Editorial
Un modelo más de asma… pero un modelo útil
Again an asthma model… but a useful one
a Departamento de Farmacología, de Terapéutica y de Toxicología, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España
b Laboratorio de Inmunoalergia Respiratoria Clínica y Experimental, IDIBAPS, Hospital Clínic, Barcelona, España
c Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERes), Barcelona, España
d Departamento de Medicina, Alergia Respiratoria y Pneumología, Hospital Clínic, Universidad de Barcelona, Barcelona, España
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A pesar de lo que dicen los detractores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, parece obvio que en los últimos 10–15 años los ratones sensibilizados a diversos antígenos nos han ayudado a entender la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. En realidad ser detractor o no depende muchas veces de cómo se manejen las expectativas. Los que entienden que la inducción de “sensibilidad respiratoria” en ratones reproduce en cierta medida el proceso asmático en pacientes y que, obviamente, como todos los modelos, tiene ciertas limitaciones, suelen admitir su interés<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Algunos, como nosotros, con entusiasmo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Luego están aquellos investigadores muy puristas a los que sólo les valdría un “ratón asmático”, y ciertamente eso, que de facto superaría la condición de mero modelo experimental, no se ha logrado. Por fortuna, pues, se han publicado numerosos artículos en revistas de prestigio en los que se proponen modelos experimentales en el ratón para el estudio del asma alérgica.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Volviendo al artículo objeto de este comentario, sus autores practican pues un deporte de alto riesgo: el de atreverse a ofrecer a la comunidad científica un modelo más de asma inducida en el ratón. Inducida además por exposición a ovoalbúmina, un antígeno ya universalmente utilizado. Este “atrevimiento” no está exento de cierta intriga: ¿qué aportan los autores? ¿Cuál es la novedad? En nuestra opinión, esa novedad está algo escondida, se encuentra sobre todo en los entresijos del texto, no se hace visible con claridad. Una crítica respetuosa sería, pues, que los autores quizá no han plasmado con la suficiente claridad la magnitud del esfuerzo realizado y, por lo tanto, no han subrayado abiertamente el valor añadido del modelo que ellos proponen. En este breve comentario editorial se intentará desgranar y analizar 4 aspectos de los datos publicados: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> el proceso de inducción del modelo; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> el método y el objeto de evaluación de la respuesta; <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> los resultados obtenidos, y <span class="elsevierStyleItalic">d)</span> la interpretación y discusión de esos resultados. Vayamos por partes.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sensibilización y provocación: reproducir el asma grave</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al proceso de inducción, el artículo propone un modelo de asma grave en ratón mediante la sensibilización previa intraperitoneal y posterior provocación intranasal durante 12 semanas, 3 veces por semana, con ovoalbúmina. Los autores han superado una barrera ancestral con la exposición repetida a ovoalbúmina: el desarrollo de tolerancia inmunológica. Ya esto de por sí tiene mérito y quizá, como dicen los autores, sea atribuible a la vía de exposición sistémica en la fase de sensibilización, pero es de ley recordar que un equipo de la Fundación Jiménez Díaz indujo remodelación exponiendo a los animales, también de forma intensiva (12 semanas, 3 días por semana), al antígeno exclusivamente por vía respiratoria tanto durante la sensibilización como durante la provocación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Una de las claves de su éxito pudo radicar en el uso de ratones A/J, puesto que se ha visto que el desarrollo de remodelación depende en gran medida de la cepa (más difícilmente alcanzable en BALB/c). Otros grupos habían logrado antes inducir un proceso crónico e irreversible similar al que se observa en pacientes, como los propios autores señalan<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>, y además mediante procedimientos de inducción similares (la vía de exposición, el antígeno, la cepa de ratón, el sexo, etc.). Creemos, sin embargo, que hubiera sido pertinente que los autores del artículo incluyeran y cotejaran sus datos con los de un trabajo relativamente reciente del equipo del Prof. Galli<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, como se comentará más adelante. Tiene mérito el esfuerzo de los investigadores del trabajo que se comenta y tiene lógica científica, no es una mera cuestión aritmética: esa intensa exposición por vía respiratoria acerca notablemente el procedimiento de inducción al proceso natural/espontáneo por el cual se establece el asma grave/crónica en los pacientes. Es probable que esa intensa estimulación antigénica explique algunos de sus particulares resultados (véase más adelante). Es importante remarcar este aspecto del protocolo porque otros investigadores han innovado en cuestiones más aparentes y, por supuesto, muy importantes de la inducción de sensibilidad respiratoria para aproximarse más a la enfermedad espontánea en pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>, pero la “simple” intensificación de la exposición al antígeno cobra sin duda trascendencia.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Evaluación de la respuesta de las vías aéreas</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No carece de interés la decisión de lo que se va a evaluar (o las variables que se van a medir) una vez inducido un modelo en busca de datos de impacto biomédico. En el artículo que nos ocupa se busca algún signo distintivo en las evaluaciones que realizan de la respuesta a la ovoalbúmina. Los autores hacen mucho hincapié en el “desarrollo y evaluación integrada de inflamación y remodelación” como un elemento de especial interés. Sin duda tiene interés hacer mediciones paralelas del proceso inflamatorio y de la remodelación, dadas las numerosas incógnitas sobre los mecanismos subyacentes. En nuestro conocimiento hay otros trabajos ya citados en la misma línea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6,8,9</span></a>, precisamente con modelos crónicos inducidos por ovoalbúmina, aunque en el caso del artículo objeto de este comentario las mediciones son más precisas porque se realizan mediante morfología cuantitativa, mientras que en los casos anteriores se utilizan escalas semicuantitativas (mayoritariamente el clásico sistema de puntuación o <span class="elsevierStyleItalic">scoring</span>). Esta evaluación cuantitativa integrada “da mucho juego” y sin duda añade valor al trabajo. Por ejemplo, permitiría establecer correlaciones estadísticas entre las diferentes variables de los distintos procesos (inflamación y remodelación). Si bien esas correlaciones no establecerían relaciones biológicas definitivas entre las variables, sin duda pueden dar pistas o apuntar hacia posibles vínculos funcionales, es decir, mecanismos de enfermedad. Algo que debería confirmarse con ulteriores estudios experimentales. Se echa de menos, por lo tanto, algún análisis en ese sentido, pero seguramente quedan muchas cosas por venir. ¿Hay, por ejemplo, correlación estadística entre el grado de eosinofilia y el aumento del colágeno? O quizá más interesante aún: ¿la hay entre el número de mastocitos y la masa muscular?</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el capítulo de los fenómenos objeto de evaluación resulta igualmente interesante la distinción entre vías respiratorias según su calibre (pequeñas, medianas y grandes), y por lo tanto según su situación anatómica. Esto es algo poco habitual en este tipo de estudios, pero tiene un claro impacto y en cierta manera incide indirectamente en el debate sobre la teoría de la vía respiratoria única (<span class="elsevierStyleItalic">united airways theory</span>). Se comenta brevemente en el siguiente apartado.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sobre los resultados</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No deja de tener su importancia valorar cómo se induce el modelo y qué se evalúa, pero eso carece de interés si de dicho modelo no se derivan datos relevantes. Se muestran muchos resultados que eran de obligada presentación en un artículo de estas características (células caliciformes, masa muscular, etc.), pero se pretende llamar la atención del lector del artículo solamente sobre 2 observaciones: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> el número de mastocitos y eosinófilos, y <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> los efectos en las vías respiratorias de distinto calibre.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evaluar el número de mastocitos no es habitual salvo para equipos de investigación especializados en esa población celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9,12</span></a>. Sin embargo, los autores lo miden y demuestran que estas células tienen un alto grado de actividad en el modelo que proponen. Éste es un dato de especial relevancia dado el resurgir del interés de esta población celular en enfermedades alérgicas. Se les atribuye un papel cada vez más relevante. Contar los mastocitos que infiltran el tejido, como hacen los autores, es una forma muy acertada de medir la actividad de esas células, pero los firmantes de este editorial creen que sólo se cerrará el círculo cuando se evalúe de facto la producción de mediadores específicamente mastocitarios, como podría ser la proteasa-1 de matocitos de ratón (mMCP-1) u otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a>. En el nuevo modelo propuesto se detectan 10 veces más mastocitos en los ratones sensibilizados que en los no sensibilizados (de 0,28 a 2,8/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>), es decir, que se produce un cambio en el orden de magnitud. Esto requiere especial atención dado que en otros casos, como por ejemplo reflejan Yu et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, aumentan hasta 4 veces. Ciertamente el modelo y el método de recuento son distintos, pero sorprende la diferencia, que por lo general es incluso menor. No es descartable que el protocolo intensivo de exposición explique el notable incremento del número de estas células. Si bien no se observa una redistribución de los mastocitos hacia la musculatura lisa, como hubiera sido deseable dados los recientes trabajos en pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, convendría extenderse en un futuro en la evaluación histológica y funcional de esta población celular en el modelo. En cuanto a los eosinófilos, sorprende que supongan un 50% del total de células infiltradas en el pulmón. Lo habitual es entre un 10 y un 30%. Puede ser bueno este grado de infiltración eosinofílica desde un punto de vista farmacológico-metodológico, puesto que permitirá estudiar el efecto modulador de moléculas sobre la inflamación eosinofílica. Algo muy criticado en modelos de ratón es que los eosinófilos que infiltran las vías aéreas no están activados. ¿Lo están en este caso? No cabe duda de que, siendo mastocitos y eosinófilos 2 poblaciones propias de este tipo de procesos, el hecho de haber logrado un reclutamiento particularmente intenso confiere al modelo especial interés si se enfoca desde el punto de vista del estudio de la actividad de estas células específicas.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El segundo aspecto de los datos del modelo que reviste interés es la afectación de las vías respiratorias pequeñas, medianas y grandes. En todas ellas hay remodelación (Mtc y Mmex), lo cual refleja, por un lado, el alcance, en su sentido literal, del antígeno que accede a las zonas más distales (de calibre menor), y por otro, como se ha dicho, aboga indirectamente en favor de la teoría de la vía respiratoria única, la cual postula que el problema no es de vías altas o bajas, sino que es común al conjunto del árbol traqueobronquial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Aquí no se ha estudiado la mucosa nasal pero, dados los resultados en el resto de las vías, parece probable que esté afectada.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Limitaciones del estudio</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a las carencias o limitaciones del artículo, algunas ya se han señalado en las líneas anteriores y otras se comentan a continuación. Tratándose de un nuevo modelo, se echan de menos datos sobre la función respiratoria, muy especialmente sobre la hiperreactividad bronquial que puedan sufrir los animales. Es verdad que hay que tener acceso a equipos que permitan medirla, pero también lo es que un modelo de estas características pierde valor si no se acompaña de disfunción respiratoria, es decir, si todo el proceso estudiado no redunda en cambios “clínicos”. Presumimos que seguramente los hay, y nos gustará comprobarlo en futuras publicaciones. También se echa en falta la demostración de que se trata de una típica respuesta de linfocitos T <span class="elsevierStyleItalic">helper</span>-2 con incremento de la expresión de citocinas como las interleucinas-4, 5 o 13, y/o presencia de inmunoglobulinas E específicas de ovoalbúmina. Por otro lado, ha habido debate sobre la conveniencia o no de utilizar, como hacen los autores, coadyuvantes como el hidróxido de aluminio, sobre lo acertado de sensibilizar por vía intraperitoneal en vez de intranasal, y sobre las ventajas e inconvenientes de utilizar ovoalbúmina en lugar de auténticos aeroalérgenos (como ácaros del polvo doméstico), etc. Respecto a la utilización de ovoalbúmina, ¿se justifica su uso, a pesar de no ser causante de asma en personas, por el hecho de que se dispone de ratones con receptores de células T específicos para la ovoalbúmina? Desde luego, a largo plazo alguien deberá plantearse generar ratones similares pero cuyos linfocitos T reconozcan aeroalérgenos.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quizá estos comentarios estén más bien guiados por la impaciencia o la voluntad de profundizar, de conocer más sobre lo que ocurre y cómo ocurre en el asma alérgica a través de este u otros modelos. Por otro lado, algunas de las ideas que se lanzan, y que pueden parecer una crítica, quizá reflejen en el fondo la mayor virtud del trabajo: lo que aquí se presenta urge a saber más. ¿No es ésa la esencia de la investigación? Seguramente se ofrecerán algunos de esos datos en un futuro próximo. Conviene por lo tanto ahondar en el modelo. Reviste especial interés la intensidad del proceso de inducción y la magnitud de la respuesta que produce ante el estudio de moléculas moduladoras (inhibitorias) en estudios farmacológicos preclínicos. A este respecto, se sabe que a menudo las diferencias que se observan quedan al límite de la significación estadística. Una solución es aumentar el número de animales (la “n”), lo cual tiene limitaciones económicas, éticas e incluso de carga de trabajo; otra es disponer de un modelo con un proceso patológico más acusado, un modelo más susceptible de ser modulado de manera “estadísticamente visible”. Este trabajo va bien encaminado.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:6 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Sensibilización y provocación: reproducir el asma grave" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Evaluación de la respuesta de las vías aéreas" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Sobre los resultados" ] 3 => array:1 [ "titulo" => "Limitaciones del estudio" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Conclusiones" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Fraga-Iriso R, Núnez-Naveira L, Brienza NS, Centeno-Cortés A, López-Peláez E, Verea H, et al. Desarrollo de un modelo murino de inflamación y remodelación de vías respiratorias en asma experimental. 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|---|---|---|---|
| 2024 November | 3 | 5 | 8 |
| 2024 October | 58 | 23 | 81 |
| 2024 September | 41 | 13 | 54 |
| 2024 August | 75 | 36 | 111 |
| 2024 July | 49 | 21 | 70 |
| 2024 June | 53 | 23 | 76 |
| 2024 May | 64 | 30 | 94 |
| 2024 April | 43 | 30 | 73 |
| 2024 March | 43 | 26 | 69 |
| 2024 February | 28 | 35 | 63 |
| 2024 January | 1 | 0 | 1 |
| 2023 March | 7 | 1 | 8 |
| 2023 February | 53 | 23 | 76 |
| 2023 January | 42 | 24 | 66 |
| 2022 December | 55 | 27 | 82 |
| 2022 November | 98 | 20 | 118 |
| 2022 October | 76 | 40 | 116 |
| 2022 September | 53 | 13 | 66 |
| 2022 August | 65 | 41 | 106 |
| 2022 July | 49 | 39 | 88 |
| 2022 June | 46 | 23 | 69 |
| 2022 May | 71 | 36 | 107 |
| 2022 April | 47 | 40 | 87 |
| 2022 March | 62 | 37 | 99 |
| 2022 February | 50 | 24 | 74 |
| 2022 January | 47 | 38 | 85 |
| 2021 December | 43 | 32 | 75 |
| 2021 November | 55 | 43 | 98 |
| 2021 October | 48 | 46 | 94 |
| 2021 September | 45 | 57 | 102 |
| 2021 August | 32 | 32 | 64 |
| 2021 July | 33 | 30 | 63 |
| 2021 June | 55 | 19 | 74 |
| 2021 May | 36 | 38 | 74 |
| 2021 April | 86 | 102 | 188 |
| 2021 March | 74 | 21 | 95 |
| 2021 February | 89 | 35 | 124 |
| 2021 January | 48 | 20 | 68 |
| 2020 December | 72 | 9 | 81 |
| 2020 November | 75 | 17 | 92 |
| 2020 October | 59 | 17 | 76 |
| 2020 September | 36 | 9 | 45 |
| 2020 August | 42 | 7 | 49 |
| 2020 July | 46 | 16 | 62 |
| 2020 June | 48 | 12 | 60 |
| 2020 May | 39 | 21 | 60 |
| 2020 April | 50 | 11 | 61 |
| 2020 March | 48 | 26 | 74 |
| 2020 February | 38 | 14 | 52 |
| 2020 January | 53 | 21 | 74 |
| 2019 December | 61 | 26 | 87 |
| 2019 November | 47 | 18 | 65 |
| 2019 October | 52 | 11 | 63 |
| 2019 September | 67 | 22 | 89 |
| 2019 August | 35 | 12 | 47 |
| 2019 July | 40 | 14 | 54 |
| 2019 June | 75 | 14 | 89 |
| 2019 May | 84 | 26 | 110 |
| 2019 April | 72 | 26 | 98 |
| 2019 March | 38 | 11 | 49 |
| 2019 February | 25 | 11 | 36 |
| 2019 January | 20 | 9 | 29 |
| 2018 December | 43 | 13 | 56 |
| 2018 November | 65 | 18 | 83 |
| 2018 October | 136 | 17 | 153 |
| 2018 September | 47 | 3 | 50 |
| 2018 July | 1 | 0 | 1 |
| 2018 May | 18 | 1 | 19 |
| 2018 April | 33 | 5 | 38 |
| 2018 March | 36 | 2 | 38 |
| 2018 February | 30 | 4 | 34 |
| 2018 January | 35 | 5 | 40 |
| 2017 December | 64 | 6 | 70 |
| 2017 November | 50 | 7 | 57 |
| 2017 October | 37 | 5 | 42 |
| 2017 September | 52 | 6 | 58 |
| 2017 August | 74 | 17 | 91 |
| 2017 July | 54 | 9 | 63 |
| 2017 June | 66 | 14 | 80 |
| 2017 May | 66 | 15 | 81 |
| 2017 April | 45 | 5 | 50 |
| 2017 March | 46 | 9 | 55 |
| 2017 February | 23 | 3 | 26 |
| 2017 January | 22 | 3 | 25 |
| 2016 December | 65 | 5 | 70 |
| 2016 November | 62 | 9 | 71 |
| 2016 October | 70 | 13 | 83 |
| 2016 September | 94 | 13 | 107 |
| 2016 August | 64 | 15 | 79 |
| 2016 July | 66 | 13 | 79 |
| 2016 June | 82 | 17 | 99 |
| 2016 May | 54 | 10 | 64 |
| 2016 April | 53 | 0 | 53 |
| 2016 March | 43 | 1 | 44 |
| 2016 February | 62 | 0 | 62 |
| 2016 January | 56 | 13 | 69 |
| 2015 December | 65 | 19 | 84 |
| 2015 November | 112 | 20 | 132 |
| 2015 October | 86 | 3 | 89 |
| 2015 September | 57 | 0 | 57 |
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| 2015 April | 49 | 0 | 49 |
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| 2015 January | 39 | 0 | 39 |
| 2014 December | 50 | 0 | 50 |
| 2014 November | 55 | 0 | 55 |
| 2014 October | 76 | 0 | 76 |
| 2014 September | 45 | 0 | 45 |
| 2014 August | 67 | 0 | 67 |
| 2014 July | 46 | 0 | 46 |
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| 2014 May | 59 | 0 | 59 |
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| 2013 December | 45 | 0 | 45 |
| 2013 November | 48 | 0 | 48 |
| 2013 October | 58 | 0 | 58 |
| 2013 September | 42 | 0 | 42 |
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| 2013 March | 16 | 0 | 16 |
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