¿Agonistas adrenérgicos β 2 de acción prolongada como primera elección?

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Dentro de ese esquema general, que va desde el abandono del hábito tabáquico hasta la cirugía (reducción de volumen y trasplante pulmonar) (fig. 1), los broncodilatadores representan hoy por hoy un elemento clave y las diversas normativas publicadas al respecto defienden bien a las claras tal afirmación1-3. Como señalábamos en una revisión reciente sobre el tema, los broncodilatadores, reviertan o no la obstrucción de "manera significativa" y atendiendo a los criterios más clásicos de cambio en el volumen espirado durante el primer segundo (FEV1), modifican la mecánica respiratoria de la EPOC al disminuir la capacidad pulmonar total y el volumen residual, incrementar la capacidad inspiratoria y reducir la hiperinsuflación pulmonar5. Esa conjunción de acciones justifica por qué este grupo de sustancias, con independencia de las variaciones en el FEV1, consiguen aliviar la disnea, aumentar la tolerancia al ejercicio y atenuar el impacto negativo que la EPOC tiene sobre el estado de salud6-11.<img src="6v41nSupl.2-13084082tab01.gif"></img>Fig. 1. Algoritmo general para el tratamiento de la EPOC en el que se incluyen cuidados generales de salud, medidas farmacológicas y tratamiento suplementario. (Modificada de Sutherland et al4.)Uso de los broncodilatadores en el manejo de la EPOC. Puntos claveLas normativas y los documentos actuales relativos a la EPOC mantienen una serie de afirmaciones comunes acerca de los broncodilatadores que cabe resumir en los siguientes puntos: a) los simpaticomiméticos β2 de acción corta, utilizados a demanda y con criterios similares a los del asma, son una buena opción a la hora de conseguir la reducción rápida de los síntomas; b) el tiotropio y los agonistas adrenérgicos β2 de acción prolongada (formoterol y salmeterol) representan la mejor alternativa como medicación broncodilatadora de mantenimiento; c) la teofilina es, de entrada, una opción de segunda línea, y d) cuando la sintomatología persiste, a pesar de la medicación de mantenimiento, la asociación de fármacos con mecanismos de acción distintos (p. ej., β2 de acción prolongada y antimuscarínicos tipo ipratropio) consigue aumentar el grado de broncodilatación y evita la aparición de afecciones secundarias que podrían aparecer si optamos por utilizar dosis mayores del broncodilatador inicial1-4,9.Lo que las normativas dejan en el aire es cuál de las dos posibilidades de broncodilatador con acción prolongada (tiotropio o formoterol/salmeterol) resulta más eficiente a largo plazo para el tratamiento del paciente con EPOC. El asunto tiene su importancia y, por qué negarlo, también implicaciones económicas. El impacto de la EPOC en nuestra sociedad es muy importante y la industria farmacéutica, que financia la mayoría de los ensayos clínicos, sabe que ahí hay un enorme volumen de negocio para disputar. Nuestra obligación como médicos pasa por encontrar los aspectos relevantes de la discusión planteada, sopesar los pros y los contras, y actuar de manera independiente.Medida de resultados en el tratamiento de la EPOC Responder a la pregunta que acabamos de enunciar en el apartado anterior (formoterol/salmeterol frente a tiotropio) exige, de entrada, tener razonablemente acotado el terreno de comparación y definir qué variable o conjunto de variables de interés va a servir para formalizar la decisión final. Como ha señalado Gross12, a diferencia de lo que ocurre con el asma, donde hay buenos marcadores del valor real aportado por las diferentes terapéuticas, en la EPOC todavía no hay un consenso comúnmente aceptado acerca de cuáles son los indicadores más relevantes. Para dicho autor, los resultados del tratamiento sujeto a estudio deben evaluarse considerando sus efectos sobre algunas de las siguientes dimensiones: la fisiológica, la funcional, la que el autor denomina "clínica-global", la biológica-estructural y una última clasificada como miscelánea, que incluye determinados aspectos, como el empleo de medicación de rescate, la actividad diaria o el abandono de tratamiento12. Las dimensiones fisiológica y funcional hacen referencia, respectivamente, al funcionalismo pulmonar y a la sintomatología respiratoria y la capacidad de ejercicio. La dimensión "clínica-global" incluye la calidad de vida y los hechos clínicos significativos (agudizaciones, ingresos hospitalarios o muerte), mientras que la biológica-estructural recoge, grosso modo, las alteraciones y lesiones del tejido pulmonar y el territorio extrapulmonar. En la tabla I se resumen las dimensiones apuntadas por Gross y algunas de las herramientas y parámetros de medición aplicables a ellas.<img src="6v41nSupl.2-13084082tab02.gif"></img>En sus comentarios, Gross no defiende que todas ellas hayan de formar parte necesariamente de la evaluación del resultado terapéutico, pero sí sugiere que cualquier tratamiento capaz de aportar beneficios en las primeras 3 dimensiones ha de ser considerado efectivo, aun cuando el mecanismo de acción no se comprenda bien. Por el contrario, si sólo consigue mejoras sobre una, el valor del tratamiento debe ser, al menos en parte, cuestionado. Finalmente, y según el tipo de estudio y la naturaleza de la intervención, una modificación positiva en los aspectos biológicos-estructurales corroboraría el efecto de la propia intervención12.A nuestro entender, y para el problema que nos ocupa, todavía carecemos de la información suficiente para poder concluir, desde el marco de referencia propuesto por Gross antes comentado12, si el fármaco de primera elección aplicable en la EPOC es el simpaticomimético β2 de acción prolongada (formoterol/salmeterol) o el antimuscarínico tiotropio. Veamos en las líneas siguientes el estado de la cuestión. Características generales de los simpaticomiméticos β2 de acción prolongada y el antimuscarínico tiotropioLas peculiaridades esenciales de los agonistas adrenérgicos β2 de larga duración (salmeterol y formoterol) y del antimuscarínico de acción prolongada tiotropio son bien conocidas y han sido motivo de excelentes actualizaciones13-18. A modo de resumen, recordaremos que salmeterol y formoterol ejercen su acción broncodilatadora al unirse, en la membrana celular del músculo liso de la vía aérea, al receptor adrenérgico β2, una estructura heptahelicoidal formada por 413 aminoácidos, que forma parte de una superfamilia de receptores conocida como receptores acoplados a proteína G (GPCR)19,20. Esta superfamilia, presente en las especies eucariotas, se activa por una gran variedad de estímulos (aminoácidos, iones, hormonas, luz, factores de crecimiento, neurotransmisores peptídicos y no peptídicos, etc.) y controla la transducción de señales de una enorme cantidad de procesos (liberación de neurotransmisores y hormonas, cambios transmembrana del flujo de iones, activación o represión de la expresión génica, proliferación, diferenciación y muerte celular, etc.)21. Atendiendo a las similitudes en la secuencia de los aminoácidos que los constituyen y a la naturaleza particular de sus ligandos, los GPCR se suelen clasificar en 3 grandes grupos22: a) clase 1, o receptores rodopsina-like, activados por aminas biógenas, quimiocinas, prostanoides y neuropéptidos; b) clase 2, o receptores secretina-like, cuyos ligandos incluyen sustancias como la secretina, la hormona paratiroidea, la calcitonina, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina o el glucagón, y c) clase 3, que son los que guardan homologías con los receptores GABA. El receptor adrenérgico β2 pertenece a los GPCR de clase 2 y la unión con el agonista tiene lugar en un hueco delimitado por las regiones transmembrana III a VI, donde dos residuos serina de la hélice V interactúan con los grupos hidroxilo 3 y 4 del anillo bencénico del agonista, y un residuo aspartato de la hélice III se combina con el grupo aminoterminal de aquél19 (fig. 2).<img src="6v41nSupl.2-13084082tab03.gif"></img>Fig. 2. Representación axial de un receptor adrenérgico β2 que muestra sus 7 regiones transmembrana y el lugar de unión crítico para con el agonista (véase texto).Por tanto, salmeterol y formoterol son dos agonistas β2 altamente selectivos, cuya capacidad broncodilatadora persiste durante unas 12 h tras su administración inhalada, pero con estructuras diferentes19,23. El salmeterol, desarrollado a partir de diversas modificaciones introducidas en el agonista adrenérgico β2 de acción corta salbutamol, es una molécula de unos 25 Å de longitud constituida por una cabeza de saligenina, acoplada a una larga cadena alifática lateral (17 Å) responsable de aumentar la lipofilia de la sustancia (unas 10.000 veces mayor que la del salbutamol)19. Esa cadena lateral interactúa con un grupo de aminoácidos muy hidrofóbicos ubicados en el cuarto dominio del receptor β2 e impide su disociación de este grupo, de manera que la cabeza activa de saligenina puede estimular repetidamente el lugar activo del adrenoceptor. De este modo, se prolonga el efecto de la sustancia aunque el comienzo de la acción aparece algo más tarde (10-20 min) de lo que ocurre con los simpaticomiméticos β2 convencionales13,19,23.El formoterol, en cambio, tiene una cadena lateral más corta y posee una lipofilia intermedia entre salbutamol y salmeterol. La menor lipofilia permite que el formoterol entre en el plasmalema y quede allí retenido formando un depósito, desde el cual difunde lentamente para activar al receptor β2 durante un espacio de tiempo continuado. La cantidad de fármaco disponible en la biofase acuosa es suficiente para ligarse con el sitio activo del receptor, por lo que la acción comienza además de forma casi inmediata. Las diferencias farmacodinámicas entre salmeterol y formoterol quedan recogidas en la tabla II. El primero es un agonista parcial y el segundo un agonista completo13,19,23,24. La figura 3 ilustra los cambios experimentados en la capacidad inspiratoria tras la administración de formoterol (12 o 24 μg), salmeterol (50 o 100 μg) y placebo a un grupo de pacientes con EPOC y poca reversibilidad del FEV1.<img src="6v41nSupl.2-13084082tab04.gif"></img><img src="6v41nSupl.2-13084082tab05.gif"></img>Fig. 3. Cambios promedio en la capacidad inspiratoria en el transcurso del tiempo (0 a 4 h) de los pacientes con EPOC que presentan un test broncodilatador negativo, tras la inhalación de formoterol, salmeterol y placebo. *p < 0,05 formoterol 12 μg frente a salmeterol 50 μg. B: valores basales. (Modificada de Bouros et al25.) Junto a todo ello, salmeterol y formoterol, al menos in vitro, están dotados también de una cierta actividad antiinflamatoria (tabla III) capaz de contribuir, al menos sobre el papel, al control de las enfermedades inflamatorias de la vía aérea, como el asma o la EPOC24,26.<img src="6v41nSupl.2-13084082tab06.gif"></img>Por su parte, el tiotropio bloquea los receptores muscarínicos M1, M2 y M3. Los receptores muscarínicos pertenecen también a la superfamilia de receptores GPCR y se encuentran ampliamente distribuidos en el organismo (neuronas del sistema nervioso central y periférico, corazón, musculatura lisa y glándulas exocrinas). Hay descritos hasta 5 subtipos (M1-M5), que se agrupan en 2 categorías según sea la señal de transducción una vez estimulados por la acetilcolina. La estimulación de los M2 y M4 inhibe la actividad de la adenilciclasa y activa débilmente el ciclo de los fosfoinosítidos de membrana. La estimulación de los M1, M3 y M5 induce la hidrólisis de estos fosfoinosítidos27-29. En el control del calibre de la vía respiratoria, los M1 (localizados en los ganglios parasimpáticos), M2 (presentes en las terminaciones nerviosas colinérgicas) y M3 (ubicados sobre las glándulas y el músculo liso de la vía aérea) son los que desempeñan un papel capital30,31. En la figura 4 se describen los mecanismos celulares a través de los cuales los M2 y M3 modifican el tono de la célula muscular en el tracto respiratorio.<img src="6v41nSupl.2-13084082tab07.gif"></img>Fig. 4. Consecuencias sobre el músculo liso de la vía aérea de la activación de los receptores muscarínicos M2 y M3. La acetilcolina (Ach) liberada desde los nervios parasimpáticos posganglionares se une al receptor M3 presente en el músculo liso del árbol bronquial. El M3 activado experimenta cambios conformacionales que promueven su asociación y la activación subsiguiente de la proteína α de la subunidad Gq. La proteína α, a su vez, activa la fosfolipasa C unida a la membrana (PLC) que hidroliza al fosfoinositol 4,5-bifosfato (PIP2) en 1,2-diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). IP3 facilita la liberación de Ca2+ a partir de compartimientos intracelulares especializados. Asimismo, tiene lugar una entrada de Ca2+ desde el espacio extracelular a través de canales dependientes de voltaje, regulada por la propia activación del receptor M3. Por su parte, DAG promueve la activación de isoformas de la proteína cinasa C (PCC) que fosforilizan numerosas enzimas intracelulares. El aumento del Ca2+ libre intracitoplásmico induce la formación de complejos Ca2+-calmodulina (CaM) capaces de activar la miosina cinasa de cadenas ligeras (MCCL) y la subsiguiente fosforilización de las cadenas ligeras de miosina permite la activación de la miosin-ATPasa, la formación de puentes cruzados y la generación de fuerza. Al mismo tiempo, la Ach estimula los receptores muscarínicos presimpáticos M2 que limitan y autorregulan la liberación de más neurotransmisores.El tiotropio, en comparación con los antimuscarínicos clásicos que tienen una significativa menor potencia, se disocia de los M1 y M3 más lentamente y presenta una capacidad de disociación de los M2 muy superior17,18. La vida media del complejo fármaco-receptor para el tiotropio y el M3 es de 35 h, mientras que para el ipratropio es de tan sólo 0,3 h16. Estas particularidades cinéticas posibilitan que el tiotropio mantenga la broncodilatación durante 24 h y permite obviar los efectos no deseados que conlleva un bloqueo prolongado de los receptores M217,18. Simpaticomiméticos β2 de acción prolongada o tiotropio. ¿Cuál es la mejor elección?Un buen número de estudios, como ya hemos avanzado anteriormente, han demostrado que formoterol/salmeterol son superiores a ipratropio para el tratamiento de la EPOC estable32-34, y que la combinación β2 de acción prolongada más ipratropio es una excelente opción cuando la monoterapia broncodilatora resulta insuficiente35. Incluso hay ensayos clínicos que indican que salmeterol o formoterol pueden ser eficaces en el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la enfermedad, tanto si se administran a dosis acumuladas36-38 como si se emplean (caso del formoterol) en dosis elevada única39.La introducción del tiotropio ha abierto, sin duda, nuevas perspectivas terapéuticas, sobre todo porque la idea general es que en la EPOC los anticolinérgicos son igual de efectivos o más que los agonistas adrenérgicos β2 tradicionales40. Tashkin y Cooper41 han analizado recientemente el tema, tomando como base la información procedente de 14 trabajos recogidos en la bibliografía especializada, y en la tabla IV se recoge la comparación establecida entre los efectos producidos por salmeterol, formoterol y tiotropio en los pacientes con EPOC, de acuerdo con lo apuntado en dicha revisión. A la vista de estos datos, la opinión de estos autores es muy clara: aunque los 3 fármacos mejoran la función pulmonar, sólo el antimuscarínico tiotropio ofrece una superioridad mayor que placebo e ipratropio en el resto de las variables consideradas (sintomatología, reducción de número de agudizaciones, calidad de vida relacionada con la salud y tolerancia al ejercicio)41. Los resultados respecto al salmeterol fueron particularmente pobres, lo cual coincide con lo descrito por 2 metaanálisis también publicados42,43, aunque uno de ellos señala explícitamente lo siguiente: "few of the results could be combined in meta-analyses because of differences in methods of reporting data"42.<img src="6v41nSupl.2-13084082tab08.gif"></img>De todos modos, el editorial firmado por Cazzola y Matera44, que acompaña a la publicación de Tashkin y Cooper, acota algunas reflexiones de lectura obligada. Su discurso final, y nosotros lo compartimos, es que a fecha de hoy parece prematuro establecer, como verdad completamente comprobada, la supremacía sobre los demás de cualquiera de los broncodilatadores de acción prolongada disponibles. Y el argumento es doble. En primer lugar, porque para poder alcanzar conclusiones sólidas, todavía necesitamos estudios adicionales, de diseño comparable y períodos de seguimiento largos, que incluyan en los análisis correspondientes variables superponibles y agrupen un volumen de enfermos suficiente. En segundo lugar, y más importante, porque el debate actual no estriba tanto en cuál es el broncodilatador "mejor", sino con qué combinación de ellos podemos alcanzar un control adecuado de la enfermedad, e incluso influir en su evolución.Una posibilidad que cabría considerar es la administración de tiotropio más un β2 de acción prolongada, dado que el empleo conjunto de fármacos con mecanismos de acción distintos y complementarios parece siempre una opción lógica45. El mismo grupo de Cazzola et al46 ha comunicado su experiencia al respecto, demostrando que tiotropio más salmeterol es más eficaz que cualquiera de las 2 sustancias por separado a la hora de incrementar el FEV1 en pacientes con EPOC estable. De ser así, y confirmarse además la bondad de los resultados sobre otras variables, el reto estaría en desarrollar un inhalador combinado que pudiera utilizarse en una sola toma al día.En cualquier caso, y a la espera de la solución definitiva, no estará de más recordar que la personalización del tratamiento hasta donde sea posible continúa siendo una realidad incuestionable. Para las enfermedades crónicas, complejas y sin curación (la EPOC reúne los 3 calificativos), el medicamento eficaz para todos los pacientes y todas las circunstancias es casi una entelequia. Quizá haya que admitir por fin que sólo los avances en la farmacogenómica y en el conocimiento de los cambios estructurales y funcionales que experimenta la vía aérea y su músculo liso durante la historia natural de la EPOC, permitirán elegir el mejor broncodilatador de manera individual según las características de cada sujeto.<hr></hr> Correspondencia: Dr. M. Perpiñá Tordera. Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Fe. Avda. Campanar, 21. 46009 Valencia. España. Correo electrónico: <a href="mailto:perpinya_mig@gva.es" class="elsevierStyleCrossRefs"> perpinya_mig@gva.es</a>" "pdfFichero" => "6v41nSupl.2a13084082pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:16 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "6v41nSupl.2-13084082tab01.gif" "imagenAlto" => 1056 "imagenAncho" => 1447 "imagenTamanyo" => 64988 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Algoritmo general para el tratamiento de la EPOC en el que se incluyen cuidados generales de salud, medidas farmacológicas y tratamiento suplementario. 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Long-acting β 2-adrenergic agonists as the treatment of choice

M. Perpiñá Torderaa

a Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Fe. Valencia. España.

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que va desde el abandono del h&#225;bito tab&#225;quico hasta la cirug&#237;a &#40;reducci&#243;n de volumen y trasplante pulmonar&#41; &#40;fig&#46; 1&#41;&#44; los broncodilatadores representan hoy por hoy un elemento clave y las diversas normativas publicadas al respecto defienden bien a las claras tal afirmaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">1-3</span>&#46; Como se&#241;al&#225;bamos en una revisi&#243;n reciente sobre el tema&#44; los broncodilatadores&#44; reviertan o no la obstrucci&#243;n de &#34;manera significativa&#34; y atendiendo a los criterios m&#225;s cl&#225;sicos de cambio en el volumen espirado durante el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#44; modifican la mec&#225;nica respiratoria de la EPOC al disminuir la capacidad pulmonar total y el volumen residual&#44; incrementar la capacidad inspiratoria y reducir la hiperinsuflaci&#243;n pulmonar<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Esa conjunci&#243;n de acciones justifica por qu&#233; este grupo de sustancias&#44; con independencia de las variaciones en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; consiguen aliviar la disnea&#44; aumentar la tolerancia al ejercicio y atenuar el impacto negativo que la EPOC tiene sobre el estado de salud<span class="elsevierStyleSup">6-11</span><span class="elsevierStyleInf">&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084082tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 1&#46; Algoritmo general para el tratamiento de la EPOC en el que se incluyen cuidados generales de salud&#44; medidas farmacol&#243;gicas y tratamiento suplementario&#46; &#40;Modificada de Sutherland et al<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Uso de los broncodilatadores en el manejo de la EPOC&#46; Puntos clave</span></p><p class="elsevierStylePara">Las normativas y los documentos actuales relativos a la EPOC mantienen una serie de afirmaciones comunes acerca de los broncodilatadores que cabe resumir en los siguientes puntos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> los simpaticomim&#233;ticos &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n corta&#44; utilizados a demanda y con criterios similares a los del asma&#44; son una buena opci&#243;n a la hora de conseguir la reducci&#243;n r&#225;pida de los s&#237;ntomas&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> el tiotropio y los agonistas adren&#233;rgicos &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada &#40;formoterol y salmeterol&#41; representan la mejor alternativa como medicaci&#243;n broncodilatadora de mantenimiento&#59; <span class="elsevierStyleItalic"> c&#41;</span> la teofilina es&#44; de entrada&#44; una opci&#243;n de segunda l&#237;nea&#44; y <span class="elsevierStyleItalic"> d&#41;</span> cuando la sintomatolog&#237;a persiste&#44; a pesar de la medicaci&#243;n de mantenimiento&#44; la asociaci&#243;n de f&#225;rmacos con mecanismos de acci&#243;n distintos &#40;p&#46; ej&#46;&#44; &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada y antimuscar&#237;nicos tipo ipratropio&#41; consigue aumentar el grado de broncodilataci&#243;n y evita la aparici&#243;n de afecciones secundarias que podr&#237;an aparecer si optamos por utilizar dosis mayores del broncodilatador inicial<span class="elsevierStyleSup">1-4&#44;9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Lo que las normativas dejan en el aire es cu&#225;l de las dos posibilidades de broncodilatador con acci&#243;n prolongada &#40;tiotropio o formoterol&#47;salmeterol&#41; resulta m&#225;s eficiente a largo plazo para el tratamiento del paciente con EPOC&#46; El asunto tiene su importancia y&#44; por qu&#233; negarlo&#44; tambi&#233;n implicaciones econ&#243;micas&#46; El impacto de la EPOC en nuestra sociedad es muy importante y la industria farmac&#233;utica&#44; que financia la mayor&#237;a de los ensayos cl&#237;nicos&#44; sabe que ah&#237; hay un enorme volumen de negocio para disputar&#46; Nuestra obligaci&#243;n como m&#233;dicos pasa por encontrar los aspectos relevantes de la discusi&#243;n planteada&#44; sopesar los pros y los contras&#44; y actuar de manera independiente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Medida de resultados en el tratamiento de la EPOC</span></p><p class="elsevierStylePara"> Responder a la pregunta que acabamos de enunciar en el apartado anterior &#40;formoterol&#47;salmeterol frente a tiotropio&#41; exige&#44; de entrada&#44; tener razonablemente acotado el terreno de comparaci&#243;n y definir qu&#233; variable o conjunto de variables de inter&#233;s va a servir para formalizar la decisi&#243;n final&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Como ha se&#241;alado Gross<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; a diferencia de lo que ocurre con el asma&#44; donde hay buenos marcadores del valor real aportado por las diferentes terap&#233;uticas&#44; en la EPOC todav&#237;a no hay un consenso com&#250;nmente aceptado acerca de cu&#225;les son los indicadores m&#225;s relevantes&#46; Para dicho autor&#44; los resultados del tratamiento sujeto a estudio deben evaluarse considerando sus efectos sobre algunas de las siguientes dimensiones&#58; la fisiol&#243;gica&#44; la funcional&#44; la que el autor denomina &#34;cl&#237;nica-global&#34;&#44; la biol&#243;gica-estructural y una &#250;ltima clasificada como miscel&#225;nea&#44; que incluye determinados aspectos&#44; como el empleo de medicaci&#243;n de rescate&#44; la actividad diaria o el abandono de tratamiento<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Las dimensiones fisiol&#243;gica y funcional hacen referencia&#44; respectivamente&#44; al funcionalismo pulmonar y a la sintomatolog&#237;a respiratoria y la capacidad de ejercicio&#46; La dimensi&#243;n &#34;cl&#237;nica-global&#34; incluye la calidad de vida y los hechos cl&#237;nicos significativos &#40;agudizaciones&#44; ingresos hospitalarios o muerte&#41;&#44; mientras que la biol&#243;gica-estructural recoge&#44; <span class="elsevierStyleItalic">grosso modo</span>&#44; las alteraciones y lesiones del tejido pulmonar y el territorio extrapulmonar&#46; En la tabla I se resumen las dimensiones apuntadas por Gross y algunas de las herramientas y par&#225;metros de medici&#243;n aplicables a ellas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084082tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">En sus comentarios&#44; Gross no defiende que todas ellas hayan de formar parte necesariamente de la evaluaci&#243;n del resultado terap&#233;utico&#44; pero s&#237; sugiere que cualquier tratamiento capaz de aportar beneficios en las primeras 3 dimensiones ha de ser considerado efectivo&#44; aun cuando el mecanismo de acci&#243;n no se comprenda bien&#46; Por el contrario&#44; si s&#243;lo consigue mejoras sobre una&#44; el valor del tratamiento debe ser&#44; al menos en parte&#44; cuestionado&#46; Finalmente&#44; y seg&#250;n el tipo de estudio y la naturaleza de la intervenci&#243;n&#44; una modificaci&#243;n positiva en los aspectos biol&#243;gicos-estructurales corroborar&#237;a el efecto de la propia intervenci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A nuestro entender&#44; y para el problema que nos ocupa&#44; todav&#237;a carecemos de la informaci&#243;n suficiente para poder concluir&#44; desde el marco de referencia propuesto por Gross antes comentado<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; si el f&#225;rmaco de primera elecci&#243;n aplicable en la EPOC es el simpaticomim&#233;tico &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada &#40;formoterol&#47;salmeterol&#41; o el antimuscar&#237;nico tiotropio&#46; Veamos en las l&#237;neas siguientes el estado de la cuesti&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Caracter&#237;sticas generales de los simpaticomim&#233;ticos</span> &#946;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada y el antimuscar&#237;nico tiotropio</span></p><p class="elsevierStylePara">Las peculiaridades esenciales de los agonistas adren&#233;rgicos &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de larga duraci&#243;n &#40;salmeterol y formoterol&#41; y del antimuscar&#237;nico de acci&#243;n prolongada tiotropio son bien conocidas y han sido motivo de excelentes actualizaciones<span class="elsevierStyleSup">13-18</span>&#46; A modo de resumen&#44; recordaremos que salmeterol y formoterol ejercen su acci&#243;n broncodilatadora al unirse&#44; en la membrana celular del m&#250;sculo liso de la v&#237;a a&#233;rea&#44; al receptor adren&#233;rgico &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; una estructura heptahelicoidal formada por 413 amino&#225;cidos&#44; que forma parte de una superfamilia de receptores conocida como receptores acoplados a prote&#237;na G &#40;GPCR&#41;<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46; Esta superfamilia&#44; presente en las especies eucariotas&#44; se activa por una gran variedad de est&#237;mulos &#40;amino&#225;cidos&#44; iones&#44; hormonas&#44; luz&#44; factores de crecimiento&#44; neurotransmisores pept&#237;dicos y no pept&#237;dicos&#44; etc&#46;&#41; y controla la transducci&#243;n de se&#241;ales de una enorme cantidad de procesos &#40;liberaci&#243;n de neurotransmisores y hormonas&#44; cambios transmembrana del flujo de iones&#44; activaci&#243;n o represi&#243;n de la expresi&#243;n g&#233;nica&#44; proliferaci&#243;n&#44; diferenciaci&#243;n y muerte celular&#44; etc&#46;&#41;<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Atendiendo a las similitudes en la secuencia de los amino&#225;cidos que los constituyen y a la naturaleza particular de sus ligandos&#44; los GPCR se suelen clasificar en 3 grandes grupos<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span>  clase 1&#44; o receptores rodopsina-<span class="elsevierStyleItalic">like</span>&#44; activados por aminas bi&#243;genas&#44; quimiocinas&#44; prostanoides y neurop&#233;ptidos&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> clase 2&#44; o receptores secretina-<span class="elsevierStyleItalic">like</span>&#44; cuyos ligandos incluyen sustancias como la secretina&#44; la hormona paratiroidea&#44; la calcitonina&#44; el p&#233;ptido relacionado con el gen de la calcitonina o el glucag&#243;n&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> clase 3&#44; que son los que guardan homolog&#237;as con los receptores GABA&#46; El receptor adren&#233;rgico &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> pertenece a los GPCR de clase 2 y la uni&#243;n con el agonista tiene lugar en un hueco delimitado por las regiones transmembrana III a VI&#44; donde dos residuos serina de la h&#233;lice V interact&#250;an con los grupos hidroxilo 3 y 4 del anillo benc&#233;nico del agonista&#44; y un residuo aspartato de la h&#233;lice III se combina con el grupo aminoterminal de aqu&#233;l<span class="elsevierStyleSup">19</span> &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084082tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 2&#46; Representaci&#243;n axial de un receptor adren&#233;rgico</span> &#946;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleInf">2</span> que muestra sus 7 regiones transmembrana y el lugar de uni&#243;n cr&#237;tico para con el agonista &#40;v&#233;ase texto&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Por tanto&#44; salmeterol y formoterol son dos agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> altamente selectivos&#44; cuya capacidad broncodilatadora persiste durante unas 12 h tras su administraci&#243;n inhalada&#44; pero con estructuras diferentes<span class="elsevierStyleSup">19&#44;23</span>&#46; El salmeterol&#44; desarrollado a partir de diversas modificaciones introducidas en el agonista adren&#233;rgico &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n corta salbutamol&#44; es una mol&#233;cula de unos 25 &#197; de longitud constituida por una cabeza de saligenina&#44; acoplada a una larga cadena alif&#225;tica lateral &#40;17 &#197;&#41; responsable de aumentar la lipofilia de la sustancia &#40;unas 10&#46;000 veces mayor que la del salbutamol&#41;<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Esa cadena lateral interact&#250;a con un grupo de amino&#225;cidos muy hidrof&#243;bicos ubicados en el cuarto dominio del receptor &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> e impide su disociaci&#243;n de este grupo&#44; de manera que la cabeza activa de saligenina puede estimular repetidamente el lugar activo del adrenoceptor&#46; De este modo&#44; se prolonga el efecto de la sustancia aunque el comienzo de la acci&#243;n aparece algo m&#225;s tarde &#40;10-20 min&#41; de lo que ocurre con los simpaticomim&#233;ticos &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> convencionales<span class="elsevierStyleSup">13&#44;19&#44;23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El formoterol&#44; en cambio&#44; tiene una cadena lateral m&#225;s corta y posee una lipofilia intermedia entre salbutamol y salmeterol&#46; La menor lipofilia permite que el formoterol entre en el plasmalema y quede all&#237; retenido formando un dep&#243;sito&#44; desde el cual difunde lentamente para activar al receptor &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> durante un espacio de tiempo continuado&#46; La cantidad de f&#225;rmaco disponible en la biofase acuosa es suficiente para ligarse con el sitio activo del receptor&#44; por lo que la acci&#243;n comienza adem&#225;s de forma casi inmediata&#46; Las diferencias farmacodin&#225;micas entre salmeterol y formoterol quedan recogidas en la tabla II&#46; El primero es un agonista parcial y el segundo un agonista completo<span class="elsevierStyleSup">13&#44;19&#44;23&#44;24</span>&#46; La figura 3 ilustra los cambios experimentados en la capacidad inspiratoria tras la administraci&#243;n de formoterol &#40;12 o 24 &#956;g&#41;&#44; salmeterol &#40;50 o 100 &#956;g&#41; y placebo a un grupo de pacientes con EPOC y poca reversibilidad del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084082tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084082tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 3&#46; Cambios promedio en la capacidad inspiratoria en el transcurso del tiempo &#40;0 a 4 h&#41; de los pacientes con EPOC que presentan un test broncodilatador negativo&#44; tras la inhalaci&#243;n de formoterol&#44; salmeterol y placebo&#46; <span class="elsevierStyleSup">&#42;</span>p &#60; 0&#44;05 formoterol 12</span> &#956;<span class="elsevierStyleBold">g frente a salmeterol 50</span> &#956;<span class="elsevierStyleBold">g&#46; B&#58; valores basales&#46; &#40;Modificada de Bouros et al<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Junto a todo ello&#44; salmeterol y formoterol&#44; al menos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; est&#225;n dotados tambi&#233;n de una cierta actividad antiinflamatoria &#40;tabla III&#41; capaz de contribuir&#44; al menos sobre el papel&#44; al control de las enfermedades inflamatorias de la v&#237;a a&#233;rea&#44; como el asma o la EPOC<span class="elsevierStyleSup">24&#44;26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084082tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Por su parte&#44; el tiotropio bloquea los receptores muscar&#237;nicos M<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; M<span class="elsevierStyleInf">2</span> y M<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#46; Los receptores muscar&#237;nicos pertenecen tambi&#233;n a la superfamilia de receptores GPCR y se encuentran ampliamente distribuidos en el organismo &#40;neuronas del sistema nervioso central y perif&#233;rico&#44; coraz&#243;n&#44; musculatura lisa y gl&#225;ndulas exocrinas&#41;&#46; Hay descritos hasta 5 subtipos &#40;M<span class="elsevierStyleInf">1</span>-M<span class="elsevierStyleInf">5</span>&#41;&#44; que se agrupan en 2 categor&#237;as seg&#250;n sea la se&#241;al de transducci&#243;n una vez estimulados por la acetilcolina&#46; La estimulaci&#243;n de los M<span class="elsevierStyleInf">2</span> y M<span class="elsevierStyleInf">4</span> inhibe la actividad de la adenilciclasa y activa d&#233;bilmente el ciclo de los fosfoinos&#237;tidos de membrana&#46; La estimulaci&#243;n de los M<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; M<span class="elsevierStyleInf">3</span> y M<span class="elsevierStyleInf">5</span> induce la hidr&#243;lisis de estos fosfoinos&#237;tidos<span class="elsevierStyleSup">27-29</span>&#46; En el control del calibre de la v&#237;a respiratoria&#44; los M<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;localizados en los ganglios parasimp&#225;ticos&#41;&#44; M<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;presentes en las terminaciones nerviosas colin&#233;rgicas&#41; y M<span class="elsevierStyleInf">3</span> &#40;ubicados sobre las gl&#225;ndulas y el m&#250;sculo liso de la v&#237;a a&#233;rea&#41; son los que desempe&#241;an un papel capital<span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span>&#46; En la figura 4 se describen los mecanismos celulares a trav&#233;s de los cuales los M<span class="elsevierStyleInf">2</span> y M<span class="elsevierStyleInf">3</span> modifican el tono de la c&#233;lula muscular en el tracto respiratorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084082tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 4&#46; Consecuencias sobre el m&#250;sculo liso de la v&#237;a a&#233;rea de la activaci&#243;n de los receptores muscar&#237;nicos M<span class="elsevierStyleInf">2</span> y M<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#46; La acetilcolina &#40;Ach&#41; liberada desde los nervios parasimp&#225;ticos posganglionares se une al receptor M<span class="elsevierStyleInf">3</span> presente en el m&#250;sculo liso del &#225;rbol bronquial&#46; El M<span class="elsevierStyleInf">3</span> activado experimenta cambios conformacionales que promueven su asociaci&#243;n y la activaci&#243;n subsiguiente de la prote&#237;na</span> &#945; <span class="elsevierStyleBold"> de la subunidad Gq&#46; La prote&#237;na</span> &#945;<span class="elsevierStyleBold">&#44; a su vez&#44; activa la fosfolipasa C unida a la membrana &#40;PLC&#41; que hidroliza al fosfoinositol 4&#44;5-bifosfato &#40;PIP<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; en 1&#44;2-diacilglicerol &#40;DAG&#41; e inositol 1&#44;4&#44;5-trifosfato &#40;IP<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41;&#46; IP<span class="elsevierStyleInf">3</span> facilita la liberaci&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> a partir de compartimientos intracelulares especializados&#46; Asimismo&#44; tiene lugar una entrada de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> desde el espacio extracelular a trav&#233;s de canales dependientes de voltaje&#44; regulada por la propia activaci&#243;n del receptor M<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#46; Por su parte&#44; DAG promueve la activaci&#243;n de isoformas de la prote&#237;na cinasa C &#40;PCC&#41; que fosforilizan numerosas enzimas intracelulares&#46; El aumento del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> libre intracitopl&#225;smico induce la formaci&#243;n de complejos Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>-calmodulina &#40;CaM&#41; capaces de activar la miosina cinasa de cadenas ligeras &#40;MCCL&#41; y la subsiguiente fosforilizaci&#243;n de las cadenas ligeras de miosina permite la activaci&#243;n de la miosin-ATPasa&#44; la formaci&#243;n de puentes cruzados y la generaci&#243;n de fuerza&#46; Al mismo tiempo&#44; la Ach estimula los receptores muscar&#237;nicos presimp&#225;ticos M<span class="elsevierStyleInf">2</span> que limitan y autorregulan la liberaci&#243;n de m&#225;s neurotransmisores&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">El tiotropio&#44; en comparaci&#243;n con los antimuscar&#237;nicos cl&#225;sicos que tienen una significativa menor potencia&#44; se disocia de los M<span class="elsevierStyleInf">1</span> y M<span class="elsevierStyleInf">3</span> m&#225;s lentamente y presenta una capacidad de disociaci&#243;n de los M<span class="elsevierStyleInf">2</span> muy superior<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46; La vida media del complejo f&#225;rmaco-receptor para el tiotropio y el M<span class="elsevierStyleInf">3</span> es de 35 h&#44; mientras que para el ipratropio es de tan s&#243;lo 0&#44;3 h<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Estas particularidades cin&#233;ticas posibilitan que el tiotropio mantenga la broncodilataci&#243;n durante 24 h y permite obviar los efectos no deseados que conlleva un bloqueo prolongado de los receptores M<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Simpaticomim&#233;ticos</span> &#946;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada o tiotropio&#46; &#191;Cu&#225;l es la mejor elecci&#243;n&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">Un buen n&#250;mero de estudios&#44; como ya hemos avanzado anteriormente&#44; han demostrado que formoterol&#47;salmeterol son superiores a ipratropio para el tratamiento de la EPOC estable<span class="elsevierStyleSup">32-34</span>&#44; y que la combinaci&#243;n &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada m&#225;s ipratropio es una excelente opci&#243;n cuando la monoterapia broncodilatora resulta insuficiente<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Incluso hay ensayos cl&#237;nicos que indican que salmeterol o formoterol pueden ser eficaces en el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la enfermedad&#44; tanto si se administran a dosis acumuladas<span class="elsevierStyleSup">36-38</span> como si se emplean &#40;caso del formoterol&#41; en dosis elevada &#250;nica<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La introducci&#243;n del tiotropio ha abierto&#44; sin duda&#44; nuevas perspectivas terap&#233;uticas&#44; sobre todo porque la idea general es que en la EPOC los anticolin&#233;rgicos son igual de efectivos o m&#225;s que los agonistas adren&#233;rgicos &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> tradicionales<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Tashkin y Cooper<span class="elsevierStyleSup">41</span> han analizado recientemente el tema&#44; tomando como base la informaci&#243;n procedente de 14 trabajos recogidos en la bibliograf&#237;a especializada&#44; y en la tabla IV se recoge la comparaci&#243;n establecida entre los efectos producidos por salmeterol&#44; formoterol y tiotropio en los pacientes con EPOC&#44; de acuerdo con lo apuntado en dicha revisi&#243;n&#46; A la vista de estos datos&#44; la opini&#243;n de estos autores es muy clara&#58; aunque los 3 f&#225;rmacos mejoran la funci&#243;n pulmonar&#44; s&#243;lo el antimuscar&#237;nico tiotropio ofrece una superioridad mayor que placebo e ipratropio en el resto de las variables consideradas &#40;sintomatolog&#237;a&#44; reducci&#243;n de n&#250;mero de agudizaciones&#44; calidad de vida relacionada con la salud y tolerancia al ejercicio&#41;<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Los resultados respecto al salmeterol fueron particularmente pobres&#44; lo cual coincide con lo descrito por 2 metaan&#225;lisis tambi&#233;n publicados<span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span>&#44; aunque uno de ellos se&#241;ala expl&#237;citamente lo siguiente&#58; <span class="elsevierStyleItalic">&#34;few of the results could be combined in meta-analyses because of differences in methods of reporting data&#34;</span><span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084082tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">De todos modos&#44; el editorial firmado por Cazzola y Matera<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#44; que acompa&#241;a a la publicaci&#243;n de Tashkin y Cooper&#44; acota algunas reflexiones de lectura obligada&#46; Su discurso final&#44; y nosotros lo compartimos&#44; es que a fecha de hoy parece prematuro establecer&#44; como verdad completamente comprobada&#44; la supremac&#237;a sobre los dem&#225;s de cualquiera de los broncodilatadores de acci&#243;n prolongada disponibles&#46; Y el argumento es doble&#46; En primer lugar&#44; porque para poder alcanzar conclusiones s&#243;lidas&#44; todav&#237;a necesitamos estudios adicionales&#44; de dise&#241;o comparable y per&#237;odos de seguimiento largos&#44; que incluyan en los an&#225;lisis correspondientes variables superponibles y agrupen un volumen de enfermos suficiente&#46; En segundo lugar&#44; y m&#225;s importante&#44; porque el debate actual no estriba tanto en cu&#225;l es el broncodilatador &#34;mejor&#34;&#44; sino con qu&#233; combinaci&#243;n de ellos podemos alcanzar un control adecuado de la enfermedad&#44; e incluso influir en su evoluci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una posibilidad que cabr&#237;a considerar es la administraci&#243;n de tiotropio m&#225;s un &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada&#44; dado que el empleo conjunto de f&#225;rmacos con mecanismos de acci&#243;n distintos y complementarios parece siempre una opci&#243;n l&#243;gica<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; El mismo grupo de Cazzola et al<span class="elsevierStyleSup">46</span> ha comunicado su experiencia al respecto&#44; demostrando que tiotropio m&#225;s salmeterol es m&#225;s eficaz que cualquiera de las 2 sustancias por separado a la hora de incrementar el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> en pacientes con EPOC estable&#46; De ser as&#237;&#44; y confirmarse adem&#225;s la bondad de los resultados sobre otras variables&#44; el reto estar&#237;a en desarrollar un inhalador combinado que pudiera utilizarse en una sola toma al d&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cualquier caso&#44; y a la espera de la soluci&#243;n definitiva&#44; no estar&#225; de m&#225;s recordar que la personalizaci&#243;n del tratamiento hasta donde sea posible contin&#250;a siendo una realidad incuestionable&#46; Para las enfermedades cr&#243;nicas&#44; complejas y sin curaci&#243;n &#40;la EPOC re&#250;ne los 3 calificativos&#41;&#44; el medicamento eficaz para todos los pacientes y todas las circunstancias es casi una entelequia&#46; Quiz&#225; haya que admitir por fin que s&#243;lo los avances en la farmacogen&#243;mica y en el conocimiento de los cambios estructurales y funcionales que experimenta la v&#237;a a&#233;rea y su m&#250;sculo liso durante la historia natural de la EPOC&#44; permitir&#225;n elegir el mejor broncodilatador de manera individual seg&#250;n las caracter&#237;sticas de cada sujeto&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> Correspondencia&#58; Dr&#46; M&#46; Perpi&#241;&#225; Tordera&#46;<br></br> Servicio de Neumolog&#237;a&#46; Hospital Universitario La Fe&#46;<br></br> Avda&#46; Campanar&#44; 21&#46; 46009 Valencia&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;perpinya&#95;mig&#64;gva&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> perpinya&#95;mig&#64;gva&#46;es</a></p>"
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Article information

ISSN: 03002896
Original language: Spanish

DOI:10.1016/S0210-5705(09)71003-9

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Year/Month	Html	Pdf	Total

2024 November	63	6	69
2024 October	257	30	287
2024 September	290	19	309
2024 August	174	31	205
2024 July	162	26	188
2024 June	219	27	246
2024 May	262	23	285
2024 April	162	23	185
2024 March	208	25	233
2024 February	191	41	232
2024 January	40	0	40
2023 December	26	0	26
2023 November	54	3	57
2023 October	12	6	18
2023 September	20	8	28
2023 August	21	14	35
2023 July	20	4	24
2023 June	13	0	13
2023 May	19	0	19
2023 April	14	0	14
2023 March	51	5	56
2023 February	275	32	307
2023 January	233	30	263
2022 December	268	23	291
2022 November	673	31	704
2022 October	713	41	754
2022 September	864	31	895
2022 August	612	40	652
2022 July	493	46	539
2022 June	391	34	425
2022 May	505	39	544
2022 April	491	44	535
2022 March	417	41	458
2022 February	361	40	401
2022 January	370	37	407
2021 December	312	44	356
2021 November	555	50	605
2021 October	688	69	757
2021 September	471	61	532
2021 August	311	56	367
2021 July	338	59	397
2021 June	480	47	527
2021 May	423	52	475
2021 April	840	89	929
2021 March	702	50	752
2021 February	459	37	496
2021 January	395	46	441
2020 December	425	24	449
2020 November	543	25	568
2020 October	713	15	728
2020 September	514	21	535
2020 August	408	30	438
2020 July	532	28	560
2020 June	802	46	848
2020 May	804	32	836
2020 April	778	48	826
2020 March	637	50	687
2020 February	610	37	647
2020 January	565	22	587
2019 December	533	21	554
2019 November	772	23	795
2019 October	642	32	674
2019 September	768	38	806
2019 August	401	32	433
2019 July	500	31	531
2019 June	555	29	584
2019 May	721	33	754
2019 April	890	58	948
2019 March	732	39	771
2019 February	606	29	635
2019 January	506	33	539
2018 December	536	36	572
2018 November	911	52	963
2018 October	836	39	875
2018 September	468	21	489
2018 July	1	0	1
2018 May	379	27	406
2018 April	689	37	726
2018 March	583	12	595
2018 February	446	15	461
2018 January	421	8	429
2017 December	422	11	433
2017 November	527	15	542
2017 October	542	12	554
2017 September	435	23	458
2017 August	423	28	451
2017 July	369	24	393
2017 June	542	27	569
2017 May	508	18	526
2017 April	484	38	522
2017 March	485	32	517
2017 February	320	16	336
2017 January	400	9	409
2016 December	431	11	442
2016 November	744	26	770
2016 October	773	26	799
2016 September	568	22	590
2016 August	511	27	538
2016 July	409	20	429
2016 June	447	35	482
2016 May	453	33	486
2016 April	486	5	491
2016 March	467	2	469
2016 February	438	8	446
2016 January	392	30	422
2015 December	442	16	458
2015 November	576	41	617
2015 October	623	10	633
2015 September	576	0	576
2015 August	427	0	427
2015 July	403	0	403
2015 June	391	0	391
2015 May	468	0	468
2015 April	412	0	412
2015 March	434	0	434
2015 February	302	0	302
2015 January	275	0	275
2014 December	279	0	279
2014 November	508	0	508
2014 October	668	0	668
2014 September	565	0	565
2014 August	524	0	524
2014 July	415	0	415
2014 June	483	0	483
2014 May	534	0	534
2014 April	429	0	429
2014 March	435	0	435
2014 February	283	0	283
2014 January	200	0	200
2013 December	187	0	187
2013 November	290	0	290
2013 October	276	0	276
2013 September	216	0	216
2013 August	173	0	173
2013 July	114	0	114
2013 June	106	0	106
2013 May	132	0	132
2013 April	53	0	53
2013 March	15	0	15
2000 January	8051	0	8051

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