NOTA CLÍNICA
Experiencia en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar con imatinib
Experience With Imatinib to Treat Pulmonary Arterial Hypertension
Francisco José García Hernández
, María Jesús Castillo Palma, Rocío González León, Rocío Garrido Rasco, Celia Ocaña Medina, Julio Sánchez Román
Corresponding author
fjgarciah@eresmas.com
Dr. F.J. García Hernández. Avda. de Andalucía, 72, bajo B. 41700 Dos Hermanas. Sevilla. España.
Dr. F.J. García Hernández. Avda. de Andalucía, 72, bajo B. 41700 Dos Hermanas. Sevilla. España.
Unidad de Colagenosis e Hipertensión Pulmonar. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. España
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Aunque el pronóstico de la HAPI ha mejorado en la última década gracias a los nuevos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1-10</span></a>, la supervivencia a los 5 años aún ronda el 50%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Existen pruebas experimentales de la eficacia del imatinib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10,12-14</span></a>, corroboradas por la descripción de casos con respuesta favorable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15-17</span></a>. Nuestro grupo ha tratado con imatinib a 4 pacientes. En la literatura médica (búsqueda en la base de datos bibliográficos MEDLINE con las palabras clave “<span class="elsevierStyleItalic">imatinib</span>” y “<span class="elsevierStyleItalic">pulmonary hypertension”,</span> entre enero de 2000 y 23 de octubre de 2007), sólo hemos encontrado la descripción de otros 4 pacientes tratados. Dada la escasa experiencia existente, creemos importante comunicarlos.</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">Observaciones clínicas</span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">Caso 1</span><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mujer de 50 años, diagnosticada 3 años antes de HAP asociada a esclerodermia e hipotiroidismo. En el momento del diagnóstico estaba en clase funcional (CF) IV, recorría 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m en la prueba de la marcha de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min (PM6M) y tenía una presión arterial pulmonar sistólica (PAPs) de 79<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en el ecocardiograma y una PAP media (PAPm) de 58<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en el cateterismo, con test vasodilatador negativo. Se inició tratamiento con iloprost por vía intravenosa (dosis máxima: 2,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/kg/min), diuréticos y anticoagulantes, y pasó a CF II. Diez meses después de iniciar el tratamiento, presentó una tromboflebitis séptica relacionada con el catéter central y se sustituyó el iloprost por treprostinil subcutáneo, cuya dosis quedó limitada a 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/kg/min por intolerancia local. A partir de entonces su situación se deterioró progresivamente. En junio de 2005 se hallaba en CF IV. Se añadieron sucesivamente bosentán (250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día) y sildenafilo (hasta 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día), sin mejoría. En febrero de 2006 se sustituyó el treprostinil por iloprost inhalado. En noviembre de 2006 estaba en CF IV, con insuficiencia cardíaca derecha (ICD) refractaria y PAPs de 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg, y era incapaz de realizar la PM6M. Se asoció imatinib, a dosis de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día. Un mes después falleció por ICD.</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Caso 2</span><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mujer de 52 años, diagnosticada de HAPI 4 años antes. Durante su evolución desarrolló un síndrome poliglandular autoinmunitario. En el momento del diagnóstico estaba en CF IV, recorría 35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m en la PM6M y tenía una PAPs de 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en el ecocardiograma y una PAPm de 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en el cateterismo, con test vasodilatador negativo. Se inició tratamiento con epoprostenol intravenoso, diuréticos y anticoagulantes. La dosis de epoprostenol se aumentó conforme su situación se deterioraba (hasta un máximo de 41<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/kg/min en agosto de 2006), a la vez que se asociaban sucesivamente sildenafilo (hasta 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, bosentán (250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día) e iloprost inhalado. En noviembre de 2006 estaba en CF IV con ICD refractaria, su PAPs era 125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg y era incapaz de realizar la PM6M. Se consideró contraindicada la realización de una septostomía auricular. Se añadió imatinib (200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día). Un mes después falleció por ICD.</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">Caso 3</span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mujer de 50 años, diagnosticada 8 años antes de HAP asociada a colagenosis (síndrome de superposición lupus-dermatomiositis con síndrome antifosfolipídico secundario), con enfermedad tromboembólica venosa crónica. En el momento del diagnóstico estaba en CF III, recorrió 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m en la PM6M y tenía una PAPs de 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en el ecocardiograma y una PAPm de 67<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en el cateterismo derecho, con test vasodilatador negativo. Mejoró con epoprostenol intravenoso, diuréticos y anticoagulantes. Durante el seguimiento se le diagnosticó hipertiroidismo por enfermedad de Graves y se controló adecuadamente con propiltiouracilo. La dosis de epoprostenol se aumentó conforme se deterioraba su situación clínica (hasta alcanzar un máximo de 42<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/kg/min en junio de 2005) y se añadieron sucesivamente sildenafilo (hasta 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, bosentán (hasta 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día) e iloprost inhalado. A principios de diciembre de 2006 estaba en CF IV con ICD refractaria, su PAPs era de 118<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm Hg y era incapaz de realizar la PM6M. Se juzgó contraindicada la realización de una septostomía auricular, y previamente no se había considerado viable el trasplante pulmonar. Se asoció imatinib (200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día). A partir de entonces experimentó una mejoría progresiva, con disminución de la necesidad de diuréticos y recuperación de la capacidad para caminar pequeñas distancias. En enero de 2007 se interrumpió la infusión de epoprostenol por infección resistente del catéter, pero su situación no se deterioró. En marzo de 2007 se detectaron cifras elevadas de transaminasas (aspartato-transaminasa: 135 U/l; alanina-aminotransferasa: 131 U/l). Se interrumpió durante un mes el tratamiento con bosentán (500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día), que se reanudó tras su normalización (125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día). Cinco meses después de iniciar imatinib, la paciente se encontraba en CF III, recorría 35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m en la PM6M y su PAPs era de 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg (reducción del 36,5%). El 22 de mayo acudió con síntomas estables de HAP, pero con asociación de malestar general e ictericia. Ingresó y se interrumpió la administración de bosentán, imatinib y propiltiouracilo por su posible hepatotoxicidad. En la analítica destacaban los siguientes datos: aspartato-transaminasa, 2.115 U/l; alanina-aminotransferasa, 2.087 U/l; fosfatasa alcalina, 1.697 U/l; gammaglutamil transpeptidasa, 269 U/l; bilirrubina total, 15,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl; bilirrubina directa, 13,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl; hemograma, velocidad de sedimentación globular, creatinina, lípidos, proteínas, hormona tirotropa, tiroxina, marcadores de hepatitis vírica y autoanticuerpos hepáticos normales o negativos. La paciente falleció una semana después. En la autopsia se comprobó necrosis hepática submasiva con infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario y polimorfonuclear, sin datos característicos de hepatitis vírica, todo lo cual era indicativo de etiología tóxica. El pulmón presentaba lesiones plexiformes e hiperplasia concéntrica de la íntima, sin trombosis. El corazón estaba muy agrandado, con dilatación e hipertrofia del ventrículo derecho.</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">Caso 4</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mujer de 42 años, diagnosticada un año atrás de HAPI. Dos años antes se había tratado por cáncer de mama y se mantenía en remisión. En julio de 2006 estaba en CF IV, a pesar de haber iniciado tratamiento con bosentán, digoxina, furosemida y acenocumarol un mes antes. Tenía una PAPs de 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en el ecocardiograma y una PAPm de 52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en el cateterismo derecho, con test vasodilatador negativo, y recorrió 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m en la PM6M. Pasó a CF II tras asociar treprostinil por vía intravenosa (con aumento progresivo de dosis hasta alcanzar un máximo de 22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/kg/min en febrero de 2007). En marzo de 2007 progresó a CF III y se sustituyó el treprostinil por epoprostenol (con aumento progresivo hasta 52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/kg/min). A pesar de ello, en abril volvió a CF IV. Tenía una PAPs de 85<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg, con el ventrículo derecho muy dilatado y derrame pericárdico. Se descartó el trasplante pulmonar por el antecedente de neoplasia. La paciente desarrolló una ICD refractaria, a pesar de la asociación sucesiva de sildenafilo (300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día) e iloprost inhalado. Se asoció imatinib (200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día), pero 20 días más tarde falleció por ICD refractaria.</p></span></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0035">Discusión</span><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La extensión distal de las células musculares lisas de la vasculatura hacia las arteriolas pulmonares pequeñas no muscularizadas es característica de la HAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. El factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) se ha implicado en este proceso. Actúa in vitro como un potente agente mitógeno y quimioatrayente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Su expresión o la de sus receptores está aumentada, tanto en la capa media de las arterias pulmonares pequeñas de modelos de HAP experimental como en pulmones de pacientes con HAPI. El imatinib, un antagonista del PDGF, revirtió en modelos experimentales la HAP, mejoró el índice cardíaco, redujo la hipertrofia del ventrículo derecho, aumentó el porcentaje de arterias pulmonares no muscularizadas y la tasa de supervivencia hasta el 100%, y redujo la expresión de PDGF y sus receptores en los vasos pulmonares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12,14</span></a>. Ghofrani et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> comunicaron por primera vez el resultado de la utilización de imatinib en un paciente con HAPI que se hallaba en CF IV tras agotar todas las opciones terapéuticas. La respuesta fue favorable y persistente después de 6 meses. Patterson et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> y Souza et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> comunicaron también resultados favorables en 3 casos. Nuestra experiencia fue favorable sólo en una de las 4 pacientes tratadas, si bien eran casos desesperados con pésimo pronóstico.</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El imatinib no carece de efectos secundarios. La toxicidad hepática puede ser grave en el 2-5% de los pacientes tratados. Suele aparecer entre 2 y 8 meses después de iniciado el tratamiento y revertir tras su interrupción, aunque puede recurrir al reiniciarlo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Hasta donde conocemos, se han descrito 2 casos de hepatitis fulminante por imatinib: el primero recibía tratamiento por leucemia mieloide crónica y tomaba además paracetamol, lo que indicaría toxicidad conjunta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>, y el segundo se trató por policitemia vera<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. En la autopsia se encontró necrosis hepática aguda submasiva, con trombos de fibrina también localizados en el bazo y los pulmones. Estas alteraciones se atribuyeron a un estado protrombótico asociado a la policitemia. Con mayor frecuencia se han descrito alteraciones indicativas de un mecanismo inmunitario, con necrosis focal, infiltrados inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18,21-23</span></a> y respuesta favorable a los glucocorticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. La paciente de nuestra serie desarrolló hepatitis con datos indicativos de un origen tóxico. Tomaba otros fármacos potencialmente hepatotóxicos (bosentán y propiltiouracilo) y ya había tenido un episodio de elevación de las transaminasas que se resolvió con la interrupción temporal del bosentán, si bien continuó el tratamiento con imatinib. Por ello resulta difícil discernir la cuota de responsabilidad atribuible al imatinib.</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se precisan más experiencia y el desarrollo de ensayos clínicos para establecer el papel del imatinib en el tratamiento de la HAP. Los datos optimistas comunicados hasta ahora no se han confirmado en nuestra experiencia, si bien se trataba de pacientes con enfermedad muy avanzada.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec153464" "titulo" => "Palabras clave" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec153463" "titulo" => "Key words" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "Introducción" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "Observaciones clínicas" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "Caso 1" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "s0020" "titulo" => "Caso 2" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "s0025" "titulo" => "Caso 3" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "s0030" "titulo" => "Caso 4" ] ] ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0035" "titulo" => "Discusión" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2007-10-23" "fechaAceptado" => "2007-11-13" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec153464" "palabras" => array:3 [ 0 => "Imatinib" 1 => "Hipertensión pulmonar" 2 => "Toxicidad" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Key words" "identificador" => "xpalclavsec153463" "palabras" => array:3 [ 0 => "Imatinib" 1 => "Pulmonary arterial hypertension" 2 => "Toxicity" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p id="sp0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A pesar de los avances en el tratamiento de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP), su supervivencia sigue estando muy afectada. El imatinib, un antagonista del factor de crecimiento derivado de las plaquetas con acción antiproliferativa, ha sido eficaz en modelos experimentales y en algunos casos comunicados. Se describe el resultado del tratamiento con imatinib en 4 pacientes con HAP en clase funcional IV y refractarios al tratamiento con asociaciones de medicamentos para la HAP. La respuesta final fue favorable sólo en uno de los 4 casos, que 5 meses después de iniciado el tratamiento estaba en clase funcional III y con mejoría significativa de los parámetros hemodinámicos. Sin embargo, el paciente falleció por hepatitis tóxica grave en la que el imatinib pudo haber participado. Estos resultados se añaden a la escasa experiencia clínica comunicada (sólo otros 4 casos) e indican que debemos mantener la cautela sobre la utilidad del imatinib en el tratamiento de la HAP.</p>" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "<p id="sp0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Despite advances in the treatment of patients with pulmonary arterial hypertension (PAH), survival has not improved greatly (is still very affected). Imatinib, an antagonist of platelet-derived growth factor with antiproliferative activity, has been effective in experimental models and clinically in several published reports. We report the results of imatinib therapy in 4 patients with PAH (functional class IV) who were refractory to treatment with drug combinations for this condition. The final outcome was favorable in only 1 of the 4 cases. In this case, the patient was in functional class III and his hemodynamic parameters had improved significantly within 5 months after starting therapy. 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| 2024 April | 78 | 33 | 111 |
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| 2023 December | 0 | 5 | 5 |
| 2023 November | 0 | 3 | 3 |
| 2023 October | 0 | 20 | 20 |
| 2023 August | 0 | 2 | 2 |
| 2023 July | 0 | 3 | 3 |
| 2023 June | 1 | 1 | 2 |
| 2023 April | 0 | 1 | 1 |
| 2023 March | 13 | 10 | 23 |
| 2023 February | 63 | 25 | 88 |
| 2023 January | 47 | 28 | 75 |
| 2022 December | 61 | 32 | 93 |
| 2022 November | 71 | 19 | 90 |
| 2022 October | 56 | 38 | 94 |
| 2022 September | 39 | 33 | 72 |
| 2022 August | 36 | 35 | 71 |
| 2022 July | 37 | 30 | 67 |
| 2022 June | 35 | 31 | 66 |
| 2022 May | 59 | 31 | 90 |
| 2022 April | 46 | 33 | 79 |
| 2022 March | 50 | 41 | 91 |
| 2022 February | 41 | 26 | 67 |
| 2022 January | 36 | 30 | 66 |
| 2021 December | 47 | 35 | 82 |
| 2021 November | 44 | 37 | 81 |
| 2021 October | 55 | 44 | 99 |
| 2021 September | 42 | 57 | 99 |
| 2021 August | 42 | 34 | 76 |
| 2021 July | 30 | 31 | 61 |
| 2021 June | 57 | 22 | 79 |
| 2021 May | 50 | 29 | 79 |
| 2021 April | 114 | 44 | 158 |
| 2021 March | 83 | 19 | 102 |
| 2021 February | 59 | 23 | 82 |
| 2021 January | 61 | 17 | 78 |
| 2020 December | 57 | 12 | 69 |
| 2020 November | 58 | 26 | 84 |
| 2020 October | 45 | 13 | 58 |
| 2020 September | 33 | 11 | 44 |
| 2020 August | 49 | 23 | 72 |
| 2020 July | 60 | 21 | 81 |
| 2020 June | 35 | 16 | 51 |
| 2020 May | 61 | 20 | 81 |
| 2020 April | 129 | 22 | 151 |
| 2020 March | 77 | 22 | 99 |
| 2020 February | 59 | 20 | 79 |
| 2020 January | 36 | 31 | 67 |
| 2019 December | 51 | 19 | 70 |
| 2019 November | 49 | 19 | 68 |
| 2019 October | 35 | 17 | 52 |
| 2019 September | 68 | 12 | 80 |
| 2019 August | 43 | 22 | 65 |
| 2019 July | 47 | 22 | 69 |
| 2019 June | 44 | 17 | 61 |
| 2019 May | 156 | 18 | 174 |
| 2019 April | 106 | 34 | 140 |
| 2019 March | 44 | 17 | 61 |
| 2019 February | 42 | 22 | 64 |
| 2019 January | 39 | 11 | 50 |
| 2018 December | 36 | 21 | 57 |
| 2018 November | 72 | 24 | 96 |
| 2018 October | 80 | 13 | 93 |
| 2018 September | 50 | 11 | 61 |
| 2018 August | 1 | 0 | 1 |
| 2018 May | 19 | 1 | 20 |
| 2018 April | 49 | 3 | 52 |
| 2018 March | 39 | 5 | 44 |
| 2018 February | 38 | 11 | 49 |
| 2018 January | 121 | 6 | 127 |
| 2017 December | 77 | 18 | 95 |
| 2017 November | 29 | 8 | 37 |
| 2017 October | 22 | 14 | 36 |
| 2017 September | 28 | 4 | 32 |
| 2017 August | 18 | 6 | 24 |
| 2017 July | 10 | 4 | 14 |
| 2017 June | 38 | 13 | 51 |
| 2017 May | 44 | 12 | 56 |
| 2017 April | 24 | 5 | 29 |
| 2017 March | 28 | 3 | 31 |
| 2017 February | 17 | 1 | 18 |
| 2017 January | 19 | 3 | 22 |
| 2016 December | 32 | 3 | 35 |
| 2016 November | 48 | 11 | 59 |
| 2016 October | 49 | 10 | 59 |
| 2016 September | 37 | 12 | 49 |
| 2016 August | 26 | 12 | 38 |
| 2016 July | 28 | 11 | 39 |
| 2016 June | 29 | 10 | 39 |
| 2016 May | 23 | 9 | 32 |
| 2016 April | 14 | 0 | 14 |
| 2016 March | 18 | 2 | 20 |
| 2016 February | 22 | 3 | 25 |
| 2016 January | 28 | 13 | 41 |
| 2015 December | 37 | 18 | 55 |
| 2015 November | 35 | 13 | 48 |
| 2015 October | 79 | 1 | 80 |
| 2015 September | 90 | 0 | 90 |
| 2015 August | 93 | 0 | 93 |
| 2015 July | 84 | 0 | 84 |
| 2015 June | 67 | 0 | 67 |
| 2015 May | 68 | 0 | 68 |
| 2015 April | 49 | 0 | 49 |
| 2015 March | 48 | 0 | 48 |
| 2015 February | 29 | 0 | 29 |
| 2015 January | 52 | 0 | 52 |
| 2014 December | 43 | 0 | 43 |
| 2014 November | 44 | 0 | 44 |
| 2014 October | 61 | 0 | 61 |
| 2014 September | 56 | 0 | 56 |
| 2014 August | 68 | 0 | 68 |
| 2014 July | 58 | 0 | 58 |
| 2014 June | 73 | 0 | 73 |
| 2014 May | 77 | 0 | 77 |
| 2014 April | 64 | 0 | 64 |
| 2014 March | 68 | 0 | 68 |
| 2014 February | 73 | 0 | 73 |
| 2014 January | 58 | 0 | 58 |
| 2013 December | 60 | 0 | 60 |
| 2013 November | 44 | 0 | 44 |
| 2013 October | 65 | 0 | 65 |
| 2013 September | 54 | 0 | 54 |
| 2013 August | 71 | 0 | 71 |
| 2013 July | 79 | 0 | 79 |
| 2013 June | 51 | 0 | 51 |
| 2013 May | 58 | 0 | 58 |
| 2013 April | 23 | 0 | 23 |
| 2013 March | 9 | 0 | 9 |
| 2000 January | 3379 | 0 | 3379 |
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