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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pr&#225;ctica m&#233;dica se encuentra al borde de un cambio trascendental&#46; En los pr&#243;ximos a&#241;os pasar&#225; progresivamente&#44; de ser&#44; una medicina reactiva&#44; basada en la enfermedad&#44; a una medicina <span class="elsevierStyleBold">p</span>ersonalizada&#44; <span class="elsevierStyleBold">p</span>redictiva&#44; <span class="elsevierStyleBold">p</span>reventiva y <span class="elsevierStyleBold">p</span>articipatoria &#40;Medicina P4&#41; centrada en la salud&#46; Este cambio ser&#225; posible gracias a los avances alcanzados en el &#225;mbito de la ciencia b&#225;sica &#40;por ejemplo&#44; secuenciaci&#243;n completa del genoma humano&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; el desarrollo de herramientas inform&#225;ticas &#40;por ejemplo&#44; Internet&#41; y de imagen &#40;TAC&#44; RMN&#44; PET&#41;&#44; y el uso de conceptos de ingenier&#237;a-f&#237;sica &#40;como las redes libres de escala y los sistemas complejos&#41;&#46; Esta revisi&#243;n discute este nuevo paradigma&#46; Para ello&#44; se estructura en cuatro apartados que&#58; 1&#41; sit&#250;an en una perspectiva hist&#243;rica la evoluci&#243;n de la investigaci&#243;n biom&#233;dica&#59; 2&#41; presentan conceptos b&#225;sicos sobre redes libres de escala y sistemas complejos necesarios para 3&#41; entender las implicaciones de la biolog&#237;a de sistemas en la salud y la enfermedad humanas&#59; y&#44; finalmente&#44; 4&#41; discuten los requisitos y los potenciales riesgos y beneficios de la Medicina P4&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Perspectiva hist&#243;rica de la investigaci&#243;n m&#233;dica</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la enorme complejidad de la biolog&#237;a humana&#44; la investigaci&#243;n m&#233;dica ha obedecido hist&#243;ricamente a una estrategia <span class="elsevierStyleItalic">reduccionista</span>&#44; que pretende explicar fen&#243;menos complejos definiendo las propiedades funcionales de los elementos individuales que componen el sistema&#46; As&#237;&#44; su foco de investigaci&#243;n pas&#243; progresivamente desde el organismo en su conjunto &#40;anatom&#237;a&#41;&#44; al &#243;rgano &#40;fisiolog&#237;a&#41;&#44; la c&#233;lula &#40;biolog&#237;a celular&#41; y&#44; m&#225;s recientemente&#44; las mol&#233;culas &#40;genes&#44; prote&#237;nas&#44; l&#237;pidos y metabolitos&#59; biolog&#237;a molecular&#41;&#46; Esta estrategia reduccionista asume que el mundo que nos rodea puede ser comprendido en t&#233;rminos de las propiedades de sus partes constituyentes&#59; en descomponer la Naturaleza en sus partes y leyes m&#225;s simples&#46; Se podr&#237;a definir este enfoque como &#8220;divide y vencer&#225;s&#8221; y se basa en asumir que los problemas complejos se pueden resolver dividi&#233;ndolos en problemas m&#225;s peque&#241;os y simples&#44; y por tanto m&#225;s tratables&#46; El reduccionismo domina la Medicina y afecta a nuestra forma de diagnosticar&#44; tratar y prevenir las enfermedades&#46; Nuestra inclinaci&#243;n natural es la de aislar el factor individual responsable del comportamiento observado&#46; De hecho&#44; el nacimiento de las propias especialidades m&#233;dicas es fruto de esta estrategia reduccionista&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay que admitir que esta estrategia ha sido extraordinariamente exitosa&#46; No s&#243;lo ha permitido llegar a conocer la naturaleza &#237;ntima de la estructura celular y molecular de la biolog&#237;a humana&#44; sino que ha resultado en un avance espectacular de la pr&#225;ctica cl&#237;nica en todas sus especialidades&#46; Sin embargo&#44; el reduccionismo tiene un l&#237;mite&#58; no es capaz de explicar todos los fen&#243;menos&#44; especialmente aquellos que involucran m&#225;s de una causa y requieren el funcionamiento coordinado de diversas estructuras &#40;sistemas&#41;&#46; Cada vez es m&#225;s evidente que una funci&#243;n biol&#243;gica s&#243;lo raramente se puede atribuir a una mol&#233;cula individual&#46; En cambio&#44; la mayor&#237;a de los sistemas biol&#243;gicos&#44; tanto en la salud como en la enfermedad&#44; surgen de interacciones complejas entre los numerosos componentes de la c&#233;lula&#44; como prote&#237;nas&#44; ADN&#44; ARN y peque&#241;as mol&#233;culas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La investigaci&#243;n biol&#243;gica de los &#250;ltimos 40 a&#241;os ha revelado la naturaleza y profundidad de la complejidad de los sistemas biol&#243;gicos&#46; El mayor reto de la biolog&#237;a del siglo XXI es hacer frente a esta complejidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Es evidente que esta complejidad no se puede entender estudiando genes y prote&#237;nas de forma aislada e individual&#46; De hecho&#44; los sistemas biol&#243;gicos deben estudiarse como un todo integrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como alternativa al enfoque reduccionista surge la perspectiva basada en el &#8220;sistema&#8221;&#44; entendido como un conjunto de elementos individuales que posee propiedades &#8220;emergentes&#8221; no atribuibles a ninguno de ellos por separado&#46; Un ejemplo de &#8220;sistema&#8221; es un avi&#243;n&#46; La &#8220;propiedad emergente&#8221; que caracteriza al avi&#243;n es su capacidad de volar&#44; pero esta capacidad no depende de ninguno de sus elementos por separado &#40;alas&#44; motores&#44; pilotos&#44; etc&#46;&#41;&#44; sino del funcionamiento &#8220;integrado&#8221; de todos ellos&#46; En otras palabras&#44; el nuevo enfoque admite que el bosque no puede entenderse estudiando los &#225;rboles de forma individual&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Biolog&#237;a de Sistemas es un nuevo campo de investigaci&#243;n interdisciplinaria en el que las interacciones de los elementos&#44; internos y externos&#44; que influyen en el proceso biol&#243;gico se formulan con expresiones matem&#225;ticas&#46; La biolog&#237;a de sistemas fue concebida para abordar de forma cuantitativa y modelizada la complejidad observada en los sistemas biol&#243;gicos&#46; Este enfoque &#8220;hol&#237;stico&#8221; o &#8220;global&#8221; permite comprender el funcionamiento de los sistemas &#40;procesos&#41; biol&#243;gicos y profundizar en la investigaci&#243;n de c&#243;mo sus interacciones tanto internas como con otros sistemas conllevan la aparici&#243;n de nuevas propiedades emergentes&#46; Pr&#225;cticamente cualquier proceso biol&#243;gico puede ser objeto de estudio a partir de esta estrategia de biolog&#237;a de sistemas&#44; como por ejemplo&#44; el crecimiento de una c&#233;lula&#44; la interacci&#243;n entre dos bacterias o la circulaci&#243;n sangu&#237;nea en un organismo&#46; Para desarrollar esta estrategia es necesario incorporar conocimientos aportados por la ingenier&#237;a de sistemas que comenz&#243; con los &#8220;cybernetics&#8221; de Norbert Weiner en 1948 y la &#8220;Teor&#237;a general de Sistemas&#8221; de Ludwig von Bertalanffy en 1969&#46; Los campos en desarrollo de la teor&#237;a del caos&#44; la din&#225;mica no lineal y la ciencia de sistemas complejos&#44; junto con la ciencia computacional&#44; las matem&#225;ticas y la f&#237;sica&#44; tambi&#233;n han contribuido al armamento anal&#237;tico utilizado para el an&#225;lisis de sistemas&#46; A continuaci&#243;n se describen brevemente las principales caracter&#237;sticas de los sistemas complejos y las redes libres de escala&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sistemas complejos y redes libres de escala</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un Sistema Complejo es un conjunto de elementos <span class="elsevierStyleItalic">interconectados</span> cuyos v&#237;nculos contienen informaci&#243;n adicional y oculta al observador y de cuya interacci&#243;n surgen propiedades nuevas &#40;emergentes&#41; que no pueden explicarse a partir de las propiedades de cada uno de los elementos aislados&#46; La c&#233;lula es un ejemplo t&#237;pico de sistema complejo&#44; ya que est&#225; compuesta por muchos elementos individuales &#40;ribosomas&#44; mitocondrias&#44; n&#250;cleo&#44; membrana&#44; ret&#237;culo endoplasm&#225;tico&#44; prote&#237;nas&#44; ADN&#44; ARN&#44; etc&#46;&#41;&#44; cada uno de los cuales se encarga de realizar una funci&#243;n espec&#237;fica&#46; Estos elementos responden de forma no lineal ante perturbaciones externas&#46; Por ejemplo&#44; algunas veces una mutaci&#243;n en el ADN no tiene ning&#250;n efecto en la supervivencia de la c&#233;lula&#44; mientras que otras veces una sola mutaci&#243;n puede ser fatal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la c&#233;lula presenta propiedades emergentes que no pueden explicarse en t&#233;rminos de las propiedades de sus elementos individuales&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El comportamiento de la mayor&#237;a de los sistemas complejos&#44; desde la c&#233;lula hasta Internet&#44; surge a partir de la actividad orquestada de muchos componentes que interact&#250;an entre ellos por medio de interacciones pareadas&#46; As&#237;&#44; los componentes de un sistema &#40;o red&#41; se pueden representar como una serie de nodos &#40;o v&#233;rtices&#44; o links&#41; que est&#225;n conectados entre ellos por enlaces &#40;o aristas&#41;&#44; en el que cada enlace representa una interacci&#243;n entre dos componentes&#46; Los nodos y los enlaces juntos forman una red&#44; o en un lenguaje matem&#225;tico m&#225;s formal&#44; un grafo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la naturaleza se pueden encontrar diversos tipos de redes&#44; en funci&#243;n del n&#250;mero y tipo de nodos y enlaces&#46; Por ejemplo&#44; en una red social los nodos son las personas y las conexiones pueden ser los lazos de amistad que existan entre ellas&#58; dos personas est&#225;n conectadas si son amigos&#46; Otros ejemplos de red incluyen las enfermedades &#40;conectadas por genes o prote&#237;nas compartidos&#41;&#44; la econom&#237;a &#40;bancos conectados por inversiones compartidas&#41;&#44; Internet&#44; la red el&#233;ctrica&#44; y muchas m&#225;s&#46; De hecho&#44; lo raro es no encontrar una red que d&#233; soporte a la gran mayor&#237;a de actividades&#44; biol&#243;gicas o no&#44; en el mundo&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tradicionalmente&#44; para estudiar las propiedades de las redes se ha empleado la teor&#237;a de grafos&#46; Esta teor&#237;a permite&#58; a&#41; reconocer links e identificar <span class="elsevierStyleItalic">hubs</span> &#40;es decir&#44; nodos con muchos links&#41;&#59; b&#41; ilustrar la estructura del conjunto de la red y de sus posibles subconjuntos&#59; c&#41; profundizar en la naturaleza de las relaciones entre los elementos de la red&#59; d&#41; aclarar las reglas que las gobiernan&#44; y e&#41; permitir establecer nuevos marcos &#40;globales&#41; de trabajo&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tal vez la propiedad m&#225;s importante que caracteriza la estructura de una red compleja es la funci&#243;n de distribuci&#243;n de links <span class="elsevierStyleItalic">P</span>&#40;<span class="elsevierStyleItalic">k</span>&#41;&#44; que informa sobre la probabilidad de que un nodo escogido al azar tenga <span class="elsevierStyleItalic">k</span> conexiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Se han descrito dos tipos fundamentales de distribuciones <span class="elsevierStyleItalic">P</span>&#40;<span class="elsevierStyleItalic">k</span>&#41;&#58; Poisson &#40;normal&#41; y libre de escala &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Las primeras son importantes principalmente por razones hist&#243;ricas&#44; ya que dichas redes fueron las primeras que se analizaron matem&#225;ticamente&#46; Este an&#225;lisis lo llevaron a cabo los matem&#225;ticos h&#250;ngaros Paul Erd&#246;s &#40;1913-1996&#41; y Alfr&#233;d R&#233;nyi &#40;1921-1970&#41; en la d&#233;cada de los 50&#46; En las redes de Poisson todos los nodos tienen m&#225;s o menos el mismo n&#250;mero de conexiones&#44; es decir&#44; las conexiones en una red de Poisson est&#225;n distribuidas homog&#233;neamente entre sus nodos&#46; Por el contrario&#44; la caracter&#237;stica m&#225;s importante de las redes libres de escala es su alta heterogeneidad&#44; ya que existen nodos con muy pocas conexiones&#44; nodos medianamente conectados y nodos extremadamente conectados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Los nodos altamente conectados se denominan n&#250;cleos o centros de la red &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hubs</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; M&#225;s all&#225; de estas caracter&#237;sticas lo realmente sorprendente es la ubicuidad de las redes libres de escala&#44; que aparecen en &#225;mbitos tan diversos como las peque&#241;as redes metab&#243;licas dentro de la c&#233;lula&#44; hasta las grandes redes inform&#225;ticas como la red Internet&#44; pasando por las redes bancarias&#44; la distribuci&#243;n de gas y electricidad o las redes terroristas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra caracter&#237;stica fundamental de los sistemas complejos es su robustez&#44; t&#233;rmino que se refiere a la capacidad del sistema de responder a los cambios en las condiciones externas o en la organizaci&#243;n interna sin afectar a su comportamiento normal&#46; En este sentido&#44; es importante se&#241;alar que las redes libres de escala son asombrosamente robustas frente a fallos accidentales&#46; Esto se debe a que un fallo aleatorio afecta principalmente a los nodos de peque&#241;o tama&#241;o&#44; cuya ausencia no perturba la integridad de la red&#46; Por otro lado esta dependencia en los <span class="elsevierStyleItalic">hubs</span> provoca el efecto conocido como &#8220;vulnerabilidad al ataque&#8221;&#44; que implica que la eliminaci&#243;n de unos pocos <span class="elsevierStyleItalic">hubs</span> clave escinde el sistema en racimos aislados de nodos peque&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; Un claro ejemplo de esta caracter&#237;stica de las redes libres de escala es la red de aeropuertos&#58; existen muchos aeropuertos peque&#241;os&#44; con pocas conexiones y pocos aeropuertos grandes que est&#225;n muy conectados &#40;por ejemplo&#44; el aeropuerto de Heathrow&#41;&#46; La reciente crisis del tr&#225;fico a&#233;reo en Europa debido a la nube de cenizas del volc&#225;n de Islandia se debi&#243;&#44; al menos inicialmente&#44; a que oblig&#243; a cerrar Heathrow&#44; lo que ocasion&#243; la ca&#237;da de toda la red de aeropuertos en Europa&#46; Si la nube volc&#225;nica hubiese afectado a un aeropuerto no-<span class="elsevierStyleItalic">hub&#44;</span> Europa hubiese seguido volando&#46; Este concepto puede aplicarse f&#225;cilmente a las redes moleculares y celulares que subyacen a la salud y la enfermedad humanas&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Biolog&#237;a de sistemas&#44; salud y enfermedad</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de redes complejas se ha aplicado recientemente y de forma satisfactoria a la salud y la enfermedad humana&#44; en &#225;mbitos tan diversos como la caracterizaci&#243;n de epidemias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a> y las formas de controlarlas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#44; o la identificaci&#243;n de los mecanismos que influyen en la propensi&#243;n metast&#225;sica y la letalidad del c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Un ejemplo aplicable a la medicina respiratoria fue el estudio de la respuesta al&#233;rgica en un modelo de asma experimental de Lu et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; basado en que el asma es una enfermedad polig&#233;nica en la que existe interacci&#243;n de muchos genes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Para ello&#44; los autores crearon una red de interacciones moleculares utilizando la base de datos del Biomolecular Object Network Databank sobre la que superpusieron los cambios observados en la expresi&#243;n de los genes que cambiaban con la intervenci&#243;n experimental &#40;exposici&#243;n a ovoalb&#250;mina&#41;&#46; Un an&#225;lisis topol&#243;gico de los genes expresados en estas condiciones experimentales permiti&#243; determinar una relaci&#243;n inversa entre el cambio de expresi&#243;n y la conectividad del gen&#46; Es decir&#44; genes con un cambio alto en el nivel de expresi&#243;n se situaban m&#225;s frecuentemente en la periferia de la red &#40;baja conectividad&#41;&#44; mientras que los <span class="elsevierStyleItalic">hubs</span> &#40;nodos con alta conectividad&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">superhubs</span> &#40;nodos que unen <span class="elsevierStyleItalic">hubs</span>&#41; tend&#237;an a ser menos reactivos a la intervenci&#243;n experimental<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Estas observaciones tienen implicaciones metodol&#243;gicas y biol&#243;gicas&#46; En primer lugar&#44; sugieren que genes con funciones biol&#243;gicas importantes podr&#237;an no ser detectados si no se emplea este tipo de estrategia de investigaci&#243;n&#46; Por otra parte&#44; indican que&#44; al menos algunas respuestas biol&#243;gicas&#44; como la respuesta al&#233;rgica inmune&#44; son mediadas por cambios en nodos con baja conectividad&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metodolog&#237;a derivada de las redes libres de escala y sistemas complejos descritos anteriormente tambi&#233;n se ha utilizado para evaluar el papel de los factores ambientales &#40;&#8220;sociales&#8221;&#41; en las enfermedades&#46; Por ejemplo&#44; Christakis y Fowler&#44; en un art&#237;culo publicado en el <span class="elsevierStyleItalic">New England Journal of Medicine</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; estudiaron los efectos de las redes sociales sobre la prevalencia de obesidad&#46; Para ello&#44; construyeron una red a partir de los participantes del estudio Framingham&#44; estableciendo lazos de uni&#243;n entre amigos&#44; vecinos&#44; esposos y familiares&#46; Observaron que el riesgo de desarrollar obesidad aumentaba un 40&#37; si un individuo ten&#237;a un hermano obeso&#44; pero era del 171&#37; si dicho individuo ten&#237;a un amigo obeso&#44; sugiriendo que esta red social ten&#237;a un peso en el riesgo de ser obeso superior a la carga gen&#233;tica de los individuos&#46; Los mismos autores tambi&#233;n estudiaron&#44; en la misma cohorte&#44; la din&#225;mica del cese del h&#225;bito tab&#225;quico a lo largo de 29 a&#241;os &#40;de 1971 a 2000&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Observaron que grupos enteros de gente conectada abandonaban el tabaco al mismo tiempo y que los fumadores aparec&#237;an progresivamente en la periferia de la red&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos y otros estudios han puesto de manifiesto un hecho frecuentemente ignorado&#58; las redes dominan todos los aspectos de la salud y la enfermedad humanas&#46; Para entender los mecanismos de enfermedad no es suficiente con conocer la lista de &#8220;genes de enfermedad&#8221;&#59; se debe disponer del diagrama &#40;mapa&#41; de conexiones de los componentes celulares que son influenciados por estos genes y por los productos de dichos genes&#46; Dada la situaci&#243;n cambiante &#40;din&#225;mica&#41; de la salud&#47;enfermedad humana&#44; no es suficiente con disponer &#250;nicamente de una &#8220;foto&#8221; del sistema&#59; se necesita un &#8220;v&#237;deo&#8221; que capture la evoluci&#243;n de la complejidad biol&#243;gica en condiciones normales &#40;salud&#41; y anormales &#40;enfermedad&#41;&#44; tanto antes como despu&#233;s de una intervenci&#243;n terap&#233;utica&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La existencia de alteraciones espec&#237;ficas en las redes moleculares y gen&#233;ticas suscita la posibilidad de que las enfermedades no sean tan independientes entre s&#237; como generalmente se consideran&#46; Existe un gran n&#250;mero de enfermedades que&#44; a pesar de tener formas de expresi&#243;n cl&#237;nica diferentes&#44; forman parte de una misma red<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; De hecho&#44; utilizando esta aproximaci&#243;n se ha descrito el &#8220;diseasoma&#8221; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41; como la red de enfermedades humanas que comparten elementos moleculares y gen&#233;ticos comunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Esta aproximaci&#243;n ha revelado que existen muchas conexiones entre des&#243;rdenes individuales o agrupaciones de des&#243;rdenes&#44; sugiriendo que el origen gen&#233;tico de la mayor&#237;a de enfermedades&#44; en cierta medida&#44; es compartido con otras enfermedades&#46; C&#225;ncer y enfermedades neurol&#243;gicas representan las enfermedades con m&#225;s conexiones&#44; contrastando con las metab&#243;licas y esquel&#233;ticas&#44; entre otras&#44; que presentan heterogeneidad gen&#233;tica baja y est&#225;n menos conectadas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; De los 1&#46;777 genes estudiados&#44; 1&#46;377 est&#225;n conectados con otros genes y&#44; aunque el n&#250;mero de genes compartidos por varias enfermedades decrece al aumentar el n&#250;mero de enfermedades&#44; algunos otros genes&#44; como el TP53 o el PAX6&#44; se asocian hasta con 10 enfermedades&#44; representando los mayores <span class="elsevierStyleItalic">hubs</span> en la red&#46; Estas observaciones sugieren que la mayor&#237;a de genes asociados a enfermedad no son esenciales&#46; En cambio&#44; genes esenciales cuyos efectos frecuentemente son letales in &#250;tero o en la vida extrauterina temprana&#44; tienden a codificar <span class="elsevierStyleItalic">hubs</span> y ocupar una posici&#243;n central en la red&#46; Finalmente&#44; los autores observaron que las prote&#237;nas que est&#225;n asociadas con la misma enfermedad muestran una tendencia diez veces mayor de interactuar entre ellas que aquellas que no est&#225;n asociadas con la misma enfermedad&#46; En conjunto&#44; todas estas observaciones apoyan la existencia de &#8220;m&#243;dulos&#8221; espec&#237;ficos para enfermedades concretas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La clasificaci&#243;n contempor&#225;nea de las enfermedades se basa&#44; fundamentalmente&#44; en su presentaci&#243;n cl&#237;nica &#40;fenotipos&#41;&#46; Loscalzo et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> proponen un nuevo abordaje en la clasificaci&#243;n de las enfermedades que se basa en cuatro redes diferentes que interact&#250;an entre s&#237;&#58; 1&#41; Anormalidad molecular principal &#40;<span class="elsevierStyleItalic">genoma o proteoma primario</span>&#41; asociada al fenotipo principal&#59; 2&#41; genes o prote&#237;nas modificadores del fenotipo principal &#40;<span class="elsevierStyleItalic">genoma o proteoma secundario</span>&#41;&#59; 3&#41; polimorfismos o haplotipos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">fenotipo intermedio</span>&#41; que influyen cada respuesta gen&#233;tica al estr&#233;s &#40;inflamaci&#243;n&#44; apoptosis&#44; proliferaci&#243;n&#44; reparaci&#243;n&#41;&#44; y 4&#41; determinantes ambientales&#46; A partir de la constataci&#243;n de la relevancia patofisiol&#243;gica de estas cuatro redes&#44; pueden plantearse nuevas alternativas para optimizar el abordaje terap&#233;utico a la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#58; para identificar nuevas dianas terap&#233;uticas &#40;por ejemplo&#44; el receptor androg&#233;nico en el c&#225;ncer de pr&#243;stata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#41;&#44; para determinar la dosificaci&#243;n apropiada de un f&#225;rmaco&#44; basado en su perfil metabol&#243;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; y para establecer las causas de resistencia a tratamientos o para mejorar la toxicidad de drogas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hidalgo et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> han demostrado que la progresi&#243;n de la enfermedad &#40;el &#8220;v&#237;deo&#8221; discutido anteriormente&#41; tambi&#233;n puede ser representada y estudiada a partir de la estrategia basada en redes&#46; Estos autores han generado la red fenot&#237;pica de enfermedades &#40;Phenotypic Disease Network&#44; PDN&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41; a partir de la revisi&#243;n de los registros electr&#243;nicos cl&#237;nicos de m&#225;s de 30 millones de pacientes &#40;Medicare&#41;&#46; El estudio de la PDN muestra que&#58; 1&#41; los pacientes desarrollan enfermedades que est&#225;n pr&#243;ximas en la red&#59; 2&#41; la progresi&#243;n de la enfermedad a lo largo de los enlaces de la red es diferente entre pacientes de distinto g&#233;nero y de distintas etnias&#59; 3&#41; pacientes diagnosticados de enfermedades que tienen muchas conexiones en la PDN tienden a fallecer antes que aquellos afectos por enfermedades menos conectadas&#44; y 4&#41; enfermedades que tienden a ser precedidas por otras en la PDN tienden a estar m&#225;s conectadas que enfermedades que preceden a otras&#44; y est&#225;n asociadas con mayor tasa de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Medicina P4</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El t&#233;rmino &#8220;Medicina P4&#8221; &#40;personalizada&#44; predictiva&#44; preventiva y participatoria&#41; se debe a David Galas y Leroy Hood&#44; del Instituto de Biolog&#237;a de Sistemas de Seattle<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;25</span></a>&#46; En dicho instituto se estudia la complejidad biol&#243;gica a partir de tres premisas fundamentales&#58; 1&#41; existen dos tipos de informaci&#243;n biol&#243;gica&#58; la informaci&#243;n digital del genoma y la informaci&#243;n ambiental&#44; externa al genoma&#44; que modifica dicha informaci&#243;n digital&#59; 2&#41; la informaci&#243;n biol&#243;gica es capturada&#44; procesada&#44; integrada y traspasada por medio de redes biol&#243;gicas -ARN&#44; prote&#237;nas&#44; regiones controladoras de los genes y peque&#241;as mol&#233;culas- a los sistemas moleculares que ejecutan las funciones vitales&#44; y 3&#41; la informaci&#243;n biol&#243;gica se codifica en una jerarqu&#237;a multiescala&#58; ADNA&#44; ARN&#44; prote&#237;nas&#44; interacciones&#44; redes biol&#243;gicas&#44; tejidos tisulares y &#243;rganos&#44; individuos y&#44; finalmente&#44; ecolog&#237;as&#46; Es importante resaltar que el entorno afecta cada uno de los niveles de esta jerarqu&#237;a y modula la obtenci&#243;n de la informaci&#243;n digital desde el genoma&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Galas y Hood predicen que en los pr&#243;ximos 5 a 20 a&#241;os&#44; los avances tecnol&#243;gicos y computacionales permitir&#225;n recoger&#44; analizar y utilizar cl&#237;nicamente toda esta complejidad y trasladarla a la atenci&#243;n sanitaria de la poblaci&#243;n &#40;Medicina P4&#41;&#46; En este contexto&#44; se propone que la Medicina P4 ser&#225; &#8220;personalizada&#8221; porque se basar&#225; en la informaci&#243;n gen&#233;tica de cada individuo&#59; ser&#225; &#8220;predictiva&#8221; porque esta informaci&#243;n personalizada permitir&#225; determinar el riesgo de padecer determinadas enfermedades en cada individuo&#59; ser&#225; &#8220;preventiva&#8221; porque&#44; a partir de la predicci&#243;n de ese riesgo&#44; se podr&#225;n establecer medidas profil&#225;cticas &#40;bien sean de estilo de vida&#44; bien terap&#233;uticas&#41; que lo disminuyan&#59; y&#44; finalmente&#44; ser&#225; &#8220;participativa&#8221; porque muchas de estas intervenciones profil&#225;cticas requerir&#225;n ineludiblemente la participaci&#243;n del paciente&#44; con lo que desaparecer&#225; uno de los aspectos m&#225;s tradicionales &#40;y posiblemente menos positivos&#41; de la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#58; el paternalismo m&#233;dico-paciente&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Te&#243;ricamente&#44; la Medicina P4 debe comportar un n&#250;mero importante de beneficios&#44; tanto para el paciente como para el sistema sanitario&#44; entre los que seg&#250;n Galas y Hood destacan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#58; 1&#41; la posibilidad de adquirir y procesar billones de datos de cada individuo en particular&#59; 2&#41; la obtenci&#243;n y an&#225;lisis de informaci&#243;n longitudinal en cada individuo&#44; lo que puede permitir la detecci&#243;n temprana de la enfermedad y la monitorizaci&#243;n de la efectividad terap&#233;utica de los tratamientos instaurados&#59; 3&#41; la estratificaci&#243;n de los pacientes en grupos de enfermedades en las que se define con mayor precisi&#243;n el proceso patol&#243;gico espec&#237;fico involucrado &#40;fenotipos cl&#237;nicos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; lo que puede permitir el desarrollo de terapias alternativas espec&#237;ficamente dirigidas a estos fenotipos&#44; consiguiendo&#44; por tanto&#44; mayores tasas de &#233;xito&#44; y 4&#41; facilitaci&#243;n de todo el proceso de desarrollo de nuevos f&#225;rmacos mediante la identificaci&#243;n de nuevas dianas terap&#233;uticas <span class="elsevierStyleItalic">&#40;hubs&#41;</span>&#44; reducci&#243;n de las reacciones adversas a f&#225;rmacos &#40;genoma humano&#41;&#44; reducci&#243;n del tiempo&#44; coste y tasa de fallos de los ensayos terap&#233;uticos &#40;ensayos cl&#237;nicos <span class="elsevierStyleItalic">in silico</span>&#41;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para que todo ello sea posible&#44; aunque la ciencia y la tecnolog&#237;a han avanzado enormemente en la &#250;ltima d&#233;cada&#44; todav&#237;a ser&#225;n necesarios nuevos avances&#44; entre los que destacan los siguientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#58; 1&#41; desarrollo de m&#233;todos para determinar las estructuras de genomas individualizados &#40;secuenciaci&#243;n del genoma personalizado&#41;&#59; 2&#41; t&#233;cnicas microflu&#237;dicas&#44; an&#225;lisis de c&#233;lulas individuales e imagen molecular&#59; 3&#41; identificaci&#243;n y validaci&#243;n de prote&#237;nas &#243;rgano espec&#237;ficas&#44; micro ARN y otros biomarcadores moleculares&#44; y 4&#41; nuevos m&#233;todos matem&#225;ticos y computacionales como las redes din&#225;micas que permitan el estudio de las perturbaciones que producen los tratamientos en las redes biol&#243;gicas&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; ser&#225;n igualmente necesarios cambios significativos en la educaci&#243;n de pacientes y profesionales sanitarios sobre la Medicina P4&#46; Los primeros deben estar bien informados sobre el significado de la informaci&#243;n disponible y sus opciones personales&#44; y los segundos deber&#225;n entender no solo los aspectos biol&#243;gicos m&#225;s complejos derivados de todo este nuevo abordaje de biomedicina de sistemas&#44; sino tambi&#233;n las implicaciones legales y &#233;ticas que se derivan de todo ello&#46; Finalmente&#44; todo el sector de la industria de la salud &#40;desde compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas a proveedores de atenci&#243;n sanitaria&#44; compa&#241;&#237;as de seguros y diagn&#243;sticos m&#233;dicos&#44; etc&#46;&#41; tambi&#233;n tendr&#225; que transformarse en los pr&#243;ximos a&#241;os favoreciendo&#44; posiblemente&#44; la creaci&#243;n de alianzas estrat&#233;gicas globales entre la academia&#44; la industria y la administraci&#243;n que faciliten y catalicen la llegada y desarrollo de la Medicina P4&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los avances cient&#237;ficos &#40;gen&#243;mica y prote&#243;mica&#44; fundamentalmente&#41; y tecnol&#243;gicos &#40;bioinform&#225;tica y t&#233;cnicas de imagen&#44; especialmente&#41; ocurridos en las &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; junto con el nacimiento de la nueva ciencia de redes y sistemas complejos&#44; permiten adelantar el nacimiento y desarrollo de una nueva forma de practicar la medicina&#58; la Medicina P4&#46; El texto que antecedente justifica esta posibilidad y discute sus principales ventajas &#40;y limitaciones actuales&#41;&#46; Para aquellos lectores esc&#233;pticos que consideren que todo lo anterior est&#225; todav&#237;a muy lejos y se circunscribe&#44; casi&#44; al terreno de la ciencia ficci&#243;n&#44; los autores quisieran recordar que hace apenas 15 a&#241;os ninguno de nosotros ten&#237;a un tel&#233;fono m&#243;vil o acceso a Internet&#46; Han pasado apenas unos pocos a&#241;os y es dif&#237;cil imaginar c&#243;mo podr&#237;amos realizar muchas de las actividades que realizamos en nuestro trabajo diario sin ninguno de ellos&#46; Solo se precisa mirar alto y lejos para&#44; al menos&#44; aceptar la posibilidad de que el futuro &#40;en forma de Medicina P4&#41; est&#225; a la vuelta de la esquina&#33;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiaci&#243;n</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Subvencionado&#44; en parte&#44; por Beca Mutual M&#233;dica 2009&#44; Beca SEPAR 2010&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Revisión
Medicina P4: el futuro a la vuelta de la esquina
P4 Medicine: the Future Around the Corner
Patricia Sobradilloa,b,c,
Corresponding author
psobradillo@ciberes.org

Autor para correspondencia.
, Francisco Pozoa,d, Álvar Agustía,b,c,e
a Ciber en Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Barcelona, España
b Instituto del Tórax, Hospital Clinic, Universidad de Barcelona, España
c Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, España
d Hospital 12 de Octubre, Madrid, España
e Fundación Caubet Cimera, Mallorca, España
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pr&#225;ctica m&#233;dica se encuentra al borde de un cambio trascendental&#46; En los pr&#243;ximos a&#241;os pasar&#225; progresivamente&#44; de ser&#44; una medicina reactiva&#44; basada en la enfermedad&#44; a una medicina <span class="elsevierStyleBold">p</span>ersonalizada&#44; <span class="elsevierStyleBold">p</span>redictiva&#44; <span class="elsevierStyleBold">p</span>reventiva y <span class="elsevierStyleBold">p</span>articipatoria &#40;Medicina P4&#41; centrada en la salud&#46; Este cambio ser&#225; posible gracias a los avances alcanzados en el &#225;mbito de la ciencia b&#225;sica &#40;por ejemplo&#44; secuenciaci&#243;n completa del genoma humano&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; el desarrollo de herramientas inform&#225;ticas &#40;por ejemplo&#44; Internet&#41; y de imagen &#40;TAC&#44; RMN&#44; PET&#41;&#44; y el uso de conceptos de ingenier&#237;a-f&#237;sica &#40;como las redes libres de escala y los sistemas complejos&#41;&#46; Esta revisi&#243;n discute este nuevo paradigma&#46; Para ello&#44; se estructura en cuatro apartados que&#58; 1&#41; sit&#250;an en una perspectiva hist&#243;rica la evoluci&#243;n de la investigaci&#243;n biom&#233;dica&#59; 2&#41; presentan conceptos b&#225;sicos sobre redes libres de escala y sistemas complejos necesarios para 3&#41; entender las implicaciones de la biolog&#237;a de sistemas en la salud y la enfermedad humanas&#59; y&#44; finalmente&#44; 4&#41; discuten los requisitos y los potenciales riesgos y beneficios de la Medicina P4&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Perspectiva hist&#243;rica de la investigaci&#243;n m&#233;dica</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la enorme complejidad de la biolog&#237;a humana&#44; la investigaci&#243;n m&#233;dica ha obedecido hist&#243;ricamente a una estrategia <span class="elsevierStyleItalic">reduccionista</span>&#44; que pretende explicar fen&#243;menos complejos definiendo las propiedades funcionales de los elementos individuales que componen el sistema&#46; As&#237;&#44; su foco de investigaci&#243;n pas&#243; progresivamente desde el organismo en su conjunto &#40;anatom&#237;a&#41;&#44; al &#243;rgano &#40;fisiolog&#237;a&#41;&#44; la c&#233;lula &#40;biolog&#237;a celular&#41; y&#44; m&#225;s recientemente&#44; las mol&#233;culas &#40;genes&#44; prote&#237;nas&#44; l&#237;pidos y metabolitos&#59; biolog&#237;a molecular&#41;&#46; Esta estrategia reduccionista asume que el mundo que nos rodea puede ser comprendido en t&#233;rminos de las propiedades de sus partes constituyentes&#59; en descomponer la Naturaleza en sus partes y leyes m&#225;s simples&#46; Se podr&#237;a definir este enfoque como &#8220;divide y vencer&#225;s&#8221; y se basa en asumir que los problemas complejos se pueden resolver dividi&#233;ndolos en problemas m&#225;s peque&#241;os y simples&#44; y por tanto m&#225;s tratables&#46; El reduccionismo domina la Medicina y afecta a nuestra forma de diagnosticar&#44; tratar y prevenir las enfermedades&#46; Nuestra inclinaci&#243;n natural es la de aislar el factor individual responsable del comportamiento observado&#46; De hecho&#44; el nacimiento de las propias especialidades m&#233;dicas es fruto de esta estrategia reduccionista&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay que admitir que esta estrategia ha sido extraordinariamente exitosa&#46; No s&#243;lo ha permitido llegar a conocer la naturaleza &#237;ntima de la estructura celular y molecular de la biolog&#237;a humana&#44; sino que ha resultado en un avance espectacular de la pr&#225;ctica cl&#237;nica en todas sus especialidades&#46; Sin embargo&#44; el reduccionismo tiene un l&#237;mite&#58; no es capaz de explicar todos los fen&#243;menos&#44; especialmente aquellos que involucran m&#225;s de una causa y requieren el funcionamiento coordinado de diversas estructuras &#40;sistemas&#41;&#46; Cada vez es m&#225;s evidente que una funci&#243;n biol&#243;gica s&#243;lo raramente se puede atribuir a una mol&#233;cula individual&#46; En cambio&#44; la mayor&#237;a de los sistemas biol&#243;gicos&#44; tanto en la salud como en la enfermedad&#44; surgen de interacciones complejas entre los numerosos componentes de la c&#233;lula&#44; como prote&#237;nas&#44; ADN&#44; ARN y peque&#241;as mol&#233;culas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La investigaci&#243;n biol&#243;gica de los &#250;ltimos 40 a&#241;os ha revelado la naturaleza y profundidad de la complejidad de los sistemas biol&#243;gicos&#46; El mayor reto de la biolog&#237;a del siglo XXI es hacer frente a esta complejidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Es evidente que esta complejidad no se puede entender estudiando genes y prote&#237;nas de forma aislada e individual&#46; De hecho&#44; los sistemas biol&#243;gicos deben estudiarse como un todo integrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como alternativa al enfoque reduccionista surge la perspectiva basada en el &#8220;sistema&#8221;&#44; entendido como un conjunto de elementos individuales que posee propiedades &#8220;emergentes&#8221; no atribuibles a ninguno de ellos por separado&#46; Un ejemplo de &#8220;sistema&#8221; es un avi&#243;n&#46; La &#8220;propiedad emergente&#8221; que caracteriza al avi&#243;n es su capacidad de volar&#44; pero esta capacidad no depende de ninguno de sus elementos por separado &#40;alas&#44; motores&#44; pilotos&#44; etc&#46;&#41;&#44; sino del funcionamiento &#8220;integrado&#8221; de todos ellos&#46; En otras palabras&#44; el nuevo enfoque admite que el bosque no puede entenderse estudiando los &#225;rboles de forma individual&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Biolog&#237;a de Sistemas es un nuevo campo de investigaci&#243;n interdisciplinaria en el que las interacciones de los elementos&#44; internos y externos&#44; que influyen en el proceso biol&#243;gico se formulan con expresiones matem&#225;ticas&#46; La biolog&#237;a de sistemas fue concebida para abordar de forma cuantitativa y modelizada la complejidad observada en los sistemas biol&#243;gicos&#46; Este enfoque &#8220;hol&#237;stico&#8221; o &#8220;global&#8221; permite comprender el funcionamiento de los sistemas &#40;procesos&#41; biol&#243;gicos y profundizar en la investigaci&#243;n de c&#243;mo sus interacciones tanto internas como con otros sistemas conllevan la aparici&#243;n de nuevas propiedades emergentes&#46; Pr&#225;cticamente cualquier proceso biol&#243;gico puede ser objeto de estudio a partir de esta estrategia de biolog&#237;a de sistemas&#44; como por ejemplo&#44; el crecimiento de una c&#233;lula&#44; la interacci&#243;n entre dos bacterias o la circulaci&#243;n sangu&#237;nea en un organismo&#46; Para desarrollar esta estrategia es necesario incorporar conocimientos aportados por la ingenier&#237;a de sistemas que comenz&#243; con los &#8220;cybernetics&#8221; de Norbert Weiner en 1948 y la &#8220;Teor&#237;a general de Sistemas&#8221; de Ludwig von Bertalanffy en 1969&#46; Los campos en desarrollo de la teor&#237;a del caos&#44; la din&#225;mica no lineal y la ciencia de sistemas complejos&#44; junto con la ciencia computacional&#44; las matem&#225;ticas y la f&#237;sica&#44; tambi&#233;n han contribuido al armamento anal&#237;tico utilizado para el an&#225;lisis de sistemas&#46; A continuaci&#243;n se describen brevemente las principales caracter&#237;sticas de los sistemas complejos y las redes libres de escala&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sistemas complejos y redes libres de escala</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un Sistema Complejo es un conjunto de elementos <span class="elsevierStyleItalic">interconectados</span> cuyos v&#237;nculos contienen informaci&#243;n adicional y oculta al observador y de cuya interacci&#243;n surgen propiedades nuevas &#40;emergentes&#41; que no pueden explicarse a partir de las propiedades de cada uno de los elementos aislados&#46; La c&#233;lula es un ejemplo t&#237;pico de sistema complejo&#44; ya que est&#225; compuesta por muchos elementos individuales &#40;ribosomas&#44; mitocondrias&#44; n&#250;cleo&#44; membrana&#44; ret&#237;culo endoplasm&#225;tico&#44; prote&#237;nas&#44; ADN&#44; ARN&#44; etc&#46;&#41;&#44; cada uno de los cuales se encarga de realizar una funci&#243;n espec&#237;fica&#46; Estos elementos responden de forma no lineal ante perturbaciones externas&#46; Por ejemplo&#44; algunas veces una mutaci&#243;n en el ADN no tiene ning&#250;n efecto en la supervivencia de la c&#233;lula&#44; mientras que otras veces una sola mutaci&#243;n puede ser fatal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la c&#233;lula presenta propiedades emergentes que no pueden explicarse en t&#233;rminos de las propiedades de sus elementos individuales&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El comportamiento de la mayor&#237;a de los sistemas complejos&#44; desde la c&#233;lula hasta Internet&#44; surge a partir de la actividad orquestada de muchos componentes que interact&#250;an entre ellos por medio de interacciones pareadas&#46; As&#237;&#44; los componentes de un sistema &#40;o red&#41; se pueden representar como una serie de nodos &#40;o v&#233;rtices&#44; o links&#41; que est&#225;n conectados entre ellos por enlaces &#40;o aristas&#41;&#44; en el que cada enlace representa una interacci&#243;n entre dos componentes&#46; Los nodos y los enlaces juntos forman una red&#44; o en un lenguaje matem&#225;tico m&#225;s formal&#44; un grafo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la naturaleza se pueden encontrar diversos tipos de redes&#44; en funci&#243;n del n&#250;mero y tipo de nodos y enlaces&#46; Por ejemplo&#44; en una red social los nodos son las personas y las conexiones pueden ser los lazos de amistad que existan entre ellas&#58; dos personas est&#225;n conectadas si son amigos&#46; Otros ejemplos de red incluyen las enfermedades &#40;conectadas por genes o prote&#237;nas compartidos&#41;&#44; la econom&#237;a &#40;bancos conectados por inversiones compartidas&#41;&#44; Internet&#44; la red el&#233;ctrica&#44; y muchas m&#225;s&#46; De hecho&#44; lo raro es no encontrar una red que d&#233; soporte a la gran mayor&#237;a de actividades&#44; biol&#243;gicas o no&#44; en el mundo&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tradicionalmente&#44; para estudiar las propiedades de las redes se ha empleado la teor&#237;a de grafos&#46; Esta teor&#237;a permite&#58; a&#41; reconocer links e identificar <span class="elsevierStyleItalic">hubs</span> &#40;es decir&#44; nodos con muchos links&#41;&#59; b&#41; ilustrar la estructura del conjunto de la red y de sus posibles subconjuntos&#59; c&#41; profundizar en la naturaleza de las relaciones entre los elementos de la red&#59; d&#41; aclarar las reglas que las gobiernan&#44; y e&#41; permitir establecer nuevos marcos &#40;globales&#41; de trabajo&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tal vez la propiedad m&#225;s importante que caracteriza la estructura de una red compleja es la funci&#243;n de distribuci&#243;n de links <span class="elsevierStyleItalic">P</span>&#40;<span class="elsevierStyleItalic">k</span>&#41;&#44; que informa sobre la probabilidad de que un nodo escogido al azar tenga <span class="elsevierStyleItalic">k</span> conexiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Se han descrito dos tipos fundamentales de distribuciones <span class="elsevierStyleItalic">P</span>&#40;<span class="elsevierStyleItalic">k</span>&#41;&#58; Poisson &#40;normal&#41; y libre de escala &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Las primeras son importantes principalmente por razones hist&#243;ricas&#44; ya que dichas redes fueron las primeras que se analizaron matem&#225;ticamente&#46; Este an&#225;lisis lo llevaron a cabo los matem&#225;ticos h&#250;ngaros Paul Erd&#246;s &#40;1913-1996&#41; y Alfr&#233;d R&#233;nyi &#40;1921-1970&#41; en la d&#233;cada de los 50&#46; En las redes de Poisson todos los nodos tienen m&#225;s o menos el mismo n&#250;mero de conexiones&#44; es decir&#44; las conexiones en una red de Poisson est&#225;n distribuidas homog&#233;neamente entre sus nodos&#46; Por el contrario&#44; la caracter&#237;stica m&#225;s importante de las redes libres de escala es su alta heterogeneidad&#44; ya que existen nodos con muy pocas conexiones&#44; nodos medianamente conectados y nodos extremadamente conectados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Los nodos altamente conectados se denominan n&#250;cleos o centros de la red &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hubs</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; M&#225;s all&#225; de estas caracter&#237;sticas lo realmente sorprendente es la ubicuidad de las redes libres de escala&#44; que aparecen en &#225;mbitos tan diversos como las peque&#241;as redes metab&#243;licas dentro de la c&#233;lula&#44; hasta las grandes redes inform&#225;ticas como la red Internet&#44; pasando por las redes bancarias&#44; la distribuci&#243;n de gas y electricidad o las redes terroristas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra caracter&#237;stica fundamental de los sistemas complejos es su robustez&#44; t&#233;rmino que se refiere a la capacidad del sistema de responder a los cambios en las condiciones externas o en la organizaci&#243;n interna sin afectar a su comportamiento normal&#46; En este sentido&#44; es importante se&#241;alar que las redes libres de escala son asombrosamente robustas frente a fallos accidentales&#46; Esto se debe a que un fallo aleatorio afecta principalmente a los nodos de peque&#241;o tama&#241;o&#44; cuya ausencia no perturba la integridad de la red&#46; Por otro lado esta dependencia en los <span class="elsevierStyleItalic">hubs</span> provoca el efecto conocido como &#8220;vulnerabilidad al ataque&#8221;&#44; que implica que la eliminaci&#243;n de unos pocos <span class="elsevierStyleItalic">hubs</span> clave escinde el sistema en racimos aislados de nodos peque&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; Un claro ejemplo de esta caracter&#237;stica de las redes libres de escala es la red de aeropuertos&#58; existen muchos aeropuertos peque&#241;os&#44; con pocas conexiones y pocos aeropuertos grandes que est&#225;n muy conectados &#40;por ejemplo&#44; el aeropuerto de Heathrow&#41;&#46; La reciente crisis del tr&#225;fico a&#233;reo en Europa debido a la nube de cenizas del volc&#225;n de Islandia se debi&#243;&#44; al menos inicialmente&#44; a que oblig&#243; a cerrar Heathrow&#44; lo que ocasion&#243; la ca&#237;da de toda la red de aeropuertos en Europa&#46; Si la nube volc&#225;nica hubiese afectado a un aeropuerto no-<span class="elsevierStyleItalic">hub&#44;</span> Europa hubiese seguido volando&#46; Este concepto puede aplicarse f&#225;cilmente a las redes moleculares y celulares que subyacen a la salud y la enfermedad humanas&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Biolog&#237;a de sistemas&#44; salud y enfermedad</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de redes complejas se ha aplicado recientemente y de forma satisfactoria a la salud y la enfermedad humana&#44; en &#225;mbitos tan diversos como la caracterizaci&#243;n de epidemias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a> y las formas de controlarlas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#44; o la identificaci&#243;n de los mecanismos que influyen en la propensi&#243;n metast&#225;sica y la letalidad del c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Un ejemplo aplicable a la medicina respiratoria fue el estudio de la respuesta al&#233;rgica en un modelo de asma experimental de Lu et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; basado en que el asma es una enfermedad polig&#233;nica en la que existe interacci&#243;n de muchos genes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Para ello&#44; los autores crearon una red de interacciones moleculares utilizando la base de datos del Biomolecular Object Network Databank sobre la que superpusieron los cambios observados en la expresi&#243;n de los genes que cambiaban con la intervenci&#243;n experimental &#40;exposici&#243;n a ovoalb&#250;mina&#41;&#46; Un an&#225;lisis topol&#243;gico de los genes expresados en estas condiciones experimentales permiti&#243; determinar una relaci&#243;n inversa entre el cambio de expresi&#243;n y la conectividad del gen&#46; Es decir&#44; genes con un cambio alto en el nivel de expresi&#243;n se situaban m&#225;s frecuentemente en la periferia de la red &#40;baja conectividad&#41;&#44; mientras que los <span class="elsevierStyleItalic">hubs</span> &#40;nodos con alta conectividad&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">superhubs</span> &#40;nodos que unen <span class="elsevierStyleItalic">hubs</span>&#41; tend&#237;an a ser menos reactivos a la intervenci&#243;n experimental<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Estas observaciones tienen implicaciones metodol&#243;gicas y biol&#243;gicas&#46; En primer lugar&#44; sugieren que genes con funciones biol&#243;gicas importantes podr&#237;an no ser detectados si no se emplea este tipo de estrategia de investigaci&#243;n&#46; Por otra parte&#44; indican que&#44; al menos algunas respuestas biol&#243;gicas&#44; como la respuesta al&#233;rgica inmune&#44; son mediadas por cambios en nodos con baja conectividad&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metodolog&#237;a derivada de las redes libres de escala y sistemas complejos descritos anteriormente tambi&#233;n se ha utilizado para evaluar el papel de los factores ambientales &#40;&#8220;sociales&#8221;&#41; en las enfermedades&#46; Por ejemplo&#44; Christakis y Fowler&#44; en un art&#237;culo publicado en el <span class="elsevierStyleItalic">New England Journal of Medicine</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; estudiaron los efectos de las redes sociales sobre la prevalencia de obesidad&#46; Para ello&#44; construyeron una red a partir de los participantes del estudio Framingham&#44; estableciendo lazos de uni&#243;n entre amigos&#44; vecinos&#44; esposos y familiares&#46; Observaron que el riesgo de desarrollar obesidad aumentaba un 40&#37; si un individuo ten&#237;a un hermano obeso&#44; pero era del 171&#37; si dicho individuo ten&#237;a un amigo obeso&#44; sugiriendo que esta red social ten&#237;a un peso en el riesgo de ser obeso superior a la carga gen&#233;tica de los individuos&#46; Los mismos autores tambi&#233;n estudiaron&#44; en la misma cohorte&#44; la din&#225;mica del cese del h&#225;bito tab&#225;quico a lo largo de 29 a&#241;os &#40;de 1971 a 2000&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Observaron que grupos enteros de gente conectada abandonaban el tabaco al mismo tiempo y que los fumadores aparec&#237;an progresivamente en la periferia de la red&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos y otros estudios han puesto de manifiesto un hecho frecuentemente ignorado&#58; las redes dominan todos los aspectos de la salud y la enfermedad humanas&#46; Para entender los mecanismos de enfermedad no es suficiente con conocer la lista de &#8220;genes de enfermedad&#8221;&#59; se debe disponer del diagrama &#40;mapa&#41; de conexiones de los componentes celulares que son influenciados por estos genes y por los productos de dichos genes&#46; Dada la situaci&#243;n cambiante &#40;din&#225;mica&#41; de la salud&#47;enfermedad humana&#44; no es suficiente con disponer &#250;nicamente de una &#8220;foto&#8221; del sistema&#59; se necesita un &#8220;v&#237;deo&#8221; que capture la evoluci&#243;n de la complejidad biol&#243;gica en condiciones normales &#40;salud&#41; y anormales &#40;enfermedad&#41;&#44; tanto antes como despu&#233;s de una intervenci&#243;n terap&#233;utica&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La existencia de alteraciones espec&#237;ficas en las redes moleculares y gen&#233;ticas suscita la posibilidad de que las enfermedades no sean tan independientes entre s&#237; como generalmente se consideran&#46; Existe un gran n&#250;mero de enfermedades que&#44; a pesar de tener formas de expresi&#243;n cl&#237;nica diferentes&#44; forman parte de una misma red<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; De hecho&#44; utilizando esta aproximaci&#243;n se ha descrito el &#8220;diseasoma&#8221; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41; como la red de enfermedades humanas que comparten elementos moleculares y gen&#233;ticos comunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Esta aproximaci&#243;n ha revelado que existen muchas conexiones entre des&#243;rdenes individuales o agrupaciones de des&#243;rdenes&#44; sugiriendo que el origen gen&#233;tico de la mayor&#237;a de enfermedades&#44; en cierta medida&#44; es compartido con otras enfermedades&#46; C&#225;ncer y enfermedades neurol&#243;gicas representan las enfermedades con m&#225;s conexiones&#44; contrastando con las metab&#243;licas y esquel&#233;ticas&#44; entre otras&#44; que presentan heterogeneidad gen&#233;tica baja y est&#225;n menos conectadas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; De los 1&#46;777 genes estudiados&#44; 1&#46;377 est&#225;n conectados con otros genes y&#44; aunque el n&#250;mero de genes compartidos por varias enfermedades decrece al aumentar el n&#250;mero de enfermedades&#44; algunos otros genes&#44; como el TP53 o el PAX6&#44; se asocian hasta con 10 enfermedades&#44; representando los mayores <span class="elsevierStyleItalic">hubs</span> en la red&#46; Estas observaciones sugieren que la mayor&#237;a de genes asociados a enfermedad no son esenciales&#46; En cambio&#44; genes esenciales cuyos efectos frecuentemente son letales in &#250;tero o en la vida extrauterina temprana&#44; tienden a codificar <span class="elsevierStyleItalic">hubs</span> y ocupar una posici&#243;n central en la red&#46; Finalmente&#44; los autores observaron que las prote&#237;nas que est&#225;n asociadas con la misma enfermedad muestran una tendencia diez veces mayor de interactuar entre ellas que aquellas que no est&#225;n asociadas con la misma enfermedad&#46; En conjunto&#44; todas estas observaciones apoyan la existencia de &#8220;m&#243;dulos&#8221; espec&#237;ficos para enfermedades concretas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La clasificaci&#243;n contempor&#225;nea de las enfermedades se basa&#44; fundamentalmente&#44; en su presentaci&#243;n cl&#237;nica &#40;fenotipos&#41;&#46; Loscalzo et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> proponen un nuevo abordaje en la clasificaci&#243;n de las enfermedades que se basa en cuatro redes diferentes que interact&#250;an entre s&#237;&#58; 1&#41; Anormalidad molecular principal &#40;<span class="elsevierStyleItalic">genoma o proteoma primario</span>&#41; asociada al fenotipo principal&#59; 2&#41; genes o prote&#237;nas modificadores del fenotipo principal &#40;<span class="elsevierStyleItalic">genoma o proteoma secundario</span>&#41;&#59; 3&#41; polimorfismos o haplotipos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">fenotipo intermedio</span>&#41; que influyen cada respuesta gen&#233;tica al estr&#233;s &#40;inflamaci&#243;n&#44; apoptosis&#44; proliferaci&#243;n&#44; reparaci&#243;n&#41;&#44; y 4&#41; determinantes ambientales&#46; A partir de la constataci&#243;n de la relevancia patofisiol&#243;gica de estas cuatro redes&#44; pueden plantearse nuevas alternativas para optimizar el abordaje terap&#233;utico a la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#58; para identificar nuevas dianas terap&#233;uticas &#40;por ejemplo&#44; el receptor androg&#233;nico en el c&#225;ncer de pr&#243;stata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#41;&#44; para determinar la dosificaci&#243;n apropiada de un f&#225;rmaco&#44; basado en su perfil metabol&#243;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; y para establecer las causas de resistencia a tratamientos o para mejorar la toxicidad de drogas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hidalgo et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> han demostrado que la progresi&#243;n de la enfermedad &#40;el &#8220;v&#237;deo&#8221; discutido anteriormente&#41; tambi&#233;n puede ser representada y estudiada a partir de la estrategia basada en redes&#46; Estos autores han generado la red fenot&#237;pica de enfermedades &#40;Phenotypic Disease Network&#44; PDN&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41; a partir de la revisi&#243;n de los registros electr&#243;nicos cl&#237;nicos de m&#225;s de 30 millones de pacientes &#40;Medicare&#41;&#46; El estudio de la PDN muestra que&#58; 1&#41; los pacientes desarrollan enfermedades que est&#225;n pr&#243;ximas en la red&#59; 2&#41; la progresi&#243;n de la enfermedad a lo largo de los enlaces de la red es diferente entre pacientes de distinto g&#233;nero y de distintas etnias&#59; 3&#41; pacientes diagnosticados de enfermedades que tienen muchas conexiones en la PDN tienden a fallecer antes que aquellos afectos por enfermedades menos conectadas&#44; y 4&#41; enfermedades que tienden a ser precedidas por otras en la PDN tienden a estar m&#225;s conectadas que enfermedades que preceden a otras&#44; y est&#225;n asociadas con mayor tasa de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Medicina P4</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El t&#233;rmino &#8220;Medicina P4&#8221; &#40;personalizada&#44; predictiva&#44; preventiva y participatoria&#41; se debe a David Galas y Leroy Hood&#44; del Instituto de Biolog&#237;a de Sistemas de Seattle<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;25</span></a>&#46; En dicho instituto se estudia la complejidad biol&#243;gica a partir de tres premisas fundamentales&#58; 1&#41; existen dos tipos de informaci&#243;n biol&#243;gica&#58; la informaci&#243;n digital del genoma y la informaci&#243;n ambiental&#44; externa al genoma&#44; que modifica dicha informaci&#243;n digital&#59; 2&#41; la informaci&#243;n biol&#243;gica es capturada&#44; procesada&#44; integrada y traspasada por medio de redes biol&#243;gicas -ARN&#44; prote&#237;nas&#44; regiones controladoras de los genes y peque&#241;as mol&#233;culas- a los sistemas moleculares que ejecutan las funciones vitales&#44; y 3&#41; la informaci&#243;n biol&#243;gica se codifica en una jerarqu&#237;a multiescala&#58; ADNA&#44; ARN&#44; prote&#237;nas&#44; interacciones&#44; redes biol&#243;gicas&#44; tejidos tisulares y &#243;rganos&#44; individuos y&#44; finalmente&#44; ecolog&#237;as&#46; Es importante resaltar que el entorno afecta cada uno de los niveles de esta jerarqu&#237;a y modula la obtenci&#243;n de la informaci&#243;n digital desde el genoma&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Galas y Hood predicen que en los pr&#243;ximos 5 a 20 a&#241;os&#44; los avances tecnol&#243;gicos y computacionales permitir&#225;n recoger&#44; analizar y utilizar cl&#237;nicamente toda esta complejidad y trasladarla a la atenci&#243;n sanitaria de la poblaci&#243;n &#40;Medicina P4&#41;&#46; En este contexto&#44; se propone que la Medicina P4 ser&#225; &#8220;personalizada&#8221; porque se basar&#225; en la informaci&#243;n gen&#233;tica de cada individuo&#59; ser&#225; &#8220;predictiva&#8221; porque esta informaci&#243;n personalizada permitir&#225; determinar el riesgo de padecer determinadas enfermedades en cada individuo&#59; ser&#225; &#8220;preventiva&#8221; porque&#44; a partir de la predicci&#243;n de ese riesgo&#44; se podr&#225;n establecer medidas profil&#225;cticas &#40;bien sean de estilo de vida&#44; bien terap&#233;uticas&#41; que lo disminuyan&#59; y&#44; finalmente&#44; ser&#225; &#8220;participativa&#8221; porque muchas de estas intervenciones profil&#225;cticas requerir&#225;n ineludiblemente la participaci&#243;n del paciente&#44; con lo que desaparecer&#225; uno de los aspectos m&#225;s tradicionales &#40;y posiblemente menos positivos&#41; de la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#58; el paternalismo m&#233;dico-paciente&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Te&#243;ricamente&#44; la Medicina P4 debe comportar un n&#250;mero importante de beneficios&#44; tanto para el paciente como para el sistema sanitario&#44; entre los que seg&#250;n Galas y Hood destacan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#58; 1&#41; la posibilidad de adquirir y procesar billones de datos de cada individuo en particular&#59; 2&#41; la obtenci&#243;n y an&#225;lisis de informaci&#243;n longitudinal en cada individuo&#44; lo que puede permitir la detecci&#243;n temprana de la enfermedad y la monitorizaci&#243;n de la efectividad terap&#233;utica de los tratamientos instaurados&#59; 3&#41; la estratificaci&#243;n de los pacientes en grupos de enfermedades en las que se define con mayor precisi&#243;n el proceso patol&#243;gico espec&#237;fico involucrado &#40;fenotipos cl&#237;nicos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; lo que puede permitir el desarrollo de terapias alternativas espec&#237;ficamente dirigidas a estos fenotipos&#44; consiguiendo&#44; por tanto&#44; mayores tasas de &#233;xito&#44; y 4&#41; facilitaci&#243;n de todo el proceso de desarrollo de nuevos f&#225;rmacos mediante la identificaci&#243;n de nuevas dianas terap&#233;uticas <span class="elsevierStyleItalic">&#40;hubs&#41;</span>&#44; reducci&#243;n de las reacciones adversas a f&#225;rmacos &#40;genoma humano&#41;&#44; reducci&#243;n del tiempo&#44; coste y tasa de fallos de los ensayos terap&#233;uticos &#40;ensayos cl&#237;nicos <span class="elsevierStyleItalic">in silico</span>&#41;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para que todo ello sea posible&#44; aunque la ciencia y la tecnolog&#237;a han avanzado enormemente en la &#250;ltima d&#233;cada&#44; todav&#237;a ser&#225;n necesarios nuevos avances&#44; entre los que destacan los siguientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#58; 1&#41; desarrollo de m&#233;todos para determinar las estructuras de genomas individualizados &#40;secuenciaci&#243;n del genoma personalizado&#41;&#59; 2&#41; t&#233;cnicas microflu&#237;dicas&#44; an&#225;lisis de c&#233;lulas individuales e imagen molecular&#59; 3&#41; identificaci&#243;n y validaci&#243;n de prote&#237;nas &#243;rgano espec&#237;ficas&#44; micro ARN y otros biomarcadores moleculares&#44; y 4&#41; nuevos m&#233;todos matem&#225;ticos y computacionales como las redes din&#225;micas que permitan el estudio de las perturbaciones que producen los tratamientos en las redes biol&#243;gicas&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; ser&#225;n igualmente necesarios cambios significativos en la educaci&#243;n de pacientes y profesionales sanitarios sobre la Medicina P4&#46; Los primeros deben estar bien informados sobre el significado de la informaci&#243;n disponible y sus opciones personales&#44; y los segundos deber&#225;n entender no solo los aspectos biol&#243;gicos m&#225;s complejos derivados de todo este nuevo abordaje de biomedicina de sistemas&#44; sino tambi&#233;n las implicaciones legales y &#233;ticas que se derivan de todo ello&#46; Finalmente&#44; todo el sector de la industria de la salud &#40;desde compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas a proveedores de atenci&#243;n sanitaria&#44; compa&#241;&#237;as de seguros y diagn&#243;sticos m&#233;dicos&#44; etc&#46;&#41; tambi&#233;n tendr&#225; que transformarse en los pr&#243;ximos a&#241;os favoreciendo&#44; posiblemente&#44; la creaci&#243;n de alianzas estrat&#233;gicas globales entre la academia&#44; la industria y la administraci&#243;n que faciliten y catalicen la llegada y desarrollo de la Medicina P4&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los avances cient&#237;ficos &#40;gen&#243;mica y prote&#243;mica&#44; fundamentalmente&#41; y tecnol&#243;gicos &#40;bioinform&#225;tica y t&#233;cnicas de imagen&#44; especialmente&#41; ocurridos en las &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; junto con el nacimiento de la nueva ciencia de redes y sistemas complejos&#44; permiten adelantar el nacimiento y desarrollo de una nueva forma de practicar la medicina&#58; la Medicina P4&#46; El texto que antecedente justifica esta posibilidad y discute sus principales ventajas &#40;y limitaciones actuales&#41;&#46; Para aquellos lectores esc&#233;pticos que consideren que todo lo anterior est&#225; todav&#237;a muy lejos y se circunscribe&#44; casi&#44; al terreno de la ciencia ficci&#243;n&#44; los autores quisieran recordar que hace apenas 15 a&#241;os ninguno de nosotros ten&#237;a un tel&#233;fono m&#243;vil o acceso a Internet&#46; Han pasado apenas unos pocos a&#241;os y es dif&#237;cil imaginar c&#243;mo podr&#237;amos realizar muchas de las actividades que realizamos en nuestro trabajo diario sin ninguno de ellos&#46; Solo se precisa mirar alto y lejos para&#44; al menos&#44; aceptar la posibilidad de que el futuro &#40;en forma de Medicina P4&#41; est&#225; a la vuelta de la esquina&#33;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiaci&#243;n</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Subvencionado&#44; en parte&#44; por Beca Mutual M&#233;dica 2009&#44; Beca SEPAR 2010&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Article information
ISSN: 03002896
Original language: Spanish
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2019 October 286 46 332
2019 September 270 49 319
2019 August 116 31 147
2019 July 201 31 232
2019 June 178 46 224
2019 May 373 68 441
2019 April 199 74 273
2019 March 204 32 236
2019 February 204 75 279
2019 January 179 63 242
2018 December 119 60 179
2018 November 144 53 197
2018 October 119 49 168
2018 September 95 28 123
2018 August 1 0 1
2018 July 1 0 1
2018 June 4 0 4
2018 May 53 7 60
2018 April 150 35 185
2018 March 101 45 146
2018 February 86 24 110
2018 January 209 37 246
2017 December 64 34 98
2017 November 102 35 137
2017 October 70 27 97
2017 September 91 36 127
2017 August 78 55 133
2017 July 107 91 198
2017 June 70 86 156
2017 May 80 81 161
2017 April 52 54 106
2017 March 58 132 190
2017 February 144 136 280
2017 January 52 81 133
2016 December 58 46 104
2016 November 124 89 213
2016 October 140 87 227
2016 September 225 98 323
2016 August 197 88 285
2016 July 141 76 217
2016 June 137 92 229
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2016 April 100 0 100
2016 March 93 1 94
2016 February 87 6 93
2016 January 148 123 271
2015 December 129 46 175
2015 November 269 98 367
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