Editorial
Estrategias de tratamiento en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: una propuesta de sistematización
Treatment Strategies in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Proposal for Standardisation
J.L.. José Luis López-Campos
Unidad Médico-Quirúrgica de Enfermedades Respiratorias, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
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Resultados expresados como PCwheeze (concentración de metacolina que produce sibilantes audibles en tráquea o campos pulmonares, o descenso de la SaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> ≥5%, o aumento de la frecuencia respiratoria ≥50%). 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Desde que en 1977 Fletcher y Peto describieron las curvas de evolución del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> en los pacientes fumadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> el concepto de la EPOC ha ido asociado invariablemente a esta alteración funcional, estableciéndose el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> como principal parámetro para el diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento de los pacientes. De esta manera, las actuales normativas nacionales e internacionales se basan en este parámetro funcional para el establecimiento de la gravedad y la instauración del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, a pesar de que el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> es un buen marcador pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, las estrategias de tratamiento guiadas por el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> de manera exclusiva no han conseguido abarcar toda la expresión clínica de la enfermedad al existir otras variables clínicas y pronósticas cuya expresión es independiente del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y que podrían ser objetivos del tratamiento. Por este motivo, en los últimos años se ha puesto de manifiesto la necesidad de considerar otros aspectos clínicos como objetivos dentro de la estrategia terapéutica de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Algunas de estas variables incluyen el grado de disnea, el número de exacerbaciones, la capacidad de ejercicio o la composición corporal, entre otras. En este sentido, en los últimos años se han elaborado diversos índices o cuestionarios multidimensionales con implicación pronóstica que tienen en cuenta algunas de estas variables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6–9</span></a>. Sin embargo, por el momento estas iniciativas no se han traducido en propuestas de tratamiento concretas para la práctica clínica diaria. Se hace necesario, por tanto, establecer una estrategia de tratamiento que tenga en cuenta otras variables clínicas de la enfermedad que ayuden a perfilar el tratamiento de mantenimiento.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante las próximas líneas revisaremos la evidencia disponible para desarrollar una propuesta de estrategia que permita sistematizar el tratamiento de la enfermedad. Algunas de las afirmaciones sobre las que nos basaremos están sustentadas por la evidencia que se desprende de grandes ensayos clínicos. En otros aspectos dispondremos de trabajos clínicos menos relevantes, pero con información válida. Finalmente, durante este proceso nos encontraremos con áreas de incertidumbre sobre las que no disponemos de mucha información. En estos casos aplicaremos nuestra experiencia clínica para tomar una decisión sobre el tratamiento. Al final, obtendremos un modelo de tratamiento que tendrá aspectos de controversia, pero que servirá como marco de discusión para continuar con el debate sobre la sistematización del tratamiento de la EPOC estable.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Selección de las variables</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer paso necesario es la selección de las variables que vamos a incluir en el modelo de tratamiento. Existen multitud de variables clínicas, funcionales y morfológicas que podrían ser tenidas en cuenta a la hora de establecer una estrategia de tratamiento. Sin embargo, puesto que lo que queremos es obtener un modelo que sea fácilmente aplicable a la práctica clínica diaria, sería razonable contar con un número reducido de variables y que estas sean de perfil clínico.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una asunción que hacen las actuales normativas es que los síntomas respiratorios crónicos empeoran conforme lo hace el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. Aunque en términos globales esto es así, en los pacientes concretos sabemos que esta norma no siempre se cumple, ya que el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> se relaciona escasamente con los síntomas respiratorios crónicos, como la disnea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Por tanto, en nuestra opinión, una valoración de la clínica en situación estable debería añadirse al FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> como variable independiente para tener en cuenta en un modelo de tratamiento. En este sentido, es conocido que la EPOC produce síntomas muy diversos, como la disnea, la fatiga, la limitación al ejercicio, la tos o la expectoración, entre otros. Cada uno de estos síntomas podría servir de guía para establecer una estrategia de tratamiento. Además, otros conceptos más complejos, como la calidad de vida o las escalas multidimensionales, también podrían seleccionarse dentro de este eje del tratamiento. En nuestro caso, seleccionaremos la disnea por ser uno de los síntomas más frecuente e incapacitante. La categorización de los pacientes con EPOC, basándose en la disnea, ha demostrado ser un mejor predictor de supervivencia a los 5 años que el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. En nuestro modelo evaluaremos la disnea según la escala modificada del Medical Research Council<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> que la gradúa en 5 puntos entre 0–4.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro aspecto de relevancia clínica y pronóstica en la EPOC son las exacerbaciones. Aunque su definición es un tema de controversia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, se ha demostrado que los pacientes con frecuentes exacerbaciones tienen un declive del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> significativamente mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Además, el número de exacerbaciones tiene un impacto en la supervivencia, especialmente aquellos que precisan hospitalización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, y tienen repercusión sobre numerosas variables clínicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Por tanto, según lo anteriormente expuesto, el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>, la disnea y el número de exacerbaciones, serán las tres variables que seleccionaremos para construir el presente modelo de tratamiento.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento de cada componente por separado</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El siguiente paso para construir el modelo sería establecer una estrategia de tratamiento para cada uno de los componentes seleccionados por separado. En este sentido, las normativas están de acuerdo en establecer que el tratamiento de base de la EPOC estable son los broncodilatadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. Por tanto, el tratamiento suele empezar con estos fármacos. Por otro lado, cuando la enfermedad está muy avanzada, la triple terapia, consistente en el uso conjunto de un anticolinérgico de acción prolongada (LAMA), un beta-2-agonista de acción prolongada (LABA) y un corticoide inhalado (CI), es el tratamiento estándar empleado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. El problema radica en los estadios intermedios, ya que las normativas no dejan claro cuál es el camino más recomendable, añadir un broncodilatador de acción prolongada (BDAP) de otra familia o añadir precozmente un CI. Durante las siguientes líneas analizaremos cada uno de estos ejes de tratamiento de manera independiente para intentar resolver este dilema en cada uno de ellos.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Función pulmonar</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista funcional disponemos de ensayos clínicos que aportan información válida sobre ambas posibilidades. Por un lado, sabemos que la adición de dos broncodilatadores tiene un efecto funcional añadido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Por otro lado, los resultados del estudio TORCH nos muestran que la introducción de un CI tiene efectos pronóstico beneficiosos, incluso en estadios precoces de la enfermedad con FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>>50%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a>. Al comparar ambas estrategias, el único ensayo que disponemos que compara LABA+LAMA vs. LABA+CI apunta un beneficio funcional favorable hacia la combinación de broncodilatadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Con estos datos parece que la elección sería iniciar con dos broncodilatadores antes que introducir el CI.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, probablemente la mejor estrategia de tratamiento basado en la función pulmonar no sea la misma para todos los pacientes. En este sentido, cada vez disponemos de más datos sobre la variabilidad de la limitación funcional en la EPOC. Esta variabilidad de la obstrucción se puede expresar con dos conceptos distintos pero complementarios, como son la reversibilidad bronquial y la hiperrespuesta bronquial. Sobre la reversibilidad bronquial, hoy en día está aceptado que los pacientes con EPOC pueden mejorar en la prueba broncodilatadora y que lo pueden hacer en un elevado número<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Además, recientes estudios clínicos señalan una mayor respuesta al tratamiento combinado con LABA+CI entre los pacientes que broncodilatan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Sin embargo, algunos autores sugieren que esta broncorreversibilidad parece que no es constante durante el tiempo y opinan que dividir a los pacientes según esta característica puede ser erróneo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23,24</span></a>, por lo que se trata de una afirmación controvertida.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, la hiperrespuesta bronquial parece tener relevancia en la EPOC con importancia pronóstica en la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Recientemente, en un trabajo de Lapperre et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> en el que se evaluaron 114 pacientes con EPOC con FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> media del 61% y sin tratamiento previo con CI, los autores observaron que aquellos que iniciaban tratamiento con CI mejoraban ostensiblemente en la prueba de provocación bronquial con metacolina. Además, estos autores detectan cambios en la celularidad de estos pacientes, lo que podría identificar un fenotipo de paciente con características clínicas de mayor variabilidad y que podrían tener una mejor respuesta a los CI.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto, en los últimos años hemos ido acumulando evidencia de que los pacientes con EPOC pueden tener variabilidad en su función respiratoria, que esta variabilidad es importante en la presentación clínica y que es posible que la respuesta al tratamiento pueda ser distinta en estos pacientes, sugiriéndose un uso precoz de los CI en estos casos. En este sentido, algunos autores sugieren que aquellos pacientes con EPOC y rasgos clínicos de asma podrían tener una buena respuesta a los CI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Aunque esta idea es aún controvertida, si se confirmara, se podría optar por iniciar un tratamiento según exista o no esta variabilidad clínica manifestada como cambios en el flujo aéreo o en la presentación clínica y crear una estrategia de tratamiento para sistematizar el tratamiento según el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> resumida en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Disnea</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la disnea sería el segundo eje de nuestro modelo. En este punto, la diferenciación entre emplear dos broncodilatadores o un broncodilatador con un CI es más controvertida. Actualmente existen numerosos ensayos clínicos que estudian el papel de la asociación de dos broncodilatadores de acción prolongada de distinta familia (LABA+LAMA). Los resultados de estos ensayos son bastante consistentes. El empleo conjunto de estos dos fármacos produce mejorías funcionales, con reducción de la necesidad de medicación de rescate, mejoría de los cuestionarios de síntomas y de la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17,28</span></a>. Por otro lado, los ensayos con LABA+CI producen mejorías en la disnea estadísticamente significativas pero, en ocasiones, estas están por debajo de la significación clínica. Finalmente, el único ensayo que ha comparado estas dos estrategias de tratamiento fue realizado por Rabe et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>, que encontraron que la asociación de broncodilatadores era superior en función pulmonar al LABA+CI. Por tanto, para el tratamiento de la disnea se podría tener la estrategia de añadir un segundo broncodilatador antes que el CI.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, es importante recordar que la rehabilitación respiratoria ha demostrado de manera consistente mejorías muy llamativas de la disnea y de los síntomas crónicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Por tanto, aquellos centros que dispongan de programas de rehabilitación respiratoria deberían incluirlos de manera precoz en este algoritmo de tratamiento.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Exacerbaciones</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con un LABA, un LAMA o un CI ha demostrado reducir el número de exacerbaciones de manera similar, por lo que es difícil establecer una estrategia de tratamiento con este objetivo. En este sentido, es necesario recordar dos estudios importantes. El primero es el estudio OPTIMAL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>, realizado para evaluar el efecto sobre las agudizaciones de añadir un CI en los pacientes en tratamiento con LABA y LAMA. El estudio fue negativo, ya que no consiguió demostrar que ninguna de las ramas del estudio fuera mejor que otra en cuanto al número de agudizaciones. Sin embargo, los autores observaron que la adición de un CI conseguía una disminución significativa de las hospitalizaciones. Estos resultados nos sugieren que para la elección del tratamiento es importante valorar el número de agudizaciones, así como su severidad. En segundo lugar, un análisis agregado de los ensayos clínicos disponibles indica que la adición de un CI consigue reducir el número de exacerbaciones frente a los broncodilatadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Por tanto, parece que el papel de los CI podría ser especialmente relevante en los pacientes con numerosas agudizaciones o con agudizaciones severas, especialmente si requieren hospitalización, adelantándose en estos casos el uso de CI.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sistematización del tratamiento</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez que disponemos de estrategias terapéuticas para cada uno de los tres ejes, el siguiente paso sería unificarlo en un solo modelo de tratamiento que contemple los tres componentes. Una posible manera de considerar los tres ejes a la vez sería representarlo en el espacio como se ilustra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">figura 1</a>, de manera que uniendo los puntos se podría establecer una diana de tratamiento de la EPOC. En estos ejes instauraríamos el tratamiento farmacológico en tres escalones: 1) tratamiento con un BDAP; 2) tratamiento con dos BDAP o con un BDAP y un CI, dependiendo de la presencia o no de la variabilidad clínica o de la severidad y la frecuencia de las agudizaciones, y 3) triple terapia, asociando LABA+LABA+CI. En este modelo, el eje más severo sería el que rige la estrategia del tratamiento. Así, por ejemplo, en un paciente con un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> del 62%, con disnea de grado 1 de la Medical Research Council y más de dos agudizaciones, serían las agudizaciones las que regirían el tratamiento por ser el principal problema del paciente. En definitiva, consistiría en averiguar cuál de los tres (función pulmonar, síntomas crónicos o exacerbaciones) es el principal problema del paciente y establecer la estrategia del tratamiento en ese eje.</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esto mismo se puede representar en una tabla de tratamiento (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>), donde al aumentar los síntomas crónicos iríamos aumentando el tratamiento broncodilatador, mientras que a mayor número de agudizaciones o severidad de estas, aumentaríamos el tratamiento antiinflamatorio.</p><elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este modelo tiene algunas limitaciones. En primer lugar, es preciso recordar que muchas de las exacerbaciones que los pacientes con EPOC presentan no se registran<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y que estas exacerbaciones que no son referidas tienen un impacto en la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Por tanto, es importante poder recoger lo más fiablemente posible las exacerbaciones de los pacientes con EPOC con vistas de establecer una estrategia de tratamiento o, si no es posible, limitar el modelo a aquellas que son objetivadas por un centro sanitario.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar, como ya se ha comentado, el modelo de reversibilidad bronquial es controvertido y precisa de estudios de seguimiento que aporten información sobre la importancia de esta reversibilidad bronquial a largo plazo y ensayos clínicos que profundicen en la respuesta de estos pacientes a los distintos tratamientos. Igualmente, sería preciso definir exactamente el concepto de variabilidad clínica y estudiar su efecto en el pronóstico y la respuesta al tratamiento de esos pacientes.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro aspecto de controversia es el número de exacerbaciones para considerarlas frecuentes. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a> se ha puesto el límite arbitrariamente en 1, pero algunos autores encuentran este límite en dos agudizaciones al año y las diversas normativas ponen límites distintos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2,3,15</span></a>. Si queremos seleccionar pacientes con un número elevado de agudizaciones, probablemente habría que subir este número.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, es preciso que los ensayos clínicos próximos avancen en la eficacia y en la seguridad de una combinación de broncodilatadores frente a una combinación de un broncodilatador y un CI, con objeto de situar estas opciones de manera adecuada dentro de una estrategia de tratamiento.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusión</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años se ha puesto de manifiesto que las estrategias de tratamiento guiadas por el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> de manera exclusiva no han conseguido abarcar el tratamiento de toda la expresión clínica de la enfermedad. Se hace necesario un cambio de la estrategia del tratamiento en la EPOC que pase de la unidimensionalidad de la FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> a los esquemas tridimensionales, como el presente, o incluso multidimensionales, que ayuden al clínico a instaurar un esquema de tratamiento adecuado a la realidad clínica de cada caso. El presente modelo no está exento de controversia, pero pensamos que servirá como punto de partida para establecer un foro de debate que permita en un futuro establecer una estrategia de tratamiento más acorde a la realidad de los pacientes que la padecen.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor ha recibido honorarios por impartir conferencias, asesoría científica, participación en estudios clínicos o redacción de publicaciones para (orden alfabético): Almirall, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Cantabria Pharma, Chiesi, Esteve, GlaxoSmithKline, MSD, Novartis y Pfizer.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:7 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Selección de las variables" ] 2 => array:2 [ "titulo" => "Tratamiento de cada componente por separado" "secciones" => 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\t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>50% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ausente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 broncodilatador inhalado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Presente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Broncodilatador+CI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><50% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ausente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dos broncodilatadores inhalados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Presente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Triple terapia inhalada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab262537.png" ] ] ] ] 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valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>>50%</span></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span><50%</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">MRC 0-1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">MRC<span class="elsevierStyleItalic">>1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">MRC 0-1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">MRC<span class="elsevierStyleItalic">>1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exacerbaciones 0–1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BDAP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 BDAP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 BDAP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 BDAP-rehabilitación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 BD+rehabilitación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exacerbaciones >1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BDAP+CI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Triple, rehabilitación</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Triple \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Triple, rehabilitación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab262536.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estrategia tridimensional del tratamiento</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:33 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The natural history of chronic airflow obstruction" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "C. 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|---|---|---|---|
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| 2024 September | 94 | 17 | 111 |
| 2024 August | 121 | 45 | 166 |
| 2024 July | 93 | 22 | 115 |
| 2024 June | 131 | 33 | 164 |
| 2024 May | 131 | 26 | 157 |
| 2024 April | 70 | 31 | 101 |
| 2024 March | 75 | 25 | 100 |
| 2024 February | 44 | 31 | 75 |
| 2024 January | 0 | 2 | 2 |
| 2023 November | 0 | 8 | 8 |
| 2023 October | 0 | 3 | 3 |
| 2023 July | 0 | 2 | 2 |
| 2023 June | 1 | 0 | 1 |
| 2023 May | 0 | 2 | 2 |
| 2023 March | 12 | 4 | 16 |
| 2023 February | 62 | 28 | 90 |
| 2023 January | 65 | 29 | 94 |
| 2022 December | 55 | 31 | 86 |
| 2022 November | 84 | 37 | 121 |
| 2022 October | 86 | 31 | 117 |
| 2022 September | 65 | 45 | 110 |
| 2022 August | 66 | 43 | 109 |
| 2022 July | 81 | 55 | 136 |
| 2022 June | 102 | 41 | 143 |
| 2022 May | 77 | 47 | 124 |
| 2022 April | 99 | 46 | 145 |
| 2022 March | 85 | 57 | 142 |
| 2022 February | 71 | 51 | 122 |
| 2022 January | 81 | 35 | 116 |
| 2021 December | 93 | 50 | 143 |
| 2021 November | 105 | 53 | 158 |
| 2021 October | 93 | 45 | 138 |
| 2021 September | 94 | 46 | 140 |
| 2021 August | 73 | 29 | 102 |
| 2021 July | 67 | 34 | 101 |
| 2021 June | 89 | 38 | 127 |
| 2021 May | 117 | 32 | 149 |
| 2021 April | 204 | 39 | 243 |
| 2021 March | 167 | 39 | 206 |
| 2021 February | 141 | 31 | 172 |
| 2021 January | 121 | 27 | 148 |
| 2020 December | 136 | 14 | 150 |
| 2020 November | 141 | 33 | 174 |
| 2020 October | 226 | 18 | 244 |
| 2020 September | 309 | 13 | 322 |
| 2020 August | 122 | 17 | 139 |
| 2020 July | 88 | 25 | 113 |
| 2020 June | 68 | 14 | 82 |
| 2020 May | 77 | 17 | 94 |
| 2020 April | 88 | 21 | 109 |
| 2020 March | 82 | 23 | 105 |
| 2020 February | 84 | 21 | 105 |
| 2020 January | 50 | 19 | 69 |
| 2019 December | 61 | 19 | 80 |
| 2019 November | 69 | 18 | 87 |
| 2019 October | 48 | 13 | 61 |
| 2019 September | 75 | 17 | 92 |
| 2019 August | 71 | 22 | 93 |
| 2019 July | 55 | 19 | 74 |
| 2019 June | 66 | 15 | 81 |
| 2019 May | 77 | 33 | 110 |
| 2019 April | 69 | 30 | 99 |
| 2019 March | 121 | 26 | 147 |
| 2019 February | 81 | 18 | 99 |
| 2019 January | 49 | 22 | 71 |
| 2018 December | 67 | 24 | 91 |
| 2018 November | 106 | 32 | 138 |
| 2018 October | 166 | 19 | 185 |
| 2018 September | 102 | 10 | 112 |
| 2018 August | 1 | 0 | 1 |
| 2018 June | 2 | 0 | 2 |
| 2018 May | 65 | 1 | 66 |
| 2018 April | 81 | 9 | 90 |
| 2018 March | 171 | 2 | 173 |
| 2018 February | 67 | 12 | 79 |
| 2018 January | 49 | 6 | 55 |
| 2017 December | 59 | 8 | 67 |
| 2017 November | 124 | 9 | 133 |
| 2017 October | 82 | 9 | 91 |
| 2017 September | 72 | 9 | 81 |
| 2017 August | 81 | 7 | 88 |
| 2017 July | 97 | 7 | 104 |
| 2017 June | 64 | 9 | 73 |
| 2017 May | 68 | 3 | 71 |
| 2017 April | 62 | 9 | 71 |
| 2017 March | 47 | 4 | 51 |
| 2017 February | 27 | 3 | 30 |
| 2017 January | 29 | 6 | 35 |
| 2016 December | 83 | 3 | 86 |
| 2016 November | 141 | 13 | 154 |
| 2016 October | 137 | 25 | 162 |
| 2016 September | 110 | 22 | 132 |
| 2016 August | 90 | 13 | 103 |
| 2016 July | 93 | 20 | 113 |
| 2016 June | 128 | 27 | 155 |
| 2016 May | 141 | 13 | 154 |
| 2016 April | 132 | 2 | 134 |
| 2016 March | 130 | 2 | 132 |
| 2016 February | 98 | 5 | 103 |
| 2016 January | 108 | 34 | 142 |
| 2015 December | 109 | 33 | 142 |
| 2015 November | 203 | 40 | 243 |
| 2015 October | 187 | 7 | 194 |
| 2015 September | 126 | 0 | 126 |
| 2015 August | 121 | 0 | 121 |
| 2015 July | 96 | 0 | 96 |
| 2015 June | 104 | 0 | 104 |
| 2015 May | 146 | 0 | 146 |
| 2015 April | 113 | 0 | 113 |
| 2015 March | 99 | 0 | 99 |
| 2015 February | 103 | 0 | 103 |
| 2015 January | 37 | 0 | 37 |
| 2014 December | 43 | 0 | 43 |
| 2014 November | 58 | 0 | 58 |
| 2014 October | 80 | 0 | 80 |
| 2014 September | 55 | 0 | 55 |
| 2014 August | 65 | 0 | 65 |
| 2014 July | 62 | 0 | 62 |
| 2014 June | 88 | 0 | 88 |
| 2014 May | 91 | 0 | 91 |
| 2014 April | 70 | 0 | 70 |
| 2014 March | 82 | 0 | 82 |
| 2014 February | 81 | 0 | 81 |
| 2014 January | 58 | 0 | 58 |
| 2013 December | 54 | 0 | 54 |
| 2013 November | 72 | 0 | 72 |
| 2013 October | 73 | 0 | 73 |
| 2013 September | 57 | 0 | 57 |
| 2013 August | 59 | 0 | 59 |
| 2013 July | 90 | 0 | 90 |
| 2013 June | 45 | 0 | 45 |
| 2013 May | 55 | 0 | 55 |
| 2013 April | 37 | 0 | 37 |
| 2013 March | 19 | 0 | 19 |
| 2000 January | 2114 | 0 | 2114 |
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