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NSCLC: non small cell lung carcinoma; CPNM: carcinomas pulmonares no microciticos; F-R-EBUS: fluoroscopic-guided radial probe endoBronchial ultraSound; F-R-EBUS: ecografia endobronquial con sonda radial guida por fluoroscopia; MALT: mucosa-associated lymphoid tissue; MALT: tejodo linfoide asociado a las mucosas.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Alessio Casutt, Maura Prella, Catherine Beigelman-Aubry, Jean-William Fitting, Laurent Nicod, Angela Koutsokera, Alban Lovis" "autores" => array:7 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Alessio" "apellidos" => "Casutt" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Maura" "apellidos" => "Prella" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Catherine" "apellidos" => "Beigelman-Aubry" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Jean-William" "apellidos" => "Fitting" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Laurent" "apellidos" => "Nicod" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Angela" "apellidos" => "Koutsokera" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "Alban" "apellidos" => "Lovis" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S1579212915000464" "doi" => "10.1016/j.arbr.2015.02.014" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1579212915000464?idApp=UINPBA00003Z" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0300289614003925?idApp=UINPBA00003Z" "url" => "/03002896/0000005100000007/v2_201506280052/S0300289614003925/v2_201506280052/es/main.assets" ] "es" => array:19 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Revisión</span>" "titulo" => "Tratamiento de la proteinosis alveolar primaria del adulto" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "344" "paginaFinal" => "349" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "José Antonio Rodríguez Portal" "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "José Antonio" "apellidos" => "Rodríguez Portal" "email" => array:2 [ 0 => "jarportal@ecua.es" 1 => "josea.rodriguez.sspa@juntadeandalucia.es" ] "referencia" => array:3 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">*</span>" "identificador" => "cor0005" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "UMQER Centro de investigación en red de enfermedades respiratorias (CIBERES), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Hospital Universitario Virgen del Rocío/Virgen Macarena, Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS)/CSIC/Universidad de Sevilla, Sevilla, España" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Treatment of Adult Primary Alveolar Proteinosis" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 707 "Ancho" => 900 "Tamanyo" => 130078 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tomografía computarizada de alta resolución (TACAR) de un pacientes con proteinosis alveolar pulmonar (PAP) que muestra las características clásicas de los septos interlobulillares engrosados contra un fondo de opacidades en vidrio esmerilado, dando la típica una apariencia de <span class="elsevierStyleItalic">crazy paving</span>.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Definición</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La proteinosis alveolar pulmonar (PAP) es una enfermedad rara que fue descrita por primera vez en el año 1958<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Se caracteriza por la acumulación del material lipoproteináceo del surfactante en los espacios alveolares y bronquiolos terminales, lo que puede llegar a producir alteraciones en el intercambio gaseoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Esta acumulación del surfactante es debida a una disminución en su aclaramiento por parte de los macrófagos alveolares, siendo característica la presencia de macrófagos alveolares con inclusiones de material fosfolipoproteico. Su incidencia estimada es de 0,2-0,4 casos por millón de personas/año, con una prevalencia de 3,7-6,2 personas/año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Hasta el año 2002 se habían descrito en la literatura unos 410 casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Clasificación y patogenia</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los elementos principales para que se desarrolle la PAP son la aparición de deficiencias en la actividad del factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) o bien alteraciones en el receptor del GM-CSF en la superficie celular y en sus mecanismos de señalización. El GM-CSF es necesario para que se produzca la diferenciación final y la maduración del macrófago alveolar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Uno de los mayores avances en la comprensión de los mecanismos patogénicos de la PAP se produjo de una manera inesperada gracias a la investigación animal en ratones Knockout para el gen que codifica el GM-CSF. Estos ratones sorprendentemente no tenían más manifestaciones hematológicas pero desarrollaban un cuadro pulmonar superponible a la PAP humana. Además, se demostró que los pulmones se recuperaban una vez restablecida la función del GM-CSF tanto si era administrado de manera exógena por vía inhalatoria, como si se reparaba el gen no funcionante o si los ratones se sometían a un trasplante de médula ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Estudios posteriores en modelos murinos demostraron que el déficit local de GM-CSF que se produce por la supresión del gen de GM-CSF o bien por la desaparición de la subunidad-β del receptor GM-CSF/IL-3/IL-5 en la superficie celular provocaba la aparición de PAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista clínico, hay 3 formas principales de presentación de la PAP (hereditaria o congénita, autoinmune o primaria y secundaria). Los mecanismos que conducen a la disfunción de los macrófagos alveolares difieren en cada una de ellas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la PAP primaria se detectan anticuerpos neutralizantes de la clase IgG anti GM-CSF. Supone el 90% de todos los casos de PAP. Estos anticuerpos se encuentran presentes tanto en el suero como en el líquido de lavado broncoalveolar (BAL) y confirman el mecanismo autoinmune en la patogenia de la PAP primaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. Estos anticuerpos neutralizantes van a ocasionar defectos en la función del macrófago alveolar, alterando el catabolismo y el aclaramiento del surfactante del espacio alveolar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. En los casos de PAP congénita o hereditaria, el defecto en la eliminación del surfactante es debido a que se producen mutaciones en los genes que codifican la proteína del surfactante<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B (SP-B)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, la del surfactante<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C (SP-C)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, o en los genes que codifican las cadenas del receptor del GM-CSF (CSF2RA-α<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y CSF2RB-β<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>), impidiendo la unión del GM-CSF a su receptor de membrana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. También existen algunas mutaciones en genes de células germinales que van a producir varias enfermedades, entre ellas la PAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Finalmente, los casos de PAP secundaria se producen en varias enfermedades que provocan un descenso en el número o en la función del macrófago alveolar, como en el síndrome mielodisplásico, leucemias o linfomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. También pueden aparecer casos de PAP asociada a algunas infecciones (<span class="elsevierStyleItalic">Nocardia, Pneumocystis jirovecii</span>) o tras exposiciones medioambientales y ocupacionales a sustancias como sílice, aluminio, titanio o algunos fertilizantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Tratamiento</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vamos a referirnos al tratamiento de la PAP primaria o autoinmune. En los casos de PAP secundaria el tratamiento va a depender de cada enfermedad específica con la que se asocie. En la actualidad no hay unos criterios firmes y unánimemente aceptados para iniciar algún tratamiento en la PAP, especialmente en los casos leves. La decisión de instaurar un tratamiento específico en la PAP va a depender de la gravedad en la presentación clínica. Esta consideración está basada en la observación de la historia natural de la enfermedad, que refleja un alto porcentaje de casos en los que se produce una remisión espontánea. En la serie publicada con mayor número de casos se comprobó que los enfermos que estaban asintomáticos era muy probable que se mantuvieran estables o incluso mejoraran sin tratamiento, y solo un 8% empeoraban durante el seguimiento. Entre aquellos que tenían síntomas, la proporción de casos que se mantenía estable, mejoraba o empeoraba era del 45, del 30 y del 25%, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En aquellos casos en los que había un mayor tiempo de evolución de la enfermedad, era más probable que hubiera una progresión de los síntomas.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de elección sigue siendo la realización de un lavado pulmonar total, si bien se han ido desarrollando tratamientos alternativos o complementarios, como la administración de GM-CSF, el rituximab, la plasmaféresis o el trasplante de progenitores hematopoyéticos. Debido a la rareza de esta enfermedad —y por tanto el escaso número de pacientes—, la mayoría de estos tratamientos están basados en resultados obtenidos de series de casos, no en ensayos aleatorizados, y algunos de ellos siguen estando en fase de investigación, por lo que el nivel de evidencia en la mayoría de los casos es débil, basada únicamente en la opinión de expertos.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el objeto de obtener la mejor relación riesgo/beneficio cuando se decide instaurar algún tratamiento en la PAP, la mayoría de autores están de acuerdo en clasificar de forma arbitraria a los pacientes en 3 categorías o grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Grupo 1.</span> Aquellos que están asintomáticos y/o presentan mínimas alteraciones en el intercambio gaseoso. Estos pacientes no requieren tratamiento inmediato y deberían ser observados periódicamente con control de síntomas, función pulmonar y técnicas de imagen.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Grupo 2.</span> Los que tienen síntomas leves/moderados (disnea de esfuerzo) y alteraciones en la oxigenación durante el ejercicio (no en reposo). En este grupo debe instaurarse oxigenoterapia al esfuerzo y control más estrecho para identificar algún deterioro clínico o funcional que requiera instaurar tratamientos más agresivos. El tratamiento con oxigenoterapia en este grupo no está basado en ningún ensayo clínico, siendo una recomendación de expertos con poca evidencia científica.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Grupo 3.</span> En este grupo se encuadran los pacientes con síntomas moderados o graves, en los que hay alteraciones en el intercambio gaseoso en reposo. Este grupo es el que requiere tratamiento específico y más agresivo. El tratamiento de elección es el lavado pulmonar total, adoptando otras medidas terapéuticas en función de los resultados obtenidos y la progresión de la enfermedad.</p></li></ul></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la escasa evidencia en la que se basa el tratamiento y con el objetivo de ser más preciso al definir aquellos casos de PAP que requieren un tratamiento más específico, algunos autores proponen criterios más objetivos, basados fundamentalmente en las alteraciones que se producen en la oxigenación, de manera que serían candidatos a tratamiento aquellos casos que presentaran: a)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>una PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> en reposo <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg; b)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>una diferencia alveoloarterial de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg, y c)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>presencia de un shunt ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10-12%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Lavado pulmonar total</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sigue siendo la técnica de elección para el tratamiento de la PAP. Fue descrita hace más de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años, y desde entonces ha experimentado muy pocas modificaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Para su realización es necesaria anestesia general y realizar una intubación con un tubo endotraqueal de doble luz. A través de una luz se procede a la ventilación y a la oxigenación de un pulmón, mientras el pulmón contralateral es lavado con suero salino a una temperatura aproximada de 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C. Generalmente se precisan alícuotas de 1 a 1,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l de suero salino templado en cada lavado, y suelen necesitarse entre 10 y 15 lavados para conseguir lavar todo un pulmón. El procedimiento suele durar en total unas 3-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h. Se ha descrito que la percusión torácica durante el procedimiento del lavado pulmonar mejora significativamente la extracción del material lipoproteináceo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. El lavado del pulmón contralateral puede hacerse en un segundo tiempo o de manera secuencial en una misma sesión.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el procedimiento es preciso monitorizar la oxigenación y la mecánica pulmonar. Hay que asegurar la correcta posición del tubo de doble luz y comprobar que se consigue la recuperación del suero salino que se ha instilado para evitar la aparición de posibles complicaciones, que suelen producirse por la mala posición del tubo endotraqueal, el paso de suero al pulmón ventilado o la aparición de hidroneumotórax. Otras complicaciones descritas son la aparición de neumonías, laringoespasmo o arritmias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el lavado pulmonar total se produce una rápida mejoría de los síntomas, de la capacidad de oxigenación y de las alteraciones radiológicas en un 75-95% de los casos. La mejoría se produce a lo largo de los primeros días tras la realización del procedimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Este beneficio suele mantenerse durante un periodo medio de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses, si bien las recaídas son frecuentes, ocurriendo hasta en un 45-70% de los casos a lo largo de los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años siguientes. Sin embargo, no es preciso repetir el lavado pulmonar total en todos los casos en los que se produce una recaída. Los resultados de las distintas series son muy variables, y el rango en los que se ha repetido el lavado pulmonar total tras una recaída oscila entre el 15 y el 70% de los casos. Hay que resaltar que en el 30-40% de los casos se va a precisar un único lavado. Es importante señalar que la supervivencia a los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años es superior en el grupo de pacientes que han sido tratados con lavado pulmonar total con respecto a los no tratados (94% frente a 85%, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,04)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">GM-CSF subcutáneo</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el descubrimiento de los anticuerpos antiGM-CSF en el suero y en BAL en los casos de PAP primaria y su papel en la patogenia, se ha ido planteado la posibilidad de la administración de esta citoquina por vía exógena como una posible terapia. No existen ensayos clínicos aleatorizados, y la mayoría de los trabajos publicados son estudios observacionales en los que se incluyen un escaso número de casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25,26</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Seymour et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> publicaron el primer caso de un adulto tratado con GM-CSF por vía subcutánea en el que se comprobó una mejoría clínica. Posteriormente, este mismo autor trató a otros 14 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> administrando una dosis de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/kg/día durante 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días, aumentando a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/kg/día durante un periodo de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas. Uno de ellos abandonó el tratamiento a los 13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días por la aparición de neutropenia, y 5 lo suspendieron a las 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas por falta de respuesta. En 7 casos el tratamiento se prolongó durante 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas, y un caso fue tratado durante 26 semanas. El tratamiento fue considerado eficaz en 6/14 (43%, IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95% 18-71%), con un tiempo medio de tratamiento de 39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas. De estos 6 casos, en 5 se produjo un deterioro tras la suspensión de la terapia, obteniéndose mejoría en 4 de ellos tras la reintroducción del tratamiento.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kavuru et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> trataron a un grupo de 4 pacientes durante 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas. En las primeras 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas la dosis fue de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/día, incrementándose 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/kg/día las siguientes 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas y finalmente 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/kg/día las últimas 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas. En 3 de los 4 casos se produjo mejoría de la función pulmonar, la oxigenación y en la capacidad de esfuerzo.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ensayo prospectivo, Bonfield et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> incluyeron 14 casos de PAP, de los que 11 completaron el estudio. Todos los casos habían sido tratados previamente con lavado pulmonar total. La dosis inicial fue de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/día, incrementando la dosis cada 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas hasta un máximo de 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/kg/día. El tiempo total de tratamiento fue de 12-48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas. En 6 casos se produjo una mejoría en la oxigenación, pasando de 69,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg a 84,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg. En el grupo que respondió al tratamiento se produjo un descenso en los niveles de anti GM-CSF tanto en suero como en BAL.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ensayo clínico abierto prospectivo con 25 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>, 21 lo completaron. Hubo una mejoría significativa en 12 casos (57%), y en 6 de estos (67%) no fueron necesarias la realización de lavado pulmonar total ni la administración de oxígeno domiciliario.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de las limitaciones metodológicas, las diferentes dosis administradas y la duración variable de los tratamientos, la administración de GM-CSF por vía subcutánea parece eficaz hasta en 2/3 de los casos, con pocos efectos secundarios que incluyen edema y eritema en el sitio de punción y febrícula. No suelen apreciarse alteraciones en las células sanguíneas. Supone una alternativa al tratamiento de la PAP.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">GM-CSF por vía inhalada</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tazaba et al. publicaron una serie de 50 pacientes con PAP primaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> a la que se administró GM-CSF por vía inhalatoria a una dosis de 125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante una semana, con otra de descanso, haciendo en total 6 ciclos de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas (12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de tratamiento total) y con un seguimiento posterior de 52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas tras la finalización del tratamiento. De los 35 pacientes que completaron el ensayo, en 24 hubo una clara mejoría en la diferencia alveoloarterial de oxígeno (12,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm Hg, IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95% 8,4-16,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm Hg, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001), con una mejoría global del 62% (en 24/39 pacientes en el análisis final por intención de tratar). Durante el seguimiento, en 29 de los 35 pacientes se constató estabilidad clínica, sin precisar ningún otro tipo de tratamiento adicional.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Wylam et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> llevaron a cabo un estudio retrospectivo en 12 pacientes con PAP primaria con la administración de GM-CSF en aerosol con dosis crecientes hasta un máximo de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/día durante un período de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas. Los resultados fueron positivos, alcanzando mejoría en 11 pacientes en síntomas, y en 10 de ellos hubo mejoría significativa en el intercambio gaseoso. Los resultados a largo plazo se mantuvieron, alcanzando en 8 casos una remisión parcial, y en 3 se consiguió una remisión completa radiológica.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con GM-CSF por vía inhalatoria podemos considerar que es eficaz en 4/5 de los casos, con pocos efectos secundarios. Las dosis empleadas y la duración de los tratamientos son variables.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Rituximab</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este anticuerpo monoclonal está dirigido contra el receptor antigénico CD20 situado en la superficie de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B. Esta diana es una proteína de membrana de 35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD que tiene un papel fundamental en el ciclo celular y la diferenciación de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. La administración de rituximab produce un descenso rápido de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B en sangre periférica. Se han propuesto varios mecanismos de acción: citotoxicidad mediada por el complemento, citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos o incremento de la apoptosis mediada por anticuerpos. Rituximab se emplea en el tratamiento de enfermedades linfoproliferativas de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B y en varias enfermedades autoinmunes, como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide o vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Dado que la PAP primaria es considerada una enfermedad autoinmune en la que participan anticuerpos frente al GM-CSF, la reducción de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B y los niveles de anti GM-CSF que produciría rituximab podría ser una opción eficaz para el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Borie et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> describieron el efecto de rituximab en un paciente con PAP que rechazó la realización de lavado pulmonar. Se administraron 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>dosis de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g con 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días de diferencia, y se comprobó un descenso del número de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B y los niveles de anti GM-CSF en suero. A los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses del tratamiento el gradiente alveoloarterial había mejorado, pero no se produjo ningún cambio en la DLCO ni en los hallazgos del TCAR. Amital et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> describen el efecto de rituximab en una paciente con PAP que no había conseguido mejorar tras la realización de un lavado pulmonar total y la posterior administración de GM-CSF por vía subcutánea. La dosis fue de 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanal durante 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas, consiguiendo mejorar el intercambio gaseoso, la DLCO y los hallazgos radiológicos.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio más amplio publicado es un ensayo clínico abierto con rituximab en 10 pacientes con PAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. Se administraron 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>dosis de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g en el día 0 y el día 15. La diferencia alveoloarterial de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> y la PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> mejoraron en 7 de 9 pacientes que completaron el ensayo y se mantuvo a los 3 y 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de haber completado el tratamiento. Hubo mejoría también en los hallazgos del TCAR y en la función pulmonar.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con rituximab no está exento de efectos secundarios, algunos de ellos graves, y a pesar de ser un tratamiento prometedor continúa siendo una opción terapéutica para la PAP que está en el campo de la investigación.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente hay varios ensayos clínicos activos en los que se evalúan tanto rituximab como GM-CSF en la PAP; información disponible en <a href="http://apps.who.int/trialsearch/">http://apps.who.int/trialsearch/</a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Plasmaféresis</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con plasmaféresis para disminuir los niveles de anti GM-CSF en suero se ha intentado en varios casos aislados en los que otros tratamientos, como lavado pulmonar, anti GM-CSF o rituximab, no habían sido eficaces. Los resultados han sido dispares, y su eficacia como tratamiento de la PAP actualmente no está establecida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40,41</span></a>.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Trasplante pulmonar</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han realizado trasplantes pulmonares en aquellos casos en los que los tratamientos no han sido eficaces y la enfermedad ha progresado. Se han comunicado casos aislados de trasplante pulmonar en adultos, y en una serie de 270 trasplantes realizados en 190 niños entre 1990 y 2002, en 12 casos (6,3%) se hicieron por PAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. Es una opción para aquellos casos graves y refractarios al tratamiento. Se ha descrito la recurrencia de la PAP a los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años en el pulmón trasplantado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>, pero se desconoce la frecuencia de la posible recurrencia. Posiblemente con el desarrollo de las nuevas terapias para la PAP, el trasplante puede ser una opción para casos muy excepcionales.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Corticoides</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No están indicados en el tratamiento de la PAP, y de hecho pueden empeorar el pronóstico, ya que pueden interferir con el metabolismo del surfactante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> y alterar la respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En los primeros trabajos publicados sobre PAP se describieron casos con desenlace fatal asociado a desarrollo de infecciones por <span class="elsevierStyleItalic">Nocardia</span>, criptococo o mucormicosis en algunos casos que habían sido tratados con corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un modelo murino se ha conseguido revertir la PAP tras el trasplante de progenitores hematopoyéticos, y se han publicado casos de PAP secundaria o hereditaria con buena evolución tras este tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Sin embargo, es un tratamiento aun en investigación y del que existe poca evidencia. Una nueva línea de investigación, que evitaría el tratamiento ablativo previo, podría ser el trasplante pulmonar de macrófagos alveolares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>, que ha mostrado resultados prometedores en modelos murinos y que podría ser una opción de tratamiento en un futuro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, estos pacientes pueden sufrir infecciones bacterianas que requieren tratamiento antibiótico adecuado. Existe una mayor susceptibilidad por el defecto en la actividad macrofágica a las infecciones por gérmenes como <span class="elsevierStyleItalic">Nocardia</span> o <span class="elsevierStyleItalic">P.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">jirovecii</span>. Por este motivo, algunos autores recomiendan el tratamiento profiláctico con trimetroprim/sulfametoxazol hasta conseguir la remisión completa de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>.</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conclusión</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de elección para la PAP sigue siendo el lavado pulmonar total, pero no se requiere su realización en todos los pacientes. Con el mayor conocimiento de los mecanismos patogénicos de esta enfermedad se han incrementado las opciones terapéuticas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). En la PAP primaria o autoinmune se ha utilizado con éxito el GM-CSF, tanto inhalado como subcutáneo, pero la dosis óptima a emplear, la duración del tratamiento y la vía de administración del GM-CSF no se han establecido definitivamente. Existen otros tratamientos prometedores pero que aún están en fase de investigación. Debido al escaso número de casos de esta enfermedad, sin olvidar la posibilidad de su remisión espontánea, es difícil establecer tratamientos con nivel de evidencia alto. Para los casos más graves, posiblemente en el futuro emplearemos terapias combinadas.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres528055" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec548331" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres528056" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec548330" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Definición" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Clasificación y patogenia" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Tratamiento" "secciones" => array:8 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Lavado pulmonar total" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "GM-CSF subcutáneo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "GM-CSF por vía inhalada" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Rituximab" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Plasmaféresis" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Trasplante pulmonar" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Corticoides" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Conclusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-10-22" "fechaAceptado" => "2015-02-09" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec548331" "palabras" => array:4 [ 0 => "Proteinosis alveolar pulmonar" 1 => "Enfermedades raras" 2 => "Tratamiento" 3 => "Factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec548330" "palabras" => array:4 [ 0 => "Pulmonary alveolar proteinosis" 1 => "Rare diseases" 2 => "Treatment" 3 => "Granulocyte colony-stimulating factor-macrophage" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La proteinosis alveolar pulmonar es una enfermedad rara que se caracteriza por la acumulación del material lipoproteináceo del surfactante en los espacios alveolares y los bronquiolos terminales, lo que puede llegar a producir alteraciones en el intercambio gaseoso. Esta acumulación del surfactante es debida a una disminución en su aclaramiento por parte de los macrófagos alveolares. Su forma primaria, la más frecuente, es considerada actualmente una enfermedad autoinmune. El mayor conocimiento de las causas que la provocan ha conducido a la aparición de tratamientos alternativos al lavado pulmonar total, que sigue siendo considerado de elección. La mayoría de los trabajos están constituidos por series de casos, la mayoría de las veces con pocos pacientes, por lo que el nivel de evidencia es bajo. Dado que la gravedad de su presentación y su curso son variables, no todos los pacientes van a requerir tratamiento. Debido al bajo nivel de evidencia de que se dispone, ya que la mayoría de estudios son series de casos, se han propuesto de manera arbitraria algunos criterios objetivos, basados en la opinión de expertos, que intentan definir en qué pacientes es más adecuado iniciar el tratamiento.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a rare disease characterized by the accumulation of surfactant-like lipoproteinaceous material in the distal air spaces and terminal bronchi, which may lead to impaired gas exchange. This accumulation of surfactant is due to decreased clearance by the alveolar macrophages. Its primary, most common form, is currently considered an autoimmune disease. Better knowledge of the causes of PAP have led to the emergence of alternatives to whole lung lavage, although this is still considered the treatment of choice. Most studies are case series, often with limited patient numbers, so the level of evidence is low. Since the severity of presentation and clinical course are variable, not all patients will require treatment. Due to the low level of evidence, some objective criteria based on expert opinion have been arbitrarily proposed in an attempt to define in which patients it is best to initiate treatment.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 707 "Ancho" => 900 "Tamanyo" => 130078 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tomografía computarizada de alta resolución (TACAR) de un pacientes con proteinosis alveolar pulmonar (PAP) que muestra las características clásicas de los septos interlobulillares engrosados contra un fondo de opacidades en vidrio esmerilado, dando la típica una apariencia de <span class="elsevierStyleItalic">crazy paving</span>.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1655 "Ancho" => 3084 "Tamanyo" => 201461 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Posible algoritmo de tratamiento de la PAP según gravedad, basado en las opiniones de los diferentes autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">inh: vía inhalatoria; iv: vía intravenosa; sc: vía subcutánea.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intervención \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Duración \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Seymour et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">GM-CSF sc \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10-26 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">36% (n = 14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Kavuru et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">GM-CSF sc \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/día hasta 5-9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/kg/día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">75% (n = 4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bonfield et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">GM-CSF sc \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/día hasta 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/kg/día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12-48 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">55% (n = 11) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Venkateshiah et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">GM-CSF sc \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/día hasta 5-18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/kg/día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12-52 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">48% (n = 21) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tazawa et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">GM-CSF inh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/día semanas alternas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">100% (n = 3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Wylam et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">GM-CSF inh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">250-500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">83% (n = 12) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Borie et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Rituximab iv \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g día 0 y 15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">100% (n = 1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Amital et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Rituximab iv \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">100% (n = 1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Kavuru et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Rituximab iv \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g días 0 y 15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">78% (n = 9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab850311.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resumen de los diferentes trabajos publicados con tratamientos alternativos al LPT.(ref 20)</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:48 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pulmonary alveolar proteinosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "S.H. 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2024 November | 10 | 2 | 12 |
2024 October | 340 | 39 | 379 |
2024 September | 238 | 32 | 270 |
2024 August | 303 | 43 | 346 |
2024 July | 206 | 35 | 241 |
2024 June | 242 | 23 | 265 |
2024 May | 344 | 41 | 385 |
2024 April | 219 | 32 | 251 |
2024 March | 230 | 42 | 272 |
2024 February | 245 | 59 | 304 |
2024 January | 2 | 4 | 6 |
2023 November | 5 | 0 | 5 |
2023 October | 14 | 6 | 20 |
2023 September | 10 | 3 | 13 |
2023 July | 12 | 3 | 15 |
2023 May | 25 | 0 | 25 |
2023 April | 3 | 1 | 4 |
2023 March | 59 | 8 | 67 |
2023 February | 321 | 44 | 365 |
2023 January | 343 | 52 | 395 |
2022 December | 290 | 44 | 334 |
2022 November | 339 | 47 | 386 |
2022 October | 273 | 45 | 318 |
2022 September | 270 | 59 | 329 |
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2022 July | 231 | 48 | 279 |
2022 June | 217 | 64 | 281 |
2022 May | 303 | 57 | 360 |
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2022 March | 346 | 63 | 409 |
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2022 January | 427 | 122 | 549 |
2021 December | 378 | 129 | 507 |
2021 November | 407 | 85 | 492 |
2021 October | 422 | 85 | 507 |
2021 September | 435 | 77 | 512 |
2021 August | 341 | 73 | 414 |
2021 July | 347 | 69 | 416 |
2021 June | 355 | 73 | 428 |
2021 May | 269 | 61 | 330 |
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2021 March | 367 | 45 | 412 |
2021 February | 284 | 40 | 324 |
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2020 December | 326 | 46 | 372 |
2020 November | 181 | 40 | 221 |
2020 October | 191 | 48 | 239 |
2020 September | 199 | 24 | 223 |
2020 August | 223 | 39 | 262 |
2020 July | 243 | 49 | 292 |
2020 June | 228 | 30 | 258 |
2020 May | 247 | 48 | 295 |
2020 April | 276 | 45 | 321 |
2020 March | 254 | 45 | 299 |
2020 February | 300 | 73 | 373 |
2020 January | 529 | 69 | 598 |
2019 December | 182 | 36 | 218 |
2019 November | 243 | 38 | 281 |
2019 October | 323 | 37 | 360 |
2019 September | 209 | 24 | 233 |
2019 August | 147 | 47 | 194 |
2019 July | 329 | 38 | 367 |
2019 June | 147 | 25 | 172 |
2019 May | 249 | 50 | 299 |
2019 April | 260 | 62 | 322 |
2019 March | 209 | 55 | 264 |
2019 February | 195 | 34 | 229 |
2019 January | 162 | 34 | 196 |
2018 December | 176 | 45 | 221 |
2018 November | 310 | 49 | 359 |
2018 October | 442 | 48 | 490 |
2018 September | 255 | 12 | 267 |
2018 August | 1 | 0 | 1 |
2018 July | 1 | 0 | 1 |
2018 June | 1 | 0 | 1 |
2018 May | 103 | 2 | 105 |
2018 April | 276 | 32 | 308 |
2018 March | 191 | 17 | 208 |
2018 February | 246 | 25 | 271 |
2018 January | 254 | 29 | 283 |
2017 December | 173 | 28 | 201 |
2017 November | 188 | 27 | 215 |
2017 October | 189 | 32 | 221 |
2017 September | 121 | 23 | 144 |
2017 August | 128 | 27 | 155 |
2017 July | 171 | 30 | 201 |
2017 June | 164 | 33 | 197 |
2017 May | 228 | 32 | 260 |
2017 April | 154 | 32 | 186 |
2017 March | 200 | 28 | 228 |
2017 February | 328 | 29 | 357 |
2017 January | 188 | 12 | 200 |
2016 December | 143 | 26 | 169 |
2016 November | 219 | 39 | 258 |
2016 October | 230 | 33 | 263 |
2016 September | 240 | 37 | 277 |
2016 August | 251 | 43 | 294 |
2016 July | 136 | 42 | 178 |
2016 June | 83 | 30 | 113 |
2016 May | 81 | 44 | 125 |
2016 April | 47 | 6 | 53 |
2016 March | 49 | 5 | 54 |
2016 February | 53 | 10 | 63 |
2016 January | 79 | 34 | 113 |
2015 December | 72 | 36 | 108 |
2015 November | 92 | 32 | 124 |
2015 October | 130 | 14 | 144 |
2015 September | 17 | 0 | 17 |
2015 August | 14 | 0 | 14 |
2015 July | 72 | 0 | 72 |
2015 June | 38 | 0 | 38 |