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profilaxis con heparina que en el grupo control&#44; independientemente de la enfermedad que presentaban&#46; Otros 2 estudios llevados a cabo con un elevado n&#250;mero de enfermos &#40;2&#46;472 y 19&#46;751 pacientes&#44; respectivamente&#41; mostraron que&#44; si bien no hubo diferencias en la aparici&#243;n de TVP&#44; la mortalidad por EP fue menor en el grupo que recibi&#243; profilaxis<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41; es una de la afecciones m&#225;s prevalentes dentro del &#225;rea m&#233;dica y tiene una mortalidad elevada&#44; en torno a 33 defunciones por 100&#46;000 habitantes&#47;a&#241;o en Espa&#241;a&#44; especialmente en estadios avanzados y en mayores de 75 a&#241;os &#40;176 x 10<span class="elsevierStyleSup">5</span> habitantes&#47;a&#241;o&#41;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Adem&#225;s&#44; dicha mortalidad parece aumentar si la TVP&#44; con o sin EP&#44; aparece en estos enfermos<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46; Esto puede deberse&#44; entre otras causas&#44; a la dificultad que entra&#241;a su diagn&#243;stico&#44; ya que la ETV puede quedar enmascarada por una agudizaci&#243;n de la EPOC<span class="elsevierStyleSup">8-12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La ETV tiene una incidencia alta entre los pacientes con EPOC&#44; con independencia de su gravedad&#44; ya que oscila entre un 20 y un 60&#37; seg&#250;n las series<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; y se diagnostica en el 11&#37; de estos enfermos ingresados en la unidad de cuidados intensivos<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Por ejemplo&#44; la EPOC avanzada&#44; especialmente si va asociada a insuficiencia card&#237;aca o a otras afecciones vasculares&#44; parece constituir un factor de riesgo para desarrollar TVP con o sin EP<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En general&#44; a los pacientes con EPOC que ingresan en un hospital por una agudizaci&#243;n de su enfermedad se les suele prescribir como profilaxis de ETV una heparina de bajo peso molecular &#40;HBPM&#41;&#44; que se mantiene de forma habitual durante su estancia hospitalaria y que se retira al d&#225;rseles el alta&#46; La actividad f&#237;sica del grupo de pacientes con EPOC en estadio funcional avanzado est&#225; muy limitada&#44; especialmente si adem&#225;s padecen insuficiencia card&#237;aca u otra enfermedad vascular &#40;como cardiopat&#237;a isqu&#233;mica o cualquier secuela de un accidente cerebrovascular&#41; y&#47;o precisan oxigenoterapia domiciliaria durante las 24 h del d&#237;a&#46; Esta inmovilizaci&#243;n forzosa contin&#250;a siendo un factor de riesgo para la aparici&#243;n de ETV en este grupo de pacientes cuando reciben el alta hospitalaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La falta de estudios al respecto nos ha llevado a la elaboraci&#243;n del presente&#44; con el prop&#243;sito de analizar si la profilaxis domiciliaria de ETV a largo plazo con heparina reduce la incidencia de esta entidad y la mortalidad global en enfermos de EPOC grave&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y m&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Poblaci&#243;n a estudio</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha realizado un ensayo cl&#237;nico prospectivo aleatorizado con pacientes con EPOC grave seg&#250;n los criterios y la escala de gravedad de la normativa GOLD &#40;Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease&#41;<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; que precisaban oxigenoterapia domiciliaria &#40;18 h o m&#225;s al d&#237;a&#41;&#46; Proced&#237;an del &#225;mbito hospitalario y hab&#237;an requerido un ingreso por agudizaci&#243;n respiratoria&#46; Se les incluy&#243; en el estudio una vez dados de alta en situaci&#243;n estable seg&#250;n los criterios de la normativa GOLD<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Se obtuvo el consentimiento informado de todos ellos despu&#233;s de que el comit&#233; de &#233;tica de ensayos cl&#237;nicos del Hospital Universitario La Fe de Valencia diera su aprobaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Previamente al estudio se calcul&#243; el tama&#241;o muestral y se realiz&#243; una aleatorizaci&#243;n por bloques equilibrados&#44; cuyo tama&#241;o se cambi&#243; para asegurar la ocultaci&#243;n de la secuencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con la bibliograf&#237;a existente hasta la fecha&#44; no es f&#225;cil estimar la mortalidad para este tipo concreto de pacientes&#46; En el estudio realizado recientemente por Almagro et al<span class="elsevierStyleSup">5</span> en una serie de pacientes con EPOC de caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas similares a las de la nuestra&#44; se detectaron tasas de mortalidad del 13&#44;4 y del 22&#37; a los 6 y 12 meses&#44; respectivamente&#46; Un an&#225;lisis m&#225;s detallado de los datos revela que los pacientes con EPOC m&#225;s grave&#44; que necesitaban ox&#237;geno domiciliario&#44; presentaban las cifras de mortalidad m&#225;s elevadas&#46; Por ello&#44; asumimos para el presente estudio que los pacientes con EPOC grave portadores de ox&#237;geno domiciliario tendr&#237;an una mortalidad cercana al 20&#37;&#46; Con este riesgo de muerte en los controles &#40;20&#37;&#41;&#44; aceptando un riesgo alfa del 5&#37; y un poder del 80&#37;&#44; se calcul&#243; un n&#250;mero total necesario de 86 pacientes para poder detectar un riesgo relativo de muerte de 0&#44;25&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se excluy&#243; a los pacientes con tratamiento anticoagulante&#44; antecedente de ETV&#44; alergia o trombopenia por heparina&#44; hemorragia mayor en el &#250;ltimo mes &#40;intracraneal&#44; peritoneal&#44; con requerimiento transfusional o ca&#237;da mayor de 3 puntos del hemat&#243;crito&#41;&#44; accidente cerebrovascular hemorr&#225;gico en el &#250;ltimo mes&#44; signos o s&#237;ntomas de ETV actual&#44; contraindicaci&#243;n para el uso de heparina&#44; neoplasia u otras enfermedades limitantes&#44; as&#237; como cualquier otra afecci&#243;n grave que pudiera comprometer la vida del enfermo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Variables analizadas</span></span></p><p class="elsevierStylePara">A todos los pacientes se les realizaron anamnesis y exploraci&#243;n f&#237;sica completas&#44; y los datos referentes a las variables demogr&#225;ficas y a la comorbilidad se recogieron de la historia cl&#237;nica&#46; Se les practic&#243; inicialmente hemograma&#44; estudio b&#225;sico de hemostasia&#44; gasometr&#237;a arterial en reposo respirando aire ambiente&#44; electrocardiograma y eco-Doppler de miembros inferiores para descartar la existencia de TVP previa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se dividi&#243; de forma aleatorizada a los pacientes en 2 grupos&#44; uno de los cuales recibi&#243; profilaxis de ETV con una HBPM &#40;3&#46;500 U&#47;d&#237;a de bemiparina&#41;<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span> por v&#237;a subcut&#225;nea durante 6 meses&#46; Debido a la gravedad de su enfermedad basal y al sedentarismo que &#233;sta provocaba&#44; consideramos que este grupo de pacientes ten&#237;an 2 factores de riesgo acumulado para ETV y por ello establecimos que dicha dosis era la profilaxis m&#225;s adecuada&#46; La correcta administraci&#243;n del f&#225;rmaco se evalu&#243; de forma peri&#243;dica a trav&#233;s de una consulta en el hospital&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El seguimiento de los pacientes se realiz&#243; mediante una visita m&#233;dica&#44; un hemograma y una eco-Doppler de miembros inferiores a los 3 y 6 meses&#44; y se puso a su disposici&#243;n un tel&#233;fono de consulta en previsi&#243;n de posibles complicaciones&#46; En el caso de hallazgo de signos ecogr&#225;ficos de TVP de reciente aparici&#243;n durante el seguimiento&#44; se complet&#243; el estudio de confirmaci&#243;n de ETV con angiograf&#237;a por tomograf&#237;a axial computarizada y se retir&#243; al paciente del estudio&#46; Asimismo&#44; se retir&#243; del estudio a los que presentaron alg&#250;n tipo de efecto secundario grave &#40;hemorragia interna o mayor o plaquetopenia&#41;&#44; e incluso&#44; por precauci&#243;n&#44; leve &#40;hematomas subcut&#225;neos&#41;&#46; A los pacientes del grupo control se les practicaron los mismos controles y exploraciones en los mismos intervalos de tiempo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis estad&#237;stico se llev&#243; a cabo con el programa estad&#237;stico SPSS versi&#243;n 10&#46;0 &#40;Chicago&#44; IL&#44; EE&#46;UU&#46;&#41; con soporte de Windows XP&#46; Las variables estudiadas fueron la mortalidad global&#44; a los 3 y a los 6 meses&#44; y la incidencia de ETV&#46; Se realiz&#243; un an&#225;lisis por intenci&#243;n de tratar calculando el riesgo relativo de ETV y de mortalidad&#46; La significaci&#243;n estad&#237;stica se consider&#243; cuando p &#60; 0&#44;05 en un contraste bilateral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ajust&#243; un modelo de regresi&#243;n log&#237;stica con el m&#233;todo por pasos hacia delante seg&#250;n el cociente de verosimilitudes para evaluar la contribuci&#243;n individual en la mortalidad de la intervenci&#243;n&#44; de la edad&#44; de la presencia de insuficiencia card&#237;aca&#44; de la duraci&#243;n de la oxigenoterapia&#44; del valor inicial de la presi&#243;n arterial de anh&#237;drido carb&#243;nico &#40;PaCO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; y de la limitaci&#243;n de la movilidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Poblaci&#243;n a estudio</span></p><p class="elsevierStylePara">Se incluy&#243; en el estudio a un total de 87 pacientes&#44; de los cuales 44 recibieron bemiparina y 43 constituyeron el grupo control&#46; Los grupos fueron homog&#233;neos en cuanto a edad&#44; sexo&#44; gravedad de la EPOC&#44; limitaci&#243;n de la movilidad y flujo y duraci&#243;n diaria de la oxigenoterapia&#44; tal como puede verse en la tabla I&#46; La edad media &#177; desviaci&#243;n est&#225;ndar de los pacientes &#40;75 varones y 12 mujeres&#41; fue de 72 &#177; 7&#44;6 a&#241;os&#46; Del total de pacientes incluidos&#44; 49 &#40;56&#44;3&#37;&#41; ten&#237;an&#44; adem&#225;s&#44; cl&#237;nica de insuficiencia card&#237;aca&#46; La proporci&#243;n de pacientes en ambos grupos de estudio con respecto a la presencia de cl&#237;nica de insuficiencia card&#237;aca no mostr&#243; diferencias estad&#237;sticamente significativas &#40;p &#61; 0&#44;18&#41; como se observa en la tabla I&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v42n03-13085562tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Tampoco se apreciaron diferencias entre los grupos para los valores sangu&#237;neos de pH&#44; hemat&#243;crito y recuento de plaquetas&#44; recogidos como descripci&#243;n de la muestra y para control tras la profilaxis&#46; Mientras la mediana de la cifra basal inicial de la presi&#243;n arterial de ox&#237;geno fue similar en ambos grupos de estudio&#44; se advirtieron diferencias&#44; aunque sin alcanzar significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;p &#61; 0&#44;18&#41;&#44; entre las medianas de la PaCO<span class="elsevierStyleInf">2</span> inicial obtenidas en cada uno de los grupos de estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Mortalidad&#44; trombosis venosa profunda y complicaciones</span></p><p class="elsevierStylePara"> Durante el per&#237;odo de estudio fallecieron 4 pacientes &#40;9&#44;1&#37;&#41; del grupo que recibi&#243; bemiparina y 9 &#40;20&#44;9&#37;&#41; del grupo control &#40;tabla II&#41;&#46; No encontramos diferencias significativas entre la mortalidad de ambos grupos &#40;p &#61; 0&#44;23&#41;&#44; ni siquiera tras realizar el an&#225;lisis dividiendo a los pacientes por grado de limitaci&#243;n de la actividad&#46; Lo mismo ocurri&#243; al analizar las muertes en los pacientes con o sin insuficiencia card&#237;aca &#40;5 de 49&#44; el 10&#44;21&#37;&#44; frente a 5 de 38&#44; el 13&#44;41&#37;&#59; p &#61; 0&#44;27&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v42n03-13085562tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Seg&#250;n el modelo de regresi&#243;n&#44; la edad contribuy&#243; independientemente a la mortalidad&#44; pero no as&#237; la intervenci&#243;n ni el resto de variables referidas &#40;tabla III&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v42n03-13085562tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Un paciente &#40;2&#44;3&#37;&#41; de cada grupo present&#243; TVP sin EP &#40;tabla II&#41;&#46; Apareci&#243; alguna complicaci&#243;n hemorr&#225;gica &#40;hemorragia leve o hematoma subcut&#225;neo&#41; en 9 pacientes &#40;20&#44;4&#37;&#41; del grupo con bemiparina&#44; frente a una &#40;2&#44;3&#37;&#41; en el grupo control&#44; diferencia que fue estad&#237;sticamente significativa &#40;p &#61; 0&#44;015&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; se retir&#243; del estudio a 2 pacientes &#40;4&#44;6&#37;&#41; del grupo que recibi&#243; heparina debido a trombopenia &#40;&#60; 80&#46;000 plaquetas&#47;&#181;l&#41;&#44; aunque la diferencia con el grupo control no se mostr&#243; estad&#237;sticamente significativa &#40;p &#61; 0&#44;49&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara"> Existen discrepancias sobre la eficacia de la heparina en la prevenci&#243;n de la ETV en los pacientes no quir&#250;rgicos hospitalizados&#46; Mientras que unos autores no encontraron eficaz la utilizaci&#243;n de dicha profilaxis en la prevenci&#243;n de EP mortal en estos pacientes&#44; otros hallaron una reducci&#243;n en torno al 40-60&#37; de la incidencia de ETV en pacientes encamados y cercana al 55&#37; en enfermos con accidentes cerebrovasculares con hemiplej&#237;a&#44; al 25&#37; en pacientes con infartos de miocardio y al 15&#37; en el resto de pacientes con enfermedades m&#233;dicas<span class="elsevierStyleSup">3&#44;18</span>&#46; Por todo ello&#44; las normas de consenso para la prevenci&#243;n de la ETV establecen la indicaci&#243;n de la profilaxis con heparina en pacientes no quir&#250;rgicos hospitalizados con riesgo moderado y alto de tromboembolia<span class="elsevierStyleSup">19-24</span>&#44; aunque desconocemos su utilidad en el &#225;mbito domiciliario&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El riesgo de presentar una TVP con o sin EP en los pacientes con EPOC es elevado &#40;debido&#44; probablemente en parte&#44; a su limitada actividad f&#237;sica&#41;&#44; en especial en aquellos que se encuentran en estadio avanzado&#44; tienen insuficiencia card&#237;aca asociada y&#47;o precisan oxigenoterapia domiciliaria m&#225;s de 18 h al d&#237;a&#46; Asimismo&#44; los pacientes con EPOC agudizada&#44; sobre todo los sometidos a ventilaci&#243;n mec&#225;nica invasiva&#44; tienen un alto riesgo de presentar una ETV<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No exist&#237;a hasta ahora&#44; que nosotros supi&#233;ramos&#44; ning&#250;n estudio que hubiera evaluado la eficacia de la heparina en la prevenci&#243;n de la ETV a largo plazo en los pacientes con EPOC avanzada y un grado elevado de limitaci&#243;n f&#237;sica&#46; En la presente serie&#44; s&#243;lo 2 enfermos &#40;2&#37;&#41; con EPOC grave&#44; uno que recibi&#243; bemiparina y otro del grupo control&#44; presentaron una TVP sin EP&#44; mientras que en la mayor parte de ellos&#44; a pesar del avanzado grado de EPOC&#44; no apareci&#243; ninguna forma de ETV&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La ETV provoca una muy elevada mortalidad y se considera la causa de muerte intrahospitalaria prevenible m&#225;s frecuente<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#58; alrededor del 10&#37; de las muertes en los hospitales son por EP y el 75&#37; de ellas tiene lugar en pacientes no quir&#250;rgicos<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n es conocido que la mortalidad por ETV en la EPOC es muy elevada&#58; se estima que se encuentra en torno a 160 y 60 casos por 100&#46;000 habitantes para la TVP y la EP&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Cabe destacar que la disminuci&#243;n de la mortalidad constituye el m&#233;todo por excelencia para comprobar la eficacia de la profilaxis con heparina y se considera que&#44; con independencia de los costes&#44; dicha intervenci&#243;n es capaz de evitar un elevado n&#250;mero de fallecimientos al a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; En nuestro estudio intentamos evaluar qu&#233; variaci&#243;n de la mortalidad global de la EPOC induce la utilizaci&#243;n de profilaxis de ETV&#44; considerando que con ella se reducir&#237;a dicha mortalidad al disminuir la ocasionada por la propia ETV&#46; Sin embargo&#44; aunque la mortalidad fue superior en el grupo que no recibi&#243; profilaxis&#44; esto no puede atribuirse a la incidencia de ETV&#44; ya que la variaci&#243;n fue demasiado peque&#241;a&#44; sino probablemente a la propia EPOC&#46; Dado que no hay estudios realizados en condiciones similares&#44; no podemos comparar nuestros resultados con los de otros grupos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Estos resultados no permiten afirmar que la profilaxis con HBPM aumente la supervivencia en la EPOC evolucionada&#46; Adem&#225;s&#44; parece que&#44; al contrario de lo que se afirma en otros estudios<span class="elsevierStyleSup">8&#44;30&#44;31</span>&#44; la profilaxis con HBPM&#44; la presencia de insuficiencia card&#237;aca&#44; la duraci&#243;n de la oxigenoterapia&#44; la PaCO<span class="elsevierStyleInf">2</span> inicial y la limitaci&#243;n de la movilidad no influyen en la mortalidad de estos pacientes&#46; Por otra parte&#44; los datos presentes confirmaron el ya conocido aumento de mortalidad conforme aumenta la edad de los pacientes con EPOC<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la aparici&#243;n de complicaciones hemorr&#225;gicas&#44; nuestra serie mostr&#243; una elevada prevalencia de cualquier tipo de hemorragia &#40;por lo general&#44; de grado leve&#41; en el grupo que recibi&#243; bemiparina&#44; lo que nos oblig&#243; a interrumpir la administraci&#243;n de dicha medicaci&#243;n en los pacientes afectados&#46; Estos datos difieren de los obtenidos en otros estudios que utilizaron heparina como profilaxis en pacientes del &#225;rea m&#233;dica que precisaron un ingreso hospitalario&#59; en ellos&#44; tanto el grupo que recibi&#243; heparina como el grupo control presentaron el mismo n&#250;mero de complicaciones hemorr&#225;gicas<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#46; Con nuestros resultados podemos afirmar que la profilaxis de la ETV a largo plazo en pacientes con EPOC da lugar a complicaciones hemorr&#225;gicas frecuentes&#44; aunque leves&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La principal aportaci&#243;n de los datos obtenidos de este estudio radica en&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> es el primer trabajo que eval&#250;a la eficacia a largo plazo de la profilaxis domiciliaria de la ETV con heparina en pacientes con EPOC avanzada&#59; <span class="elsevierStyleItalic"> b&#41;</span>  disponemos de datos de la prevalencia de ETV en pacientes con EPOC en nuestro pa&#237;s&#44; as&#237; como de la mortalidad en los pacientes con EPOC grave y oxigenoterapia domiciliaria&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> hemos analizado la frecuencia de aparici&#243;n de complicaciones hemorr&#225;gicas derivadas del uso de heparina a largo plazo&#46; La limitaci&#243;n m&#225;s importante estriba en el relativamente peque&#241;o n&#250;mero de pacientes incluidos&#44; por lo que pensamos que ser&#237;a interesante que se realizaran otros estudios similares con el mismo objetivo y con la posibilidad de confirmar nuestros resultados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A tenor de nuestros resultados podemos concluir que no parece existir un aumento del riesgo de ETV en pacientes con EPOC avanzada y actividad f&#237;sica muy limitada&#46; Tambi&#233;n podemos afirmar que la prevenci&#243;n de la ETV no parece modificar la mortalidad en los pacientes con EPOC de estas caracter&#237;sticas y que&#44; a la vista de esto&#44; las complicaciones hemorr&#225;gicas derivadas del uso a largo plazo de la heparina profil&#225;ctica desaconsejan su utilizaci&#243;n en este grupo de enfermos en ausencia de comorbilidad vascular asociada&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> Correspondencia&#58; Dr&#46; M&#46; Modesto-Alapont&#46;<br></br> Servicio de Neumolog&#237;a&#46; Hospital Universitario La Fe&#46;<br></br> Avda&#46; Campanar&#44; 21&#46; 46009 Valencia&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;manumalap&#64;ono&#46;com" class="elsevierStyleCrossRefs"> manumalap&#64;ono&#46;com</a></p><p class="elsevierStylePara"> Recibido&#58; 19-4-2005&#59; aceptado para su publicaci&#243;n&#58; 27-9-2005&#46;</p>"
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¿Puede reducir la mortalidad de los pacientes con EPOC la profilaxis domiciliaria de la enfermedad tromboembólica venosa?
Can Home Prophylaxis for Venous Thromboembolism Reduce Mortality Rates in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease?
M. Modesto-Alaponta, D. Nauffal-Manzura, E. Ansótegui-Barreraa, R. Menéndez-Villanuevaa, A. Ballestab, R. Touzab, M. Perpiñá-Torderaa
a Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Fe. Valencia. España.
b Servicio de Radiología. Hospital Universitario La Fe. Valencia. España.
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profilaxis con heparina que en el grupo control&#44; independientemente de la enfermedad que presentaban&#46; Otros 2 estudios llevados a cabo con un elevado n&#250;mero de enfermos &#40;2&#46;472 y 19&#46;751 pacientes&#44; respectivamente&#41; mostraron que&#44; si bien no hubo diferencias en la aparici&#243;n de TVP&#44; la mortalidad por EP fue menor en el grupo que recibi&#243; profilaxis<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41; es una de la afecciones m&#225;s prevalentes dentro del &#225;rea m&#233;dica y tiene una mortalidad elevada&#44; en torno a 33 defunciones por 100&#46;000 habitantes&#47;a&#241;o en Espa&#241;a&#44; especialmente en estadios avanzados y en mayores de 75 a&#241;os &#40;176 x 10<span class="elsevierStyleSup">5</span> habitantes&#47;a&#241;o&#41;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Adem&#225;s&#44; dicha mortalidad parece aumentar si la TVP&#44; con o sin EP&#44; aparece en estos enfermos<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46; Esto puede deberse&#44; entre otras causas&#44; a la dificultad que entra&#241;a su diagn&#243;stico&#44; ya que la ETV puede quedar enmascarada por una agudizaci&#243;n de la EPOC<span class="elsevierStyleSup">8-12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La ETV tiene una incidencia alta entre los pacientes con EPOC&#44; con independencia de su gravedad&#44; ya que oscila entre un 20 y un 60&#37; seg&#250;n las series<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; y se diagnostica en el 11&#37; de estos enfermos ingresados en la unidad de cuidados intensivos<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Por ejemplo&#44; la EPOC avanzada&#44; especialmente si va asociada a insuficiencia card&#237;aca o a otras afecciones vasculares&#44; parece constituir un factor de riesgo para desarrollar TVP con o sin EP<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En general&#44; a los pacientes con EPOC que ingresan en un hospital por una agudizaci&#243;n de su enfermedad se les suele prescribir como profilaxis de ETV una heparina de bajo peso molecular &#40;HBPM&#41;&#44; que se mantiene de forma habitual durante su estancia hospitalaria y que se retira al d&#225;rseles el alta&#46; La actividad f&#237;sica del grupo de pacientes con EPOC en estadio funcional avanzado est&#225; muy limitada&#44; especialmente si adem&#225;s padecen insuficiencia card&#237;aca u otra enfermedad vascular &#40;como cardiopat&#237;a isqu&#233;mica o cualquier secuela de un accidente cerebrovascular&#41; y&#47;o precisan oxigenoterapia domiciliaria durante las 24 h del d&#237;a&#46; Esta inmovilizaci&#243;n forzosa contin&#250;a siendo un factor de riesgo para la aparici&#243;n de ETV en este grupo de pacientes cuando reciben el alta hospitalaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La falta de estudios al respecto nos ha llevado a la elaboraci&#243;n del presente&#44; con el prop&#243;sito de analizar si la profilaxis domiciliaria de ETV a largo plazo con heparina reduce la incidencia de esta entidad y la mortalidad global en enfermos de EPOC grave&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y m&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Poblaci&#243;n a estudio</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha realizado un ensayo cl&#237;nico prospectivo aleatorizado con pacientes con EPOC grave seg&#250;n los criterios y la escala de gravedad de la normativa GOLD &#40;Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease&#41;<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; que precisaban oxigenoterapia domiciliaria &#40;18 h o m&#225;s al d&#237;a&#41;&#46; Proced&#237;an del &#225;mbito hospitalario y hab&#237;an requerido un ingreso por agudizaci&#243;n respiratoria&#46; Se les incluy&#243; en el estudio una vez dados de alta en situaci&#243;n estable seg&#250;n los criterios de la normativa GOLD<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Se obtuvo el consentimiento informado de todos ellos despu&#233;s de que el comit&#233; de &#233;tica de ensayos cl&#237;nicos del Hospital Universitario La Fe de Valencia diera su aprobaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Previamente al estudio se calcul&#243; el tama&#241;o muestral y se realiz&#243; una aleatorizaci&#243;n por bloques equilibrados&#44; cuyo tama&#241;o se cambi&#243; para asegurar la ocultaci&#243;n de la secuencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con la bibliograf&#237;a existente hasta la fecha&#44; no es f&#225;cil estimar la mortalidad para este tipo concreto de pacientes&#46; En el estudio realizado recientemente por Almagro et al<span class="elsevierStyleSup">5</span> en una serie de pacientes con EPOC de caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas similares a las de la nuestra&#44; se detectaron tasas de mortalidad del 13&#44;4 y del 22&#37; a los 6 y 12 meses&#44; respectivamente&#46; Un an&#225;lisis m&#225;s detallado de los datos revela que los pacientes con EPOC m&#225;s grave&#44; que necesitaban ox&#237;geno domiciliario&#44; presentaban las cifras de mortalidad m&#225;s elevadas&#46; Por ello&#44; asumimos para el presente estudio que los pacientes con EPOC grave portadores de ox&#237;geno domiciliario tendr&#237;an una mortalidad cercana al 20&#37;&#46; Con este riesgo de muerte en los controles &#40;20&#37;&#41;&#44; aceptando un riesgo alfa del 5&#37; y un poder del 80&#37;&#44; se calcul&#243; un n&#250;mero total necesario de 86 pacientes para poder detectar un riesgo relativo de muerte de 0&#44;25&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se excluy&#243; a los pacientes con tratamiento anticoagulante&#44; antecedente de ETV&#44; alergia o trombopenia por heparina&#44; hemorragia mayor en el &#250;ltimo mes &#40;intracraneal&#44; peritoneal&#44; con requerimiento transfusional o ca&#237;da mayor de 3 puntos del hemat&#243;crito&#41;&#44; accidente cerebrovascular hemorr&#225;gico en el &#250;ltimo mes&#44; signos o s&#237;ntomas de ETV actual&#44; contraindicaci&#243;n para el uso de heparina&#44; neoplasia u otras enfermedades limitantes&#44; as&#237; como cualquier otra afecci&#243;n grave que pudiera comprometer la vida del enfermo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Variables analizadas</span></span></p><p class="elsevierStylePara">A todos los pacientes se les realizaron anamnesis y exploraci&#243;n f&#237;sica completas&#44; y los datos referentes a las variables demogr&#225;ficas y a la comorbilidad se recogieron de la historia cl&#237;nica&#46; Se les practic&#243; inicialmente hemograma&#44; estudio b&#225;sico de hemostasia&#44; gasometr&#237;a arterial en reposo respirando aire ambiente&#44; electrocardiograma y eco-Doppler de miembros inferiores para descartar la existencia de TVP previa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se dividi&#243; de forma aleatorizada a los pacientes en 2 grupos&#44; uno de los cuales recibi&#243; profilaxis de ETV con una HBPM &#40;3&#46;500 U&#47;d&#237;a de bemiparina&#41;<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span> por v&#237;a subcut&#225;nea durante 6 meses&#46; Debido a la gravedad de su enfermedad basal y al sedentarismo que &#233;sta provocaba&#44; consideramos que este grupo de pacientes ten&#237;an 2 factores de riesgo acumulado para ETV y por ello establecimos que dicha dosis era la profilaxis m&#225;s adecuada&#46; La correcta administraci&#243;n del f&#225;rmaco se evalu&#243; de forma peri&#243;dica a trav&#233;s de una consulta en el hospital&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El seguimiento de los pacientes se realiz&#243; mediante una visita m&#233;dica&#44; un hemograma y una eco-Doppler de miembros inferiores a los 3 y 6 meses&#44; y se puso a su disposici&#243;n un tel&#233;fono de consulta en previsi&#243;n de posibles complicaciones&#46; En el caso de hallazgo de signos ecogr&#225;ficos de TVP de reciente aparici&#243;n durante el seguimiento&#44; se complet&#243; el estudio de confirmaci&#243;n de ETV con angiograf&#237;a por tomograf&#237;a axial computarizada y se retir&#243; al paciente del estudio&#46; Asimismo&#44; se retir&#243; del estudio a los que presentaron alg&#250;n tipo de efecto secundario grave &#40;hemorragia interna o mayor o plaquetopenia&#41;&#44; e incluso&#44; por precauci&#243;n&#44; leve &#40;hematomas subcut&#225;neos&#41;&#46; A los pacientes del grupo control se les practicaron los mismos controles y exploraciones en los mismos intervalos de tiempo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis estad&#237;stico se llev&#243; a cabo con el programa estad&#237;stico SPSS versi&#243;n 10&#46;0 &#40;Chicago&#44; IL&#44; EE&#46;UU&#46;&#41; con soporte de Windows XP&#46; Las variables estudiadas fueron la mortalidad global&#44; a los 3 y a los 6 meses&#44; y la incidencia de ETV&#46; Se realiz&#243; un an&#225;lisis por intenci&#243;n de tratar calculando el riesgo relativo de ETV y de mortalidad&#46; La significaci&#243;n estad&#237;stica se consider&#243; cuando p &#60; 0&#44;05 en un contraste bilateral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ajust&#243; un modelo de regresi&#243;n log&#237;stica con el m&#233;todo por pasos hacia delante seg&#250;n el cociente de verosimilitudes para evaluar la contribuci&#243;n individual en la mortalidad de la intervenci&#243;n&#44; de la edad&#44; de la presencia de insuficiencia card&#237;aca&#44; de la duraci&#243;n de la oxigenoterapia&#44; del valor inicial de la presi&#243;n arterial de anh&#237;drido carb&#243;nico &#40;PaCO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; y de la limitaci&#243;n de la movilidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Poblaci&#243;n a estudio</span></p><p class="elsevierStylePara">Se incluy&#243; en el estudio a un total de 87 pacientes&#44; de los cuales 44 recibieron bemiparina y 43 constituyeron el grupo control&#46; Los grupos fueron homog&#233;neos en cuanto a edad&#44; sexo&#44; gravedad de la EPOC&#44; limitaci&#243;n de la movilidad y flujo y duraci&#243;n diaria de la oxigenoterapia&#44; tal como puede verse en la tabla I&#46; La edad media &#177; desviaci&#243;n est&#225;ndar de los pacientes &#40;75 varones y 12 mujeres&#41; fue de 72 &#177; 7&#44;6 a&#241;os&#46; Del total de pacientes incluidos&#44; 49 &#40;56&#44;3&#37;&#41; ten&#237;an&#44; adem&#225;s&#44; cl&#237;nica de insuficiencia card&#237;aca&#46; La proporci&#243;n de pacientes en ambos grupos de estudio con respecto a la presencia de cl&#237;nica de insuficiencia card&#237;aca no mostr&#243; diferencias estad&#237;sticamente significativas &#40;p &#61; 0&#44;18&#41; como se observa en la tabla I&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v42n03-13085562tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Tampoco se apreciaron diferencias entre los grupos para los valores sangu&#237;neos de pH&#44; hemat&#243;crito y recuento de plaquetas&#44; recogidos como descripci&#243;n de la muestra y para control tras la profilaxis&#46; Mientras la mediana de la cifra basal inicial de la presi&#243;n arterial de ox&#237;geno fue similar en ambos grupos de estudio&#44; se advirtieron diferencias&#44; aunque sin alcanzar significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;p &#61; 0&#44;18&#41;&#44; entre las medianas de la PaCO<span class="elsevierStyleInf">2</span> inicial obtenidas en cada uno de los grupos de estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Mortalidad&#44; trombosis venosa profunda y complicaciones</span></p><p class="elsevierStylePara"> Durante el per&#237;odo de estudio fallecieron 4 pacientes &#40;9&#44;1&#37;&#41; del grupo que recibi&#243; bemiparina y 9 &#40;20&#44;9&#37;&#41; del grupo control &#40;tabla II&#41;&#46; No encontramos diferencias significativas entre la mortalidad de ambos grupos &#40;p &#61; 0&#44;23&#41;&#44; ni siquiera tras realizar el an&#225;lisis dividiendo a los pacientes por grado de limitaci&#243;n de la actividad&#46; Lo mismo ocurri&#243; al analizar las muertes en los pacientes con o sin insuficiencia card&#237;aca &#40;5 de 49&#44; el 10&#44;21&#37;&#44; frente a 5 de 38&#44; el 13&#44;41&#37;&#59; p &#61; 0&#44;27&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v42n03-13085562tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Seg&#250;n el modelo de regresi&#243;n&#44; la edad contribuy&#243; independientemente a la mortalidad&#44; pero no as&#237; la intervenci&#243;n ni el resto de variables referidas &#40;tabla III&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v42n03-13085562tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Un paciente &#40;2&#44;3&#37;&#41; de cada grupo present&#243; TVP sin EP &#40;tabla II&#41;&#46; Apareci&#243; alguna complicaci&#243;n hemorr&#225;gica &#40;hemorragia leve o hematoma subcut&#225;neo&#41; en 9 pacientes &#40;20&#44;4&#37;&#41; del grupo con bemiparina&#44; frente a una &#40;2&#44;3&#37;&#41; en el grupo control&#44; diferencia que fue estad&#237;sticamente significativa &#40;p &#61; 0&#44;015&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; se retir&#243; del estudio a 2 pacientes &#40;4&#44;6&#37;&#41; del grupo que recibi&#243; heparina debido a trombopenia &#40;&#60; 80&#46;000 plaquetas&#47;&#181;l&#41;&#44; aunque la diferencia con el grupo control no se mostr&#243; estad&#237;sticamente significativa &#40;p &#61; 0&#44;49&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara"> Existen discrepancias sobre la eficacia de la heparina en la prevenci&#243;n de la ETV en los pacientes no quir&#250;rgicos hospitalizados&#46; Mientras que unos autores no encontraron eficaz la utilizaci&#243;n de dicha profilaxis en la prevenci&#243;n de EP mortal en estos pacientes&#44; otros hallaron una reducci&#243;n en torno al 40-60&#37; de la incidencia de ETV en pacientes encamados y cercana al 55&#37; en enfermos con accidentes cerebrovasculares con hemiplej&#237;a&#44; al 25&#37; en pacientes con infartos de miocardio y al 15&#37; en el resto de pacientes con enfermedades m&#233;dicas<span class="elsevierStyleSup">3&#44;18</span>&#46; Por todo ello&#44; las normas de consenso para la prevenci&#243;n de la ETV establecen la indicaci&#243;n de la profilaxis con heparina en pacientes no quir&#250;rgicos hospitalizados con riesgo moderado y alto de tromboembolia<span class="elsevierStyleSup">19-24</span>&#44; aunque desconocemos su utilidad en el &#225;mbito domiciliario&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El riesgo de presentar una TVP con o sin EP en los pacientes con EPOC es elevado &#40;debido&#44; probablemente en parte&#44; a su limitada actividad f&#237;sica&#41;&#44; en especial en aquellos que se encuentran en estadio avanzado&#44; tienen insuficiencia card&#237;aca asociada y&#47;o precisan oxigenoterapia domiciliaria m&#225;s de 18 h al d&#237;a&#46; Asimismo&#44; los pacientes con EPOC agudizada&#44; sobre todo los sometidos a ventilaci&#243;n mec&#225;nica invasiva&#44; tienen un alto riesgo de presentar una ETV<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No exist&#237;a hasta ahora&#44; que nosotros supi&#233;ramos&#44; ning&#250;n estudio que hubiera evaluado la eficacia de la heparina en la prevenci&#243;n de la ETV a largo plazo en los pacientes con EPOC avanzada y un grado elevado de limitaci&#243;n f&#237;sica&#46; En la presente serie&#44; s&#243;lo 2 enfermos &#40;2&#37;&#41; con EPOC grave&#44; uno que recibi&#243; bemiparina y otro del grupo control&#44; presentaron una TVP sin EP&#44; mientras que en la mayor parte de ellos&#44; a pesar del avanzado grado de EPOC&#44; no apareci&#243; ninguna forma de ETV&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La ETV provoca una muy elevada mortalidad y se considera la causa de muerte intrahospitalaria prevenible m&#225;s frecuente<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#58; alrededor del 10&#37; de las muertes en los hospitales son por EP y el 75&#37; de ellas tiene lugar en pacientes no quir&#250;rgicos<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n es conocido que la mortalidad por ETV en la EPOC es muy elevada&#58; se estima que se encuentra en torno a 160 y 60 casos por 100&#46;000 habitantes para la TVP y la EP&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Cabe destacar que la disminuci&#243;n de la mortalidad constituye el m&#233;todo por excelencia para comprobar la eficacia de la profilaxis con heparina y se considera que&#44; con independencia de los costes&#44; dicha intervenci&#243;n es capaz de evitar un elevado n&#250;mero de fallecimientos al a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; En nuestro estudio intentamos evaluar qu&#233; variaci&#243;n de la mortalidad global de la EPOC induce la utilizaci&#243;n de profilaxis de ETV&#44; considerando que con ella se reducir&#237;a dicha mortalidad al disminuir la ocasionada por la propia ETV&#46; Sin embargo&#44; aunque la mortalidad fue superior en el grupo que no recibi&#243; profilaxis&#44; esto no puede atribuirse a la incidencia de ETV&#44; ya que la variaci&#243;n fue demasiado peque&#241;a&#44; sino probablemente a la propia EPOC&#46; Dado que no hay estudios realizados en condiciones similares&#44; no podemos comparar nuestros resultados con los de otros grupos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Estos resultados no permiten afirmar que la profilaxis con HBPM aumente la supervivencia en la EPOC evolucionada&#46; Adem&#225;s&#44; parece que&#44; al contrario de lo que se afirma en otros estudios<span class="elsevierStyleSup">8&#44;30&#44;31</span>&#44; la profilaxis con HBPM&#44; la presencia de insuficiencia card&#237;aca&#44; la duraci&#243;n de la oxigenoterapia&#44; la PaCO<span class="elsevierStyleInf">2</span> inicial y la limitaci&#243;n de la movilidad no influyen en la mortalidad de estos pacientes&#46; Por otra parte&#44; los datos presentes confirmaron el ya conocido aumento de mortalidad conforme aumenta la edad de los pacientes con EPOC<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la aparici&#243;n de complicaciones hemorr&#225;gicas&#44; nuestra serie mostr&#243; una elevada prevalencia de cualquier tipo de hemorragia &#40;por lo general&#44; de grado leve&#41; en el grupo que recibi&#243; bemiparina&#44; lo que nos oblig&#243; a interrumpir la administraci&#243;n de dicha medicaci&#243;n en los pacientes afectados&#46; Estos datos difieren de los obtenidos en otros estudios que utilizaron heparina como profilaxis en pacientes del &#225;rea m&#233;dica que precisaron un ingreso hospitalario&#59; en ellos&#44; tanto el grupo que recibi&#243; heparina como el grupo control presentaron el mismo n&#250;mero de complicaciones hemorr&#225;gicas<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#46; Con nuestros resultados podemos afirmar que la profilaxis de la ETV a largo plazo en pacientes con EPOC da lugar a complicaciones hemorr&#225;gicas frecuentes&#44; aunque leves&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La principal aportaci&#243;n de los datos obtenidos de este estudio radica en&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> es el primer trabajo que eval&#250;a la eficacia a largo plazo de la profilaxis domiciliaria de la ETV con heparina en pacientes con EPOC avanzada&#59; <span class="elsevierStyleItalic"> b&#41;</span>  disponemos de datos de la prevalencia de ETV en pacientes con EPOC en nuestro pa&#237;s&#44; as&#237; como de la mortalidad en los pacientes con EPOC grave y oxigenoterapia domiciliaria&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> hemos analizado la frecuencia de aparici&#243;n de complicaciones hemorr&#225;gicas derivadas del uso de heparina a largo plazo&#46; La limitaci&#243;n m&#225;s importante estriba en el relativamente peque&#241;o n&#250;mero de pacientes incluidos&#44; por lo que pensamos que ser&#237;a interesante que se realizaran otros estudios similares con el mismo objetivo y con la posibilidad de confirmar nuestros resultados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A tenor de nuestros resultados podemos concluir que no parece existir un aumento del riesgo de ETV en pacientes con EPOC avanzada y actividad f&#237;sica muy limitada&#46; Tambi&#233;n podemos afirmar que la prevenci&#243;n de la ETV no parece modificar la mortalidad en los pacientes con EPOC de estas caracter&#237;sticas y que&#44; a la vista de esto&#44; las complicaciones hemorr&#225;gicas derivadas del uso a largo plazo de la heparina profil&#225;ctica desaconsejan su utilizaci&#243;n en este grupo de enfermos en ausencia de comorbilidad vascular asociada&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> Correspondencia&#58; Dr&#46; M&#46; Modesto-Alapont&#46;<br></br> Servicio de Neumolog&#237;a&#46; Hospital Universitario La Fe&#46;<br></br> Avda&#46; Campanar&#44; 21&#46; 46009 Valencia&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;manumalap&#64;ono&#46;com" class="elsevierStyleCrossRefs"> manumalap&#64;ono&#46;com</a></p><p class="elsevierStylePara"> Recibido&#58; 19-4-2005&#59; aceptado para su publicaci&#243;n&#58; 27-9-2005&#46;</p>"
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ISSN: 03002896
Original language: Spanish
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