instilado para evitar la aparici&#243;n de posibles complicaciones&#44; que suelen producirse por la mala posici&#243;n del tubo endotraqueal&#44; el paso de suero al pulm&#243;n ventilado o la aparici&#243;n de hidroneumot&#243;rax&#46; Otras complicaciones descritas son la aparici&#243;n de neumon&#237;as&#44; laringoespasmo o arritmias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el lavado pulmonar total se produce una r&#225;pida mejor&#237;a de los s&#237;ntomas&#44; de la capacidad de oxigenaci&#243;n y de las alteraciones radiol&#243;gicas en un 75-95&#37; de los casos&#46; La mejor&#237;a se produce a lo largo de los primeros d&#237;as tras la realizaci&#243;n del procedimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Este beneficio suele mantenerse durante un periodo medio de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#44; si bien las reca&#237;das son frecuentes&#44; ocurriendo hasta en un 45-70&#37; de los casos a lo largo de los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os siguientes&#46; Sin embargo&#44; no es preciso repetir el lavado pulmonar total en todos los casos en los que se produce una reca&#237;da&#46; Los resultados de las distintas series son muy variables&#44; y el rango en los que se ha repetido el lavado pulmonar total tras una reca&#237;da oscila entre el 15 y el 70&#37; de los casos&#46; Hay que resaltar que en el 30-40&#37; de los casos se va a precisar un &#250;nico lavado&#46; Es importante se&#241;alar que la supervivencia a los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os es superior en el grupo de pacientes que han sido tratados con lavado pulmonar total con respecto a los no tratados &#40;94&#37; frente a 85&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">GM-CSF subcut&#225;neo</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el descubrimiento de los anticuerpos antiGM-CSF en el suero y en BAL en los casos de PAP primaria y su papel en la patogenia&#44; se ha ido planteado la posibilidad de la administraci&#243;n de esta citoquina por v&#237;a ex&#243;gena como una posible terapia&#46; No existen ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; y la mayor&#237;a de los trabajos publicados son estudios observacionales en los que se incluyen un escaso n&#250;mero de casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Seymour et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> publicaron el primer caso de un adulto tratado con GM-CSF por v&#237;a subcut&#225;nea en el que se comprob&#243; una mejor&#237;a cl&#237;nica&#46; Posteriormente&#44; este mismo autor trat&#243; a otros 14 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> administrando una dosis de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a durante 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#44; aumentando a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a durante un periodo de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#46; Uno de ellos abandon&#243; el tratamiento a los 13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as por la aparici&#243;n de neutropenia&#44; y 5 lo suspendieron a las 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas por falta de respuesta&#46; En 7 casos el tratamiento se prolong&#243; durante 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#44; y un caso fue tratado durante 26 semanas&#46; El tratamiento fue considerado eficaz en 6&#47;14 &#40;43&#37;&#44; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37; 18-71&#37;&#41;&#44; con un tiempo medio de tratamiento de 39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#46; De estos 6 casos&#44; en 5 se produjo un deterioro tras la suspensi&#243;n de la terapia&#44; obteni&#233;ndose mejor&#237;a en 4 de ellos tras la reintroducci&#243;n del tratamiento&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kavuru et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> trataron a un grupo de 4 pacientes durante 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#46; En las primeras 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas la dosis fue de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#44; increment&#225;ndose 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a las siguientes 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas y finalmente 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a las &#250;ltimas 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#46; En 3 de los 4 casos se produjo mejor&#237;a de la funci&#243;n pulmonar&#44; la oxigenaci&#243;n y en la capacidad de esfuerzo&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ensayo prospectivo&#44; Bonfield et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> incluyeron 14 casos de PAP&#44; de los que 11 completaron el estudio&#46; Todos los casos hab&#237;an sido tratados previamente con lavado pulmonar total&#46; La dosis inicial fue de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#44; incrementando la dosis cada 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas hasta un m&#225;ximo de 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a&#46; El tiempo total de tratamiento fue de 12-48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#46; En 6 casos se produjo una mejor&#237;a en la oxigenaci&#243;n&#44; pasando de 69&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg a 84&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#46; En el grupo que respondi&#243; al tratamiento se produjo un descenso en los niveles de anti GM-CSF tanto en suero como en BAL&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ensayo cl&#237;nico abierto prospectivo con 25 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#44; 21 lo completaron&#46; Hubo una mejor&#237;a significativa en 12 casos &#40;57&#37;&#41;&#44; y en 6 de estos &#40;67&#37;&#41; no fueron necesarias la realizaci&#243;n de lavado pulmonar total ni la administraci&#243;n de ox&#237;geno domiciliario&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de las limitaciones metodol&#243;gicas&#44; las diferentes dosis administradas y la duraci&#243;n variable de los tratamientos&#44; la administraci&#243;n de GM-CSF por v&#237;a subcut&#225;nea parece eficaz hasta en 2&#47;3 de los casos&#44; con pocos efectos secundarios que incluyen edema y eritema en el sitio de punci&#243;n y febr&#237;cula&#46; No suelen apreciarse alteraciones en las c&#233;lulas sangu&#237;neas&#46; Supone una alternativa al tratamiento de la PAP&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">GM-CSF por v&#237;a inhalada</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tazaba et al&#46; publicaron una serie de 50 pacientes con PAP primaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> a la que se administr&#243; GM-CSF por v&#237;a inhalatoria a una dosis de 125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante una semana&#44; con otra de descanso&#44; haciendo en total 6 ciclos de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas &#40;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de tratamiento total&#41; y con un seguimiento posterior de 52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas tras la finalizaci&#243;n del tratamiento&#46; De los 35 pacientes que completaron el ensayo&#44; en 24 hubo una clara mejor&#237;a en la diferencia alveoloarterial de ox&#237;geno &#40;12&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm Hg&#44; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37; 8&#44;4-16&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm Hg&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; con una mejor&#237;a global del 62&#37; &#40;en 24&#47;39 pacientes en el an&#225;lisis final por intenci&#243;n de tratar&#41;&#46; Durante el seguimiento&#44; en 29 de los 35 pacientes se constat&#243; estabilidad cl&#237;nica&#44; sin precisar ning&#250;n otro tipo de tratamiento adicional&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Wylam et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> llevaron a cabo un estudio retrospectivo en 12 pacientes con PAP primaria con la administraci&#243;n de GM-CSF en aerosol con dosis crecientes hasta un m&#225;ximo de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a durante un per&#237;odo de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#46; Los resultados fueron positivos&#44; alcanzando mejor&#237;a en 11 pacientes en s&#237;ntomas&#44; y en 10 de ellos hubo mejor&#237;a significativa en el intercambio gaseoso&#46; Los resultados a largo plazo se mantuvieron&#44; alcanzando en 8 casos una remisi&#243;n parcial&#44; y en 3 se consigui&#243; una remisi&#243;n completa radiol&#243;gica&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con GM-CSF por v&#237;a inhalatoria podemos considerar que es eficaz en 4&#47;5 de los casos&#44; con pocos efectos secundarios&#46; Las dosis empleadas y la duraci&#243;n de los tratamientos son variables&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Rituximab</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este anticuerpo monoclonal est&#225; dirigido contra el receptor antig&#233;nico CD20 situado en la superficie de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#46; Esta diana es una prote&#237;na de membrana de 35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD que tiene un papel fundamental en el ciclo celular y la diferenciaci&#243;n de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; La administraci&#243;n de rituximab produce un descenso r&#225;pido de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B en sangre perif&#233;rica&#46; Se han propuesto varios mecanismos de acci&#243;n&#58; citotoxicidad mediada por el complemento&#44; citotoxicidad mediada por c&#233;lulas dependiente de anticuerpos o incremento de la apoptosis mediada por anticuerpos&#46; Rituximab se emplea en el tratamiento de enfermedades linfoproliferativas de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B y en varias enfermedades autoinmunes&#44; como lupus eritematoso sist&#233;mico&#44; artritis reumatoide o vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Dado que la PAP primaria es considerada una enfermedad autoinmune en la que participan anticuerpos frente al GM-CSF&#44; la reducci&#243;n de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B y los niveles de anti GM-CSF que producir&#237;a rituximab podr&#237;a ser una opci&#243;n eficaz para el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Borie et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> describieron el efecto de rituximab en un paciente con PAP que rechaz&#243; la realizaci&#243;n de lavado pulmonar&#46; Se administraron 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>dosis de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g con 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as de diferencia&#44; y se comprob&#243; un descenso del n&#250;mero de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B y los niveles de anti GM-CSF en suero&#46; A los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses del tratamiento el gradiente alveoloarterial hab&#237;a mejorado&#44; pero no se produjo ning&#250;n cambio en la DLCO ni en los hallazgos del TCAR&#46; Amital et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> describen el efecto de rituximab en una paciente con PAP que no hab&#237;a conseguido mejorar tras la realizaci&#243;n de un lavado pulmonar total y la posterior administraci&#243;n de GM-CSF por v&#237;a subcut&#225;nea&#46; La dosis fue de 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanal durante 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#44; consiguiendo mejorar el intercambio gaseoso&#44; la DLCO y los hallazgos radiol&#243;gicos&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio m&#225;s amplio publicado es un ensayo cl&#237;nico abierto con rituximab en 10 pacientes con PAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Se administraron 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>dosis de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g en el d&#237;a 0 y el d&#237;a 15&#46; La diferencia alveoloarterial de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> y la PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> mejoraron en 7 de 9 pacientes que completaron el ensayo y se mantuvo a los 3 y 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de haber completado el tratamiento&#46; Hubo mejor&#237;a tambi&#233;n en los hallazgos del TCAR y en la funci&#243;n pulmonar&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con rituximab no est&#225; exento de efectos secundarios&#44; algunos de ellos graves&#44; y a pesar de ser un tratamiento prometedor contin&#250;a siendo una opci&#243;n terap&#233;utica para la PAP que est&#225; en el campo de la investigaci&#243;n&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente hay varios ensayos cl&#237;nicos activos en los que se eval&#250;an tanto rituximab como GM-CSF en la PAP&#59; informaci&#243;n disponible en <a href="http://apps.who.int/trialsearch/">http&#58;&#47;&#47;apps&#46;who&#46;int&#47;trialsearch&#47;</a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Plasmaf&#233;resis</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con plasmaf&#233;resis para disminuir los niveles de anti GM-CSF en suero se ha intentado en varios casos aislados en los que otros tratamientos&#44; como lavado pulmonar&#44; anti GM-CSF o rituximab&#44; no hab&#237;an sido eficaces&#46; Los resultados han sido dispares&#44; y su eficacia como tratamiento de la PAP actualmente no est&#225; establecida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Trasplante pulmonar</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han realizado trasplantes pulmonares en aquellos casos en los que los tratamientos no han sido eficaces y la enfermedad ha progresado&#46; Se han comunicado casos aislados de trasplante pulmonar en adultos&#44; y en una serie de 270 trasplantes realizados en 190 ni&#241;os entre 1990 y 2002&#44; en 12 casos &#40;6&#44;3&#37;&#41; se hicieron por PAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Es una opci&#243;n para aquellos casos graves y refractarios al tratamiento&#46; Se ha descrito la recurrencia de la PAP a los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os en el pulm&#243;n trasplantado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#44; pero se desconoce la frecuencia de la posible recurrencia&#46; Posiblemente con el desarrollo de las nuevas terapias para la PAP&#44; el trasplante puede ser una opci&#243;n para casos muy excepcionales&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Corticoides</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No est&#225;n indicados en el tratamiento de la PAP&#44; y de hecho pueden empeorar el pron&#243;stico&#44; ya que pueden interferir con el metabolismo del surfactante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> y alterar la respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En los primeros trabajos publicados sobre PAP se describieron casos con desenlace fatal asociado a desarrollo de infecciones por <span class="elsevierStyleItalic">Nocardia</span>&#44; criptococo o mucormicosis en algunos casos que hab&#237;an sido tratados con corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Trasplante alog&#233;nico de precursores hematopoy&#233;ticos</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un modelo murino se ha conseguido revertir la PAP tras el trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos&#44; y se han publicado casos de PAP secundaria o hereditaria con buena evoluci&#243;n tras este tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Sin embargo&#44; es un tratamiento aun en investigaci&#243;n y del que existe poca evidencia&#46; Una nueva l&#237;nea de investigaci&#243;n&#44; que evitar&#237;a el tratamiento ablativo previo&#44; podr&#237;a ser el trasplante pulmonar de macr&#243;fagos alveolares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#44; que ha mostrado resultados prometedores en modelos murinos y que podr&#237;a ser una opci&#243;n de tratamiento en un futuro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; estos pacientes pueden sufrir infecciones bacterianas que requieren tratamiento antibi&#243;tico adecuado&#46; Existe una mayor susceptibilidad por el defecto en la actividad macrof&#225;gica a las infecciones por g&#233;rmenes como <span class="elsevierStyleItalic">Nocardia</span> o <span class="elsevierStyleItalic">P&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">jirovecii</span>&#46; Por este motivo&#44; algunos autores recomiendan el tratamiento profil&#225;ctico con trimetroprim&#47;sulfametoxazol hasta conseguir la remisi&#243;n completa de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conclusi&#243;n</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de elecci&#243;n para la PAP sigue siendo el lavado pulmonar total&#44; pero no se requiere su realizaci&#243;n en todos los pacientes&#46; Con el mayor conocimiento de los mecanismos patog&#233;nicos de esta enfermedad se han incrementado las opciones terap&#233;uticas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; En la PAP primaria o autoinmune se ha utilizado con &#233;xito el GM-CSF&#44; tanto inhalado como subcut&#225;neo&#44; pero la dosis &#243;ptima a emplear&#44; la duraci&#243;n del tratamiento y la v&#237;a de administraci&#243;n del GM-CSF no se han establecido definitivamente&#46; Existen otros tratamientos prometedores pero que a&#250;n est&#225;n en fase de investigaci&#243;n&#46; Debido al escaso n&#250;mero de casos de esta enfermedad&#44; sin olvidar la posibilidad de su remisi&#243;n espont&#225;nea&#44; es dif&#237;cil establecer tratamientos con nivel de evidencia alto&#46; Para los casos m&#225;s graves&#44; posiblemente en el futuro emplearemos terapias combinadas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intervenci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Duraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seymour et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GM-CSF sc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10-26 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">36&#37; &#40;n &#61; 14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Kavuru et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GM-CSF sc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a hasta 5-9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">75&#37; &#40;n &#61; 4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bonfield et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GM-CSF sc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a hasta 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12-48 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">55&#37; &#40;n &#61; 11&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Venkateshiah et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GM-CSF sc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a hasta 5-18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12-52 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">48&#37; &#40;n &#61; 21&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tazawa et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GM-CSF inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a semanas alternas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">100&#37; &#40;n &#61; 3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Wylam et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GM-CSF inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">250-500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">83&#37; &#40;n &#61; 12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rituximab iv&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g d&#237;a 0 y 15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">100&#37; &#40;n &#61; 1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Amital et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rituximab iv&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">100&#37; &#40;n &#61; 1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Kavuru et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rituximab iv&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g d&#237;as 0 y 15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">78&#37; &#40;n &#61; 9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Revisión
Tratamiento de la proteinosis alveolar primaria del adulto
Treatment of Adult Primary Alveolar Proteinosis
José Antonio Rodríguez Portala,b,
Corresponding author
a UMQER Centro de investigación en red de enfermedades respiratorias (CIBERES), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
b Hospital Universitario Virgen del Rocío/Virgen Macarena, Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS)/CSIC/Universidad de Sevilla, Sevilla, España
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siendo caracter&#237;stica la presencia de macr&#243;fagos alveolares con inclusiones de material fosfolipoproteico&#46; Su incidencia estimada es de 0&#44;2-0&#44;4 casos por mill&#243;n de personas&#47;a&#241;o&#44; con una prevalencia de 3&#44;7-6&#44;2 personas&#47;a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Hasta el a&#241;o 2002 se hab&#237;an descrito en la literatura unos 410 casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Clasificaci&#243;n y patogenia</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los elementos principales para que se desarrolle la PAP son la aparici&#243;n de deficiencias en la actividad del factor estimulante de colonias de granulocitos-macr&#243;fagos &#40;GM-CSF&#41; o bien alteraciones en el receptor del GM-CSF en la superficie celular y en sus mecanismos de se&#241;alizaci&#243;n&#46; El GM-CSF es necesario para que se produzca la diferenciaci&#243;n final y la maduraci&#243;n del macr&#243;fago alveolar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Uno de los mayores avances en la comprensi&#243;n de los mecanismos patog&#233;nicos de la PAP se produjo de una manera inesperada gracias a la investigaci&#243;n animal en ratones Knockout para el gen que codifica el GM-CSF&#46; Estos ratones sorprendentemente no ten&#237;an m&#225;s manifestaciones hematol&#243;gicas pero desarrollaban un cuadro pulmonar superponible a la PAP humana&#46; Adem&#225;s&#44; se demostr&#243; que los pulmones se recuperaban una vez restablecida la funci&#243;n del GM-CSF tanto si era administrado de manera ex&#243;gena por v&#237;a inhalatoria&#44; como si se reparaba el gen no funcionante o si los ratones se somet&#237;an a un trasplante de m&#233;dula &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Estudios posteriores en modelos murinos demostraron que el d&#233;ficit local de GM-CSF que se produce por la supresi&#243;n del gen de GM-CSF o bien por la desaparici&#243;n de la subunidad-&#946; del receptor GM-CSF&#47;IL-3&#47;IL-5 en la superficie celular provocaba la aparici&#243;n de PAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; hay 3 formas principales de presentaci&#243;n de la PAP &#40;hereditaria o cong&#233;nita&#44; autoinmune o primaria y secundaria&#41;&#46; Los mecanismos que conducen a la disfunci&#243;n de los macr&#243;fagos alveolares difieren en cada una de ellas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la PAP primaria se detectan anticuerpos neutralizantes de la clase IgG anti GM-CSF&#46; Supone el 90&#37; de todos los casos de PAP&#46; Estos anticuerpos se encuentran presentes tanto en el suero como en el l&#237;quido de lavado broncoalveolar &#40;BAL&#41; y confirman el mecanismo autoinmune en la patogenia de la PAP primaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; Estos anticuerpos neutralizantes van a ocasionar defectos en la funci&#243;n del macr&#243;fago alveolar&#44; alterando el catabolismo y el aclaramiento del surfactante del espacio alveolar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En los casos de PAP cong&#233;nita o hereditaria&#44; el defecto en la eliminaci&#243;n del surfactante es debido a que se producen mutaciones en los genes que codifican la prote&#237;na del surfactante<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B &#40;SP-B&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; la del surfactante<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C &#40;SP-C&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; o en los genes que codifican las cadenas del receptor del GM-CSF &#40;CSF2RA-&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y CSF2RB-&#946;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#41;&#44; impidiendo la uni&#243;n del GM-CSF a su receptor de membrana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Tambi&#233;n existen algunas mutaciones en genes de c&#233;lulas germinales que van a producir varias enfermedades&#44; entre ellas la PAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Finalmente&#44; los casos de PAP secundaria se producen en varias enfermedades que provocan un descenso en el n&#250;mero o en la funci&#243;n del macr&#243;fago alveolar&#44; como en el s&#237;ndrome mielodispl&#225;sico&#44; leucemias o linfomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Tambi&#233;n pueden aparecer casos de PAP asociada a algunas infecciones &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Nocardia&#44; Pneumocystis jirovecii</span>&#41; o tras exposiciones medioambientales y ocupacionales a sustancias como s&#237;lice&#44; aluminio&#44; titanio o algunos fertilizantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Tratamiento</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vamos a referirnos al tratamiento de la PAP primaria o autoinmune&#46; En los casos de PAP secundaria el tratamiento va a depender de cada enfermedad espec&#237;fica con la que se asocie&#46; En la actualidad no hay unos criterios firmes y un&#225;nimemente aceptados para iniciar alg&#250;n tratamiento en la PAP&#44; especialmente en los casos leves&#46; La decisi&#243;n de instaurar un tratamiento espec&#237;fico en la PAP va a depender de la gravedad en la presentaci&#243;n cl&#237;nica&#46; Esta consideraci&#243;n est&#225; basada en la observaci&#243;n de la historia natural de la enfermedad&#44; que refleja un alto porcentaje de casos en los que se produce una remisi&#243;n espont&#225;nea&#46; En la serie publicada con mayor n&#250;mero de casos se comprob&#243; que los enfermos que estaban asintom&#225;ticos era muy probable que se mantuvieran estables o incluso mejoraran sin tratamiento&#44; y solo un 8&#37; empeoraban durante el seguimiento&#46; Entre aquellos que ten&#237;an s&#237;ntomas&#44; la proporci&#243;n de casos que se manten&#237;a estable&#44; mejoraba o empeoraba era del 45&#44; del 30 y del 25&#37;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En aquellos casos en los que hab&#237;a un mayor tiempo de evoluci&#243;n de la enfermedad&#44; era m&#225;s probable que hubiera una progresi&#243;n de los s&#237;ntomas&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de elecci&#243;n sigue siendo la realizaci&#243;n de un lavado pulmonar total&#44; si bien se han ido desarrollando tratamientos alternativos o complementarios&#44; como la administraci&#243;n de GM-CSF&#44; el rituximab&#44; la plasmaf&#233;resis o el trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos&#46; Debido a la rareza de esta enfermedad &#8212;y por tanto el escaso n&#250;mero de pacientes&#8212;&#44; la mayor&#237;a de estos tratamientos est&#225;n basados en resultados obtenidos de series de casos&#44; no en ensayos aleatorizados&#44; y algunos de ellos siguen estando en fase de investigaci&#243;n&#44; por lo que el nivel de evidencia en la mayor&#237;a de los casos es d&#233;bil&#44; basada &#250;nicamente en la opini&#243;n de expertos&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el objeto de obtener la mejor relaci&#243;n riesgo&#47;beneficio cuando se decide instaurar alg&#250;n tratamiento en la PAP&#44; la mayor&#237;a de autores est&#225;n de acuerdo en clasificar de forma arbitraria a los pacientes en 3 categor&#237;as o grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Grupo 1&#46;</span> Aquellos que est&#225;n asintom&#225;ticos y&#47;o presentan m&#237;nimas alteraciones en el intercambio gaseoso&#46; Estos pacientes no requieren tratamiento inmediato y deber&#237;an ser observados peri&#243;dicamente con control de s&#237;ntomas&#44; funci&#243;n pulmonar y t&#233;cnicas de imagen&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Grupo 2&#46;</span> Los que tienen s&#237;ntomas leves&#47;moderados &#40;disnea de esfuerzo&#41; y alteraciones en la oxigenaci&#243;n durante el ejercicio &#40;no en reposo&#41;&#46; En este grupo debe instaurarse oxigenoterapia al esfuerzo y control m&#225;s estrecho para identificar alg&#250;n deterioro cl&#237;nico o funcional que requiera instaurar tratamientos m&#225;s agresivos&#46; El tratamiento con oxigenoterapia en este grupo no est&#225; basado en ning&#250;n ensayo cl&#237;nico&#44; siendo una recomendaci&#243;n de expertos con poca evidencia cient&#237;fica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Grupo 3&#46;</span> En este grupo se encuadran los pacientes con s&#237;ntomas moderados o graves&#44; en los que hay alteraciones en el intercambio gaseoso en reposo&#46; Este grupo es el que requiere tratamiento espec&#237;fico y m&#225;s agresivo&#46; El tratamiento de elecci&#243;n es el lavado pulmonar total&#44; adoptando otras medidas terap&#233;uticas en funci&#243;n de los resultados obtenidos y la progresi&#243;n de la enfermedad&#46;</p></li></ul></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la escasa evidencia en la que se basa el tratamiento y con el objetivo de ser m&#225;s preciso al definir aquellos casos de PAP que requieren un tratamiento m&#225;s espec&#237;fico&#44; algunos autores proponen criterios m&#225;s objetivos&#44; basados fundamentalmente en las alteraciones que se producen en la oxigenaci&#243;n&#44; de manera que ser&#237;an candidatos a tratamiento aquellos casos que presentaran&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>una PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> en reposo &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#59; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>una diferencia alveoloarterial de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#44; y c&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>presencia de un shunt &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10-12&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Lavado pulmonar total</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sigue siendo la t&#233;cnica de elecci&#243;n para el tratamiento de la PAP&#46; Fue descrita hace m&#225;s de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#44; y desde entonces ha experimentado muy pocas modificaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Para su realizaci&#243;n es necesaria anestesia general y realizar una intubaci&#243;n con un tubo endotraqueal de doble luz&#46; A trav&#233;s de una luz se procede a la ventilaci&#243;n y a la oxigenaci&#243;n de un pulm&#243;n&#44; mientras el pulm&#243;n contralateral es lavado con suero salino a una temperatura aproximada de 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; Generalmente se precisan al&#237;cuotas de 1 a 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l de suero salino templado en cada lavado&#44; y suelen necesitarse entre 10 y 15 lavados para conseguir lavar todo un pulm&#243;n&#46; El procedimiento suele durar en total unas 3-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; Se ha descrito que la percusi&#243;n tor&#225;cica durante el procedimiento del lavado pulmonar mejora significativamente la extracci&#243;n del material lipoprotein&#225;ceo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; El lavado del pulm&#243;n contralateral puede hacerse en un segundo tiempo o de manera secuencial en una misma sesi&#243;n&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el procedimiento es preciso monitorizar la oxigenaci&#243;n y la mec&#225;nica pulmonar&#46; Hay que asegurar la correcta posici&#243;n del tubo de doble luz y comprobar que se consigue la recuperaci&#243;n del suero salino que se ha instilado para evitar la aparici&#243;n de posibles complicaciones&#44; que suelen producirse por la mala posici&#243;n del tubo endotraqueal&#44; el paso de suero al pulm&#243;n ventilado o la aparici&#243;n de hidroneumot&#243;rax&#46; Otras complicaciones descritas son la aparici&#243;n de neumon&#237;as&#44; laringoespasmo o arritmias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el lavado pulmonar total se produce una r&#225;pida mejor&#237;a de los s&#237;ntomas&#44; de la capacidad de oxigenaci&#243;n y de las alteraciones radiol&#243;gicas en un 75-95&#37; de los casos&#46; La mejor&#237;a se produce a lo largo de los primeros d&#237;as tras la realizaci&#243;n del procedimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Este beneficio suele mantenerse durante un periodo medio de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#44; si bien las reca&#237;das son frecuentes&#44; ocurriendo hasta en un 45-70&#37; de los casos a lo largo de los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os siguientes&#46; Sin embargo&#44; no es preciso repetir el lavado pulmonar total en todos los casos en los que se produce una reca&#237;da&#46; Los resultados de las distintas series son muy variables&#44; y el rango en los que se ha repetido el lavado pulmonar total tras una reca&#237;da oscila entre el 15 y el 70&#37; de los casos&#46; Hay que resaltar que en el 30-40&#37; de los casos se va a precisar un &#250;nico lavado&#46; Es importante se&#241;alar que la supervivencia a los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os es superior en el grupo de pacientes que han sido tratados con lavado pulmonar total con respecto a los no tratados &#40;94&#37; frente a 85&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">GM-CSF subcut&#225;neo</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el descubrimiento de los anticuerpos antiGM-CSF en el suero y en BAL en los casos de PAP primaria y su papel en la patogenia&#44; se ha ido planteado la posibilidad de la administraci&#243;n de esta citoquina por v&#237;a ex&#243;gena como una posible terapia&#46; No existen ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; y la mayor&#237;a de los trabajos publicados son estudios observacionales en los que se incluyen un escaso n&#250;mero de casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Seymour et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> publicaron el primer caso de un adulto tratado con GM-CSF por v&#237;a subcut&#225;nea en el que se comprob&#243; una mejor&#237;a cl&#237;nica&#46; Posteriormente&#44; este mismo autor trat&#243; a otros 14 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> administrando una dosis de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a durante 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#44; aumentando a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a durante un periodo de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#46; Uno de ellos abandon&#243; el tratamiento a los 13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as por la aparici&#243;n de neutropenia&#44; y 5 lo suspendieron a las 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas por falta de respuesta&#46; En 7 casos el tratamiento se prolong&#243; durante 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#44; y un caso fue tratado durante 26 semanas&#46; El tratamiento fue considerado eficaz en 6&#47;14 &#40;43&#37;&#44; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37; 18-71&#37;&#41;&#44; con un tiempo medio de tratamiento de 39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#46; De estos 6 casos&#44; en 5 se produjo un deterioro tras la suspensi&#243;n de la terapia&#44; obteni&#233;ndose mejor&#237;a en 4 de ellos tras la reintroducci&#243;n del tratamiento&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kavuru et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> trataron a un grupo de 4 pacientes durante 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#46; En las primeras 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas la dosis fue de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#44; increment&#225;ndose 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a las siguientes 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas y finalmente 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a las &#250;ltimas 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#46; En 3 de los 4 casos se produjo mejor&#237;a de la funci&#243;n pulmonar&#44; la oxigenaci&#243;n y en la capacidad de esfuerzo&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ensayo prospectivo&#44; Bonfield et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> incluyeron 14 casos de PAP&#44; de los que 11 completaron el estudio&#46; Todos los casos hab&#237;an sido tratados previamente con lavado pulmonar total&#46; La dosis inicial fue de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#44; incrementando la dosis cada 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas hasta un m&#225;ximo de 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a&#46; El tiempo total de tratamiento fue de 12-48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#46; En 6 casos se produjo una mejor&#237;a en la oxigenaci&#243;n&#44; pasando de 69&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg a 84&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#46; En el grupo que respondi&#243; al tratamiento se produjo un descenso en los niveles de anti GM-CSF tanto en suero como en BAL&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ensayo cl&#237;nico abierto prospectivo con 25 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#44; 21 lo completaron&#46; Hubo una mejor&#237;a significativa en 12 casos &#40;57&#37;&#41;&#44; y en 6 de estos &#40;67&#37;&#41; no fueron necesarias la realizaci&#243;n de lavado pulmonar total ni la administraci&#243;n de ox&#237;geno domiciliario&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de las limitaciones metodol&#243;gicas&#44; las diferentes dosis administradas y la duraci&#243;n variable de los tratamientos&#44; la administraci&#243;n de GM-CSF por v&#237;a subcut&#225;nea parece eficaz hasta en 2&#47;3 de los casos&#44; con pocos efectos secundarios que incluyen edema y eritema en el sitio de punci&#243;n y febr&#237;cula&#46; No suelen apreciarse alteraciones en las c&#233;lulas sangu&#237;neas&#46; Supone una alternativa al tratamiento de la PAP&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">GM-CSF por v&#237;a inhalada</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tazaba et al&#46; publicaron una serie de 50 pacientes con PAP primaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> a la que se administr&#243; GM-CSF por v&#237;a inhalatoria a una dosis de 125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante una semana&#44; con otra de descanso&#44; haciendo en total 6 ciclos de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas &#40;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de tratamiento total&#41; y con un seguimiento posterior de 52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas tras la finalizaci&#243;n del tratamiento&#46; De los 35 pacientes que completaron el ensayo&#44; en 24 hubo una clara mejor&#237;a en la diferencia alveoloarterial de ox&#237;geno &#40;12&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm Hg&#44; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37; 8&#44;4-16&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm Hg&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; con una mejor&#237;a global del 62&#37; &#40;en 24&#47;39 pacientes en el an&#225;lisis final por intenci&#243;n de tratar&#41;&#46; Durante el seguimiento&#44; en 29 de los 35 pacientes se constat&#243; estabilidad cl&#237;nica&#44; sin precisar ning&#250;n otro tipo de tratamiento adicional&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Wylam et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> llevaron a cabo un estudio retrospectivo en 12 pacientes con PAP primaria con la administraci&#243;n de GM-CSF en aerosol con dosis crecientes hasta un m&#225;ximo de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a durante un per&#237;odo de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#46; Los resultados fueron positivos&#44; alcanzando mejor&#237;a en 11 pacientes en s&#237;ntomas&#44; y en 10 de ellos hubo mejor&#237;a significativa en el intercambio gaseoso&#46; Los resultados a largo plazo se mantuvieron&#44; alcanzando en 8 casos una remisi&#243;n parcial&#44; y en 3 se consigui&#243; una remisi&#243;n completa radiol&#243;gica&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con GM-CSF por v&#237;a inhalatoria podemos considerar que es eficaz en 4&#47;5 de los casos&#44; con pocos efectos secundarios&#46; Las dosis empleadas y la duraci&#243;n de los tratamientos son variables&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Rituximab</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este anticuerpo monoclonal est&#225; dirigido contra el receptor antig&#233;nico CD20 situado en la superficie de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#46; Esta diana es una prote&#237;na de membrana de 35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD que tiene un papel fundamental en el ciclo celular y la diferenciaci&#243;n de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; La administraci&#243;n de rituximab produce un descenso r&#225;pido de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B en sangre perif&#233;rica&#46; Se han propuesto varios mecanismos de acci&#243;n&#58; citotoxicidad mediada por el complemento&#44; citotoxicidad mediada por c&#233;lulas dependiente de anticuerpos o incremento de la apoptosis mediada por anticuerpos&#46; Rituximab se emplea en el tratamiento de enfermedades linfoproliferativas de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B y en varias enfermedades autoinmunes&#44; como lupus eritematoso sist&#233;mico&#44; artritis reumatoide o vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Dado que la PAP primaria es considerada una enfermedad autoinmune en la que participan anticuerpos frente al GM-CSF&#44; la reducci&#243;n de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B y los niveles de anti GM-CSF que producir&#237;a rituximab podr&#237;a ser una opci&#243;n eficaz para el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Borie et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> describieron el efecto de rituximab en un paciente con PAP que rechaz&#243; la realizaci&#243;n de lavado pulmonar&#46; Se administraron 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>dosis de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g con 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as de diferencia&#44; y se comprob&#243; un descenso del n&#250;mero de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B y los niveles de anti GM-CSF en suero&#46; A los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses del tratamiento el gradiente alveoloarterial hab&#237;a mejorado&#44; pero no se produjo ning&#250;n cambio en la DLCO ni en los hallazgos del TCAR&#46; Amital et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> describen el efecto de rituximab en una paciente con PAP que no hab&#237;a conseguido mejorar tras la realizaci&#243;n de un lavado pulmonar total y la posterior administraci&#243;n de GM-CSF por v&#237;a subcut&#225;nea&#46; La dosis fue de 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanal durante 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#44; consiguiendo mejorar el intercambio gaseoso&#44; la DLCO y los hallazgos radiol&#243;gicos&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio m&#225;s amplio publicado es un ensayo cl&#237;nico abierto con rituximab en 10 pacientes con PAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Se administraron 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>dosis de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g en el d&#237;a 0 y el d&#237;a 15&#46; La diferencia alveoloarterial de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> y la PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> mejoraron en 7 de 9 pacientes que completaron el ensayo y se mantuvo a los 3 y 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de haber completado el tratamiento&#46; Hubo mejor&#237;a tambi&#233;n en los hallazgos del TCAR y en la funci&#243;n pulmonar&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con rituximab no est&#225; exento de efectos secundarios&#44; algunos de ellos graves&#44; y a pesar de ser un tratamiento prometedor contin&#250;a siendo una opci&#243;n terap&#233;utica para la PAP que est&#225; en el campo de la investigaci&#243;n&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente hay varios ensayos cl&#237;nicos activos en los que se eval&#250;an tanto rituximab como GM-CSF en la PAP&#59; informaci&#243;n disponible en <a href="http://apps.who.int/trialsearch/">http&#58;&#47;&#47;apps&#46;who&#46;int&#47;trialsearch&#47;</a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Plasmaf&#233;resis</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con plasmaf&#233;resis para disminuir los niveles de anti GM-CSF en suero se ha intentado en varios casos aislados en los que otros tratamientos&#44; como lavado pulmonar&#44; anti GM-CSF o rituximab&#44; no hab&#237;an sido eficaces&#46; Los resultados han sido dispares&#44; y su eficacia como tratamiento de la PAP actualmente no est&#225; establecida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Trasplante pulmonar</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han realizado trasplantes pulmonares en aquellos casos en los que los tratamientos no han sido eficaces y la enfermedad ha progresado&#46; Se han comunicado casos aislados de trasplante pulmonar en adultos&#44; y en una serie de 270 trasplantes realizados en 190 ni&#241;os entre 1990 y 2002&#44; en 12 casos &#40;6&#44;3&#37;&#41; se hicieron por PAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Es una opci&#243;n para aquellos casos graves y refractarios al tratamiento&#46; Se ha descrito la recurrencia de la PAP a los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os en el pulm&#243;n trasplantado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#44; pero se desconoce la frecuencia de la posible recurrencia&#46; Posiblemente con el desarrollo de las nuevas terapias para la PAP&#44; el trasplante puede ser una opci&#243;n para casos muy excepcionales&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Corticoides</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No est&#225;n indicados en el tratamiento de la PAP&#44; y de hecho pueden empeorar el pron&#243;stico&#44; ya que pueden interferir con el metabolismo del surfactante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> y alterar la respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En los primeros trabajos publicados sobre PAP se describieron casos con desenlace fatal asociado a desarrollo de infecciones por <span class="elsevierStyleItalic">Nocardia</span>&#44; criptococo o mucormicosis en algunos casos que hab&#237;an sido tratados con corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Trasplante alog&#233;nico de precursores hematopoy&#233;ticos</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un modelo murino se ha conseguido revertir la PAP tras el trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos&#44; y se han publicado casos de PAP secundaria o hereditaria con buena evoluci&#243;n tras este tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Sin embargo&#44; es un tratamiento aun en investigaci&#243;n y del que existe poca evidencia&#46; Una nueva l&#237;nea de investigaci&#243;n&#44; que evitar&#237;a el tratamiento ablativo previo&#44; podr&#237;a ser el trasplante pulmonar de macr&#243;fagos alveolares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#44; que ha mostrado resultados prometedores en modelos murinos y que podr&#237;a ser una opci&#243;n de tratamiento en un futuro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; estos pacientes pueden sufrir infecciones bacterianas que requieren tratamiento antibi&#243;tico adecuado&#46; Existe una mayor susceptibilidad por el defecto en la actividad macrof&#225;gica a las infecciones por g&#233;rmenes como <span class="elsevierStyleItalic">Nocardia</span> o <span class="elsevierStyleItalic">P&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">jirovecii</span>&#46; Por este motivo&#44; algunos autores recomiendan el tratamiento profil&#225;ctico con trimetroprim&#47;sulfametoxazol hasta conseguir la remisi&#243;n completa de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conclusi&#243;n</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de elecci&#243;n para la PAP sigue siendo el lavado pulmonar total&#44; pero no se requiere su realizaci&#243;n en todos los pacientes&#46; Con el mayor conocimiento de los mecanismos patog&#233;nicos de esta enfermedad se han incrementado las opciones terap&#233;uticas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; En la PAP primaria o autoinmune se ha utilizado con &#233;xito el GM-CSF&#44; tanto inhalado como subcut&#225;neo&#44; pero la dosis &#243;ptima a emplear&#44; la duraci&#243;n del tratamiento y la v&#237;a de administraci&#243;n del GM-CSF no se han establecido definitivamente&#46; Existen otros tratamientos prometedores pero que a&#250;n est&#225;n en fase de investigaci&#243;n&#46; Debido al escaso n&#250;mero de casos de esta enfermedad&#44; sin olvidar la posibilidad de su remisi&#243;n espont&#225;nea&#44; es dif&#237;cil establecer tratamientos con nivel de evidencia alto&#46; Para los casos m&#225;s graves&#44; posiblemente en el futuro emplearemos terapias combinadas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intervenci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Duraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seymour et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GM-CSF sc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10-26 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">36&#37; &#40;n &#61; 14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Kavuru et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GM-CSF sc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a hasta 5-9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">75&#37; &#40;n &#61; 4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bonfield et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GM-CSF sc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a hasta 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12-48 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">55&#37; &#40;n &#61; 11&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Venkateshiah et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GM-CSF sc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a hasta 5-18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12-52 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">48&#37; &#40;n &#61; 21&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tazawa et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GM-CSF inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a semanas alternas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">100&#37; &#40;n &#61; 3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Wylam et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GM-CSF inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">250-500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">83&#37; &#40;n &#61; 12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Borie et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rituximab iv&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g d&#237;a 0 y 15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">100&#37; &#40;n &#61; 1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Amital et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rituximab iv&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">100&#37; &#40;n &#61; 1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Kavuru et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rituximab iv&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g d&#237;as 0 y 15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">78&#37; &#40;n &#61; 9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Article information
ISSN: 03002896
Original language: Spanish
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2024 October 340 39 379
2024 September 238 32 270
2024 August 303 43 346
2024 July 206 35 241
2024 June 242 23 265
2024 May 344 41 385
2024 April 219 32 251
2024 March 230 42 272
2024 February 245 59 304
2024 January 2 4 6
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2023 September 10 3 13
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2022 November 339 47 386
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2021 August 341 73 414
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2021 February 284 40 324
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2016 June 83 30 113
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2016 April 47 6 53
2016 March 49 5 54
2016 February 53 10 63
2016 January 79 34 113
2015 December 72 36 108
2015 November 92 32 124
2015 October 130 14 144
2015 September 17 0 17
2015 August 14 0 14
2015 July 72 0 72
2015 June 38 0 38
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