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La causa de esta situaci&#243;n hay que buscarla en el desconocimiento de las gu&#237;as de tratamiento&#44; pero las controversias suscitadas en torno a la mayor o menor eficacia de los diferentes f&#225;rmacos&#44; que se reflejan en las gu&#237;as&#44; pueden tambi&#233;n desempe&#241;ar un papel al respecto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Patogenia y tratamiento farmacol&#243;gico en la EPOC</span></p><p class="elsevierStylePara">La definici&#243;n m&#225;s reciente de EPOC&#44; recogida en el documento ERS-ATS<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; establece que se trata de una enfermedad prevenible y tratable caracterizada por la presencia de obstrucci&#243;n no totalmente reversible al flujo a&#233;reo&#46; Esta obstrucci&#243;n&#44; generalmente progresiva&#44; es el resultado de una reacci&#243;n inflamatoria an&#243;mala en respuesta a la exposici&#243;n de un agente nocivo&#44; habitualmente el humo del tabaco&#46; La alteraci&#243;n fisiol&#243;gica representada por la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo va a dar lugar a las manifestaciones cl&#237;nicas de la enfermedad&#44; que son la disnea y la limitaci&#243;n al ejercicio&#46; Aunque se trata de un proceso cr&#243;nico&#44; se ve complicado por la aparici&#243;n de exacerbaciones que complican su evoluci&#243;n y contribuyen al deterioro de la calidad de vida de los pacientes&#44; a la aparici&#243;n de la insuficiencia respiratoria y la mortalidad ligada a la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el proceso inflamatorio caracter&#237;stico de la EPOC se encuentran implicados numerosos agentes tanto celulares como humorales &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; El esquema patog&#233;nico de la EPOC se inicia con la activaci&#243;n de los macr&#243;fagos alveolares y la inducci&#243;n de una lesi&#243;n epitelial por parte del humo del tabaco&#46; Como consecuencia de ello&#44; se produce la liberaci&#243;n de mediadores de la inflamaci&#243;n&#44; fundamentalmente el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41; y la interleucina 8 &#40;IL-8&#41;&#44; que dan lugar a la activaci&#243;n de neutr&#243;filos y macr&#243;fagos&#46; Las c&#233;lulas epiteliales liberan tambi&#233;n sustancias con capacidad antig&#233;nica sobre los linfocitos T&#46; La ulterior liberaci&#243;n de mediadores y proteasas por neutr&#243;filos&#44; macr&#243;fagos y linfocitos T perpet&#250;an el proceso inflamatorio y conducen a los cambios estructurales de remodelado y destrucci&#243;n pulmonar responsables de la alteraci&#243;n fisiol&#243;gica&#46; Adem&#225;s de IL-8 y TNF-&#945;&#44; est&#225;n implicadas otras citocinas en el proceso inflamatorio que caracteriza a la EPOC&#44; como la IL-13 o el interfer&#243;n-&#947;&#46; Junto a &#233;stas&#44; los radicales libres presentes en el humo del tabaco o liberados por los macr&#243;fagos generan una lesi&#243;n pulmonar por estr&#233;s oxidativo&#44; que se suma a la inferida por las elastasas y metaloproteinasas implicadas en el proceso<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084074tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 1&#46; Patogenia inflamatoria de la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41;&#58; el humo de tabaco pone en marcha el proceso por lesi&#243;n epitelial y activaci&#243;n macrof&#225;gica&#46; &#40;Modificado de Cos&#237;o Piqueras<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">La inflamaci&#243;n y el ulterior remodelado de la v&#237;a respiratoria&#44; la destrucci&#243;n del par&#233;nquima pulmonar&#44; junto con la disfunci&#243;n del m&#250;sculo liso de la v&#237;a respiratoria peque&#241;a y el incremento del tono colin&#233;rgico basal van a dar lugar a la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo y a la dishomogeneidad de la ventilaci&#243;n&#46; Las consecuencias cl&#237;nicas ser&#225;n la aparici&#243;n de disnea y limitaci&#243;n al ejercicio&#44; cr&#243;nicas pero agravadas durante las fases de exacerbaci&#243;n&#46; De forma paralela&#44; el tratamiento de la enfermedad deber&#237;a ir encaminado a prevenir la enfermedad&#44; controlar la reacci&#243;n inflamatoria an&#243;mala&#44; revertir la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo y tratar la sintomatolog&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La prevenci&#243;n de la enfermedad puede llevarse a cabo suprimiendo el desencadenante&#44; o bien actuando sobre los determinantes gen&#233;ticos de la respuesta inflamatoria an&#243;mala&#46; Aunque esto &#250;ltimo ser&#237;a la soluci&#243;n ideal&#44; ello implicar&#237;a conocer en profundidad dichos determinantes&#44; lo que no es posible de momento&#46; Por tanto&#44; el tratamiento farmacol&#243;gico preventivo se relaciona directamente con el control del tabaquismo&#44; un aspecto que escapa del objetivo de esta revisi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El segundo paso en esta secuencia del tratamiento deber&#237;a ser el control o la supresi&#243;n de la respuesta inflamatoria&#44; una vez que &#233;sta se ha puesto en marcha&#46; El tratamiento antiinflamatorio de la EPOC se apoya en el empleo de los corticoides inhalados&#46; En diferentes etapas de su desarrollo se encuentran otras mol&#233;culas antiinflamatorias &#40;p&#46; ej&#46;&#44; inhibidores de fosfodiesterasa 4&#41;<span class="elsevierStyleSup">15</span> o los remodeladores tisulares &#40;p&#46; ej&#46;&#44; &#225;cido retinoico&#41;&#59; tampoco se ha esclarecido el papel que puede ejercer el uso de inhibidores enzim&#225;ticos y antioxidantes<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los corticoides inhalados ocupan un papel destacado en el manejo de la enfermedad estable&#44; con indicaciones muy precisas&#44; pero no hay evidencias que justifiquen su uso en todos los estadios de la enfermedad&#46; Incluso su escasa eficacia a la hora de reducir los diversos tipos celulares y mediadores inflamatorios ha motivado que algunos autores consideren que el proceso inflamatorio caracter&#237;stico de la EPOC es resistente a los corticoides<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; En cuanto a los resultados cl&#237;nicos&#44; 7 estudios aleatorizados y controlados con placebo<span class="elsevierStyleSup">19-25</span>&#44; 2 de ellos<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span> en combinaci&#243;n con agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; han analizado su eficacia en el tratamiento de pacientes con EPOC estable&#46; En ninguno de ellos se ha demostrado una mejor&#237;a en las pruebas de funci&#243;n pulmonar ni modificaciones en la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; aunque en 2 de ellos<span class="elsevierStyleSup">20&#44;22</span> los pacientes que presentaban una mayor gravedad inicial s&#237; mostraban una mejor evoluci&#243;n&#46; Se ha podido constatar que&#44; sobre todo en los pacientes con enfermedad grave y exacerbaciones frecuentes&#44; se produce una mejor&#237;a en la sintomatolog&#237;a y en la calidad de vida&#44; as&#237; como una reducci&#243;n en el n&#250;mero de exacerbaciones<span class="elsevierStyleSup">21-26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la obstrucci&#243;n y sus consecuencias cl&#237;nicas&#44; la disnea&#44; la limitaci&#243;n al ejercicio y la p&#233;rdida de calidad de vida&#44; justifican la utilizaci&#243;n de los f&#225;rmacos broncodilatadores&#44; aunque &#233;stos tambi&#233;n est&#233;n asociados con mecanismos de acci&#243;n adicionales&#44; como la actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Disponemos de 3 grupos de sustancias broncodilatadoras&#58; agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; anticolin&#233;rgicos y derivados de las xantinas&#46; La utilizaci&#243;n regular de los agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n corta se asocia con una mejor&#237;a en las pruebas de funci&#243;n pulmonar inmediata a la administraci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; disminuye la sensaci&#243;n cotidiana de disnea y&#44; aunque el n&#250;mero de estudios en que esto se ha evaluado es reducido&#44; tambien incide de forma positiva en la calidad de vida&#44; la tolerancia al ejercicio o las exacerbaciones<span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span>&#46; En cuanto a los agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada&#44; algunos estudios aleatorizados&#44; controlados con placebo&#44; han mostrado su eficacia en la mejor&#237;a de la sintomatolog&#237;a y la calidad de vida<span class="elsevierStyleSup">8&#44;30</span>&#46; Adem&#225;s&#44; al menos 2 estudios llevados a cabo con formoterol<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span> y 1 con salmeterol<span class="elsevierStyleSup">25</span> han mostrado que su uso se asocia con una disminuci&#243;n de las exacerbaciones&#46; Por &#250;ltimo&#44; en un estudio de reciente publicaci&#243;n la utilizaci&#243;n de salmeterol ha demostrado mejorar la tolerancia al ejercicio<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Los resultados obtenidos con agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> son superiores a los que se observan con anticolin&#233;rgicos de acci&#243;n corta o con teofilinas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El uso de anticolin&#233;rgicos de acci&#243;n corta ha mostrado mejorar las pruebas de funci&#243;n pulmonar y hay algunos estudios que ponen de manifiesto que su utilizaci&#243;n regular se asocia a un incremento de la tolerancia al ejercicio<span class="elsevierStyleSup">8&#44;29</span>&#46; Sin embargo&#44; hay resultados contradictorios en relaci&#243;n con los efectos sobre la sintomatolog&#237;a y la calidad de vida<span class="elsevierStyleSup">8&#44;31&#44;32</span>&#46; Dos grandes estudios aleatorizados&#44; controlados con placebo&#44; han demostrado la eficacia de tiotropio&#44; un anticolin&#233;rgico de acci&#243;n prolongada<span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span>&#46; Adem&#225;s de mejorar las pruebas de funci&#243;n pulmonar&#44; su utilizaci&#243;n se asocia con una disminuci&#243;n en la sensaci&#243;n de disnea&#44; una mejor&#237;a en la calidad de vida y una reducci&#243;n del n&#250;mero de exacerbaciones&#46; Estos resultados tambi&#233;n se han observado en estudios controlados con ipratropio y salmeterol<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#46; Finalmente&#44; un reciente estudio ha puesto de manifiesto la capacidad de este f&#225;rmaco para mejorar la tolerancia al ejercicio<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al uso de las teofilinas&#44; una revisi&#243;n de los estudios disponibles controlados con placebo&#44; llevada a cabo por la Cochrane Library&#44; ha mostrado su eficacia como f&#225;rmaco broncodilatador<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Adem&#225;s&#44; en un estudio m&#225;s reciente el empleo de teofilinas tambi&#233;n se asoci&#243; con una mejor&#237;a en la calidad de vida y en el n&#250;mero de exacerbaciones<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Sin embargo&#44; la eficacia de las teofilinas es inferior a la de los broncodilatadores agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y anticolin&#233;rgicos y&#44; por otra parte&#44; sus importantes efectos adversos determinan un estrecho margen de dosificaci&#243;n de estas sustancias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han publicado numerosos estudios con el objetivo de valorar los resultados obtenidos con la utilizaci&#243;n asociada de los diferentes broncodilatadores&#44; as&#237; como con la de &#233;stos y los corticoides inhalados&#46; La utilizaci&#243;n de agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y anticolin&#233;rgicos ha mostrado mayor eficacia que el uso individual de cada uno de ellos&#44; tanto respecto a los cambios en las pruebas de funci&#243;n pulmonar como a la disnea y la calidad de vida<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Adem&#225;s&#44; los resultados son mejores cuando se asocian agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de larga duraci&#243;n que agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n corta<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Del mismo modo&#44; la asociaci&#243;n de teofilinas con agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> o con anticolin&#233;rgicos es m&#225;s eficaz que el uso aislado de cada una de los f&#225;rmacos<span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span>&#46; En cuanto a la combinaci&#243;n de agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada y corticoides inhalados&#44; 2 estudios a largo plazo han mostrado su eficacia al disminuir el n&#250;mero de exacerbaciones y mejorar la calidad de vida&#44; con resultados que superan los obtenidos por los corticoides inhalados&#44; m&#225;s significativos en los pacientes que presentan altas tasas de exacerbaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El &#250;ltimo aspecto que cabe considerar en el tratamiento farmacol&#243;gico de la EPOC estable es el que hace referencia a la prevenci&#243;n de las exacerbaciones&#46; Aparte de la vacunaci&#243;n antigripal y la antineumoc&#243;cica&#44; incluidas ya en todas las recomendaciones de tratamiento pero fuera del alcance de esta revisi&#243;n&#44; como ya se ha mencionado&#44; actualmente hay evidencias para indicar que los corticoides inhalados y el tiotropio consiguen disminuir la tasa de exacerbaciones anuales en los pacientes con EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; a pesar del car&#225;cter inflamatorio de la EPOC&#44; los corticoides inhalados no modifican la evoluci&#243;n de la enfermedad ni mejoran las pruebas de funci&#243;n pulmonar&#44; si bien su uso se asocia con una mejor calidad de vida y una disminuci&#243;n del n&#250;mero de exacerbaciones&#46; Todos los f&#225;rmacos broncodilatadores mejoran de manera inmediata las pruebas de funci&#243;n pulmonar&#44; aunque no reducen la tasa de disminuci&#243;n del volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#44; si bien algunos datos relacionados con tiotropio apuntan dicha posibilidad&#46; Los broncodilatadores de acci&#243;n prolongada consiguen mejores resultados en los s&#237;ntomas y la calidad de vida&#44; adem&#225;s de asociarse con una disminuci&#243;n del n&#250;mero de exacerbaciones&#46; Adem&#225;s&#44; aunque los agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n corta incrementan la tolerancia al ejercicio&#44; los &#250;ltimos estudios publicados tambi&#233;n muestran resultados m&#225;s consistentes con los broncodilatadores de acci&#243;n prolongada&#44; fundamentalmente con tiotropio<span class="elsevierStyleSup">44</span> &#40;tabla I&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084074tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Recomendaciones actuales de tratamiento</span></p><p class="elsevierStylePara"> Durante la &#250;ltima d&#233;cada las normativas han ido experimentando modificaciones motivadas por la aparici&#243;n de nuevos f&#225;rmacos y los resultados relacionados con su aplicaci&#243;n&#46; Las diferencias entre las normativas&#44; en numerosas ocasiones&#44; est&#225;n determinadas por la fecha en que fueron formuladas&#44; y aunque hay tambi&#233;n factores de &#237;ndole geogr&#225;fica en virtud de los cuales se preconiza m&#225;s el uso de uno u otro f&#225;rmaco&#44; &#233;stos son mucho menos relevantes&#46; As&#237;&#44; las gu&#237;as ERS&#44; ATS y BTS muestran escasas diferencias&#44; excepto que en la gu&#237;a ATS se recomienda comenzar la terapia regular con un anticolin&#233;rgico&#44; mientras que en la ERS y la BTS se recomienda de forma indistinta la utilizaci&#243;n de anticolin&#233;rgicos o agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; Las 3 gu&#237;as aconsejan utilizar teofilinas s&#243;lo si la terapia inhalada combinada es insuficiente para controlar la sintomatolog&#237;a y en ning&#250;n caso se hace menci&#243;n a los corticoides inhalados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados obtenidos con la utilizaci&#243;n de broncodilatadores de acci&#243;n prolongada en primer lugar&#44; y con el uso de corticoides inhalados posteriormente &#173;si no en los cambios en las pruebas de funci&#243;n pulmonar s&#237; en la calidad de vida y las exacerbaciones&#173;&#44; han sido determinantes para la elaboraci&#243;n de nuevas normativas&#46; Junto a esto&#44; la aparici&#243;n del Global Iniciative for Obstructive Lung Disease &#40;GOLD&#41;&#44; en 2001&#44; ha marcado un punto de inflexi&#243;n en el desarrollo de estos documentos&#44; por el hecho de que las recomendaciones se establecen de acuerdo con los grados de evidencia cient&#237;fica &#40;tabla II&#41;&#46; Esta metodolog&#237;a&#44; seguida por las normativas posteriores&#44; contribuye a minimizar la variabilidad entre ellas y facilita el an&#225;lisis de sus diferencias&#44; de manera que en nuestro medio lo limita a las normativas SEPAR 2001<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; GOLD 2003<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; NICE 2004<span class="elsevierStyleSup">8</span> y ATS&#47;ERS 2004<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084074tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Las normativas consideradas establecen que el tratamiento de la EPOC debe llevarse a cabo de forma escalonada&#44; de acuerdo con la gravedad de la enfermedad y la sintomatolog&#237;a referida por el paciente&#46; De la misma manera&#44; en todas las normativas los broncodilatadores son la base fundamental del tratamiento&#44; mientras que los corticoides inhalados se reservan para situaciones espec&#237;ficas&#46; Algunos aspectos permanecen por dilucidar&#44; como el momento en que se introduce el tratamiento farmacol&#243;gico y la indicaci&#243;n de las distintas asociaciones &#173;que no est&#225;n totalmente definidas en las normativas o var&#237;an seg&#250;n cu&#225;l de ellas consideremos&#173;&#44; lo que posibilita distintas formas de manejo de los pacientes en funci&#243;n del protocolo seguido&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Inicio del tratamiento</span></p><p class="elsevierStylePara"> Actualmente no hay evidencias de que el tratamiento farmacol&#243;gico consiga frenar la progresi&#243;n de la EPOC&#44; por lo que en los pacientes con enfermedad leve todas las normativas recomiendan el uso de broncodilatadores de acci&#243;n corta a demanda&#44; inici&#225;ndose el tratamiento regular con broncodilatadores de acci&#243;n prolongada cuando el paciente presenta disnea de forma habitual&#46; Aunque la normativa GOLD<span class="elsevierStyleSup">7</span> hace menci&#243;n espec&#237;fica a los pacientes que presentan una enfermedad moderada o grave con disnea&#44; puesto que la indicaci&#243;n es la disnea&#44; los que tienen una enfermedad leve sintom&#225;tica deben ser tratados de forma regular&#44; y as&#237; lo recoge la normativa SEPAR<span class="elsevierStyleSup">4</span> y la ERS&#47;ATS<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Actualmente hay estudios cl&#237;nicos en marcha encaminados a demostrar el impacto de algunas formas de tratamiento en la progresi&#243;n y la supervivencia de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; Estos resultados podr&#237;an incidir en un cambio de las recomendaciones relativas al inicio del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Utilizaci&#243;n de broncodilatadores</span></p><p class="elsevierStylePara">La evidencia cient&#237;fica actual ha motivado que todas las normativas publicadas a partir del a&#241;o 2001&#44; incluida la de la SEPAR&#44; recomienden la utilizaci&#243;n de broncodilatadores de acci&#243;n prolongada&#46; Como se ha mencionado en el apartado anterior&#44; los agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada se han mostrado superiores a los anticolin&#233;rgicos de acci&#243;n corta&#44; y lo mismo puede decirse del tiotropio&#46; En cuanto a qu&#233; tipo de broncodilatador de acci&#243;n prolongada se debe usar&#44; aunque el tiotropio ha mostrado un mayor efecto sobre los par&#225;metros de funci&#243;n pulmonar que el conseguido con los agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada&#44; no hay suficientes datos para establecer diferencias claras en cuanto a la mejor&#237;a en la disnea&#44; la calidad de vida&#44; el ejercicio o las exacerbaciones&#46; En este aspecto hay alguna diferencia entre las normativas&#46; Ni GOLD ni ATS&#47;ERS se definen sobre la conveniencia de iniciar el tratamiento con un anticolin&#233;rgico o un agonista &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> pero&#44; en cambio&#44; en la gu&#237;a NICE se establece la necesidad de tener en cuenta los estudios de costes econ&#243;micos que favorecer&#237;an la utilizaci&#243;n de agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada&#46; Por otra parte&#44; la normativa SEPAR&#44; al haber sido elaborada con anterioridad a la publicaci&#243;n de los estudios de tiotropio&#44; no considera el empleo de este f&#225;rmaco&#46; Todas las normativas recomiendan la asociaci&#243;n de broncodilatadores en los casos en que no se consigue controlar los s&#237;ntomas con monoterapia&#46; Tanto GOLD como ATS&#47;ERS recomiendan la combinaci&#243;n de broncodilatadores de acci&#243;n prolongada pero&#44; de acuerdo con las razones de costes ya mencionadas&#44; la gu&#237;a NICE contempla la posibilidad de asociar un agonista &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada y un anticolin&#233;rgico de corta acci&#243;n&#46; Debido a su elevada toxicidad y a su menor efectividad&#44; las teofilinas quedan relegadas a los pacientes cuya afecci&#243;n no se puede controlar con la asociaci&#243;n de los otros 2 tipos de broncodilatadores m&#225;s los corticoides inhalados&#46; Sin embargo&#44; la normativa SEPAR&#44; probablemente por el momento en que fue elaborada&#44; mantiene la indicaci&#243;n de las teofilinas como f&#225;rmacos de tercera elecci&#243;n&#44; por encima de los corticoides inhalados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Indicaci&#243;n de corticoides inhalados</span></p><p class="elsevierStylePara">El uso de los corticoides inhalados es otro de los aspectos importantes en los que encontramos diferencias significativas entre la normativa SEPAR y las gu&#237;as GOLD&#44; NICE y ATS&#47;ERS&#46; La normativa SEPAR s&#243;lo considera la utilizaci&#243;n de corticoides inhalados en los pacientes con una enfermedad grave en quienes la asociaci&#243;n de broncodilatadores&#44; incluidas las teofilinas&#44; no consiga un adecuado control de los s&#237;ntomas y&#44; en estas situaciones&#44; la indicaci&#243;n definitiva requiere un per&#237;odo de evaluaci&#243;n inicial en el que se demuestre que el tratamiento con corticoides&#44; ya sea por v&#237;a inhalada u oral&#44; se asocia con una mejor&#237;a clara de los pacientes&#46; Por el contrario&#44; el documento GOLD establece la indicaci&#243;n de los corticoides inhalados para los pacientes con una enfermedad moderada que desarrollen 2 o m&#225;s exacerbaciones al a&#241;o&#44; y la misma indicaci&#243;n mantienen las gu&#237;as NICE y ATS&#47;ERS&#46; La gu&#237;a GOLD especifica&#44; adem&#225;s&#44; la conveniencia de utilizar el corticoide inhalado y el broncodilatador en el mismo dispositivo&#44; siempre que sea necesario asociarlos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Combinaciones de broncodilatadores frente a combinaci&#243;n de broncodilatadores y corticoides</span></p><p class="elsevierStylePara">Ya se ha mencionado que&#44; actualmente&#44; los broncodilatadores se consideran la piedra angular en el tratamiento de la EPOC&#44; mientras que los corticoides se reservan para las situaciones se&#241;aladas de pacientes con exacerbaciones frecuentes&#46; Sin embargo&#44; tanto la asociaci&#243;n de broncodilatadores como la de broncodilatadores y corticoides ha mostrado su efectividad en la reducci&#243;n de las exacerbaciones y en la mejor&#237;a de la calidad de vida&#46; Por otra parte&#44; aun sin establecerlo de forma clara&#44; la gu&#237;a ATS&#47;ERS se&#241;ala la posibilidad de utilizar cualquiera de las 2 asociaciones&#44; de forma indistinta&#44; cuando los pacientes no se controlan adecuadamente con un broncodilatador&#46; No hay estudios que comparen ambos tipos de asociaciones y permitan establecer con evidencia de grado A cu&#225;l de ellas es preferible utilizar como primera elecci&#243;n&#46; Por otra parte&#44; de acuerdo con los resultados observados con las asociaciones de agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada y anticolin&#233;rgicos de acci&#243;n corta&#44; se puede establecer que la combinaci&#243;n de broncodilatadores de acci&#243;n prolongada es la pauta recomendada cuando la monoterapia no consigue resultados suficientes&#46; En la figura 2 se resume la pauta de elecci&#243;n propuesta como resultado de la convergencia de las diferentes recomendaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084074tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 2&#46; Propuesta de tratamiento escalonado de la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41; basado en criterios convergentes de las actuales normativas&#46; &#40;Modificado de Tashkin y Cooper<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084074tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara">Las gu&#237;as y recomendaciones para el manejo de la EPOC han permitido&#44; sin duda&#44; mejorar el tratamiento de los pacientes&#46; No obstante&#44; las normativas no deben contemplarse como una herramienta inamovible sino que han de estar en continua evoluci&#243;n&#46; Si bien la aplicaci&#243;n de una metodolog&#237;a basada en la evidencia cient&#237;fica aten&#250;a la posibilidad de discrepancias entre las distintas normativas vigentes&#44; la rapidez en el desarrollo de nuevos f&#225;rmacos propicia que se observen algunas diferencias que podr&#237;an llegar a crear una situaci&#243;n de confusi&#243;n&#46; En nuestro medio&#44; la enorme difusi&#243;n que ha tenido el documento de consenso GOLD y&#44; m&#225;s recientemente&#44; la gu&#237;a ATS&#47;ERS no resta importancia a la que ha de tener la normativa SEPAR&#46; Por tanto&#44; resultan significativas las diferencias de tratamiento entre esta normativa y los otros 2 documentos&#46; Mientras que est&#225; totalmente establecido que los broncodilatadores de acci&#243;n prolongada son la base para el tratamiento de la EPOC&#44; la normativa SEPAR utiliza criterios diferentes para el uso de corticoides inhalados y no contempla el papel de los anticolin&#233;rgicos de acci&#243;n prolongada&#46; Puesto que estas discrepancias est&#225;n sobre todo determinadas por la rapidez con la que se producen los avances en el tratamiento de la enfermedad&#44; es aconsejable una revisi&#243;n peri&#243;dica de las normativas que permita su actualizaci&#243;n y minimice las diferencias entre ellas&#46; Ya al margen de las diferencias entre los distintos documentos&#44; incluso sin considerar los f&#225;rmacos que se hallan en fase de desarrollo&#44; la investigaci&#243;n actualmente en marcha sobre el impacto de algunos f&#225;rmacos en la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; el n&#250;mero de exacerbaciones y la supervivencia pueden determinar la aparici&#243;n de cambios fundamentales en la estrategia de tratamiento en un futuro pr&#243;ximo&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> Correspondencia&#58; Dra&#46; P&#46; de Lucas Ramos&#46;<br></br> Servicio de Neumolog&#237;a&#46; Hospital General Universitario Gregorio Mara&#241;&#243;n&#46;<br></br> Dr&#46; Esquerdo&#44; 46&#46; 28007 Madrid&#46; 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Controversias farmacológicas reflejadas en las guías y normativas nacionales e internacionales
Pharmacological controversies reflected in national and international guidelines and recommendations
P. de Lucas Ramosa, JM. Rodríguez González-Moroa, S. López Martína
a Servicio de Neumología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.
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La causa de esta situaci&#243;n hay que buscarla en el desconocimiento de las gu&#237;as de tratamiento&#44; pero las controversias suscitadas en torno a la mayor o menor eficacia de los diferentes f&#225;rmacos&#44; que se reflejan en las gu&#237;as&#44; pueden tambi&#233;n desempe&#241;ar un papel al respecto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Patogenia y tratamiento farmacol&#243;gico en la EPOC</span></p><p class="elsevierStylePara">La definici&#243;n m&#225;s reciente de EPOC&#44; recogida en el documento ERS-ATS<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; establece que se trata de una enfermedad prevenible y tratable caracterizada por la presencia de obstrucci&#243;n no totalmente reversible al flujo a&#233;reo&#46; Esta obstrucci&#243;n&#44; generalmente progresiva&#44; es el resultado de una reacci&#243;n inflamatoria an&#243;mala en respuesta a la exposici&#243;n de un agente nocivo&#44; habitualmente el humo del tabaco&#46; La alteraci&#243;n fisiol&#243;gica representada por la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo va a dar lugar a las manifestaciones cl&#237;nicas de la enfermedad&#44; que son la disnea y la limitaci&#243;n al ejercicio&#46; Aunque se trata de un proceso cr&#243;nico&#44; se ve complicado por la aparici&#243;n de exacerbaciones que complican su evoluci&#243;n y contribuyen al deterioro de la calidad de vida de los pacientes&#44; a la aparici&#243;n de la insuficiencia respiratoria y la mortalidad ligada a la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el proceso inflamatorio caracter&#237;stico de la EPOC se encuentran implicados numerosos agentes tanto celulares como humorales &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; El esquema patog&#233;nico de la EPOC se inicia con la activaci&#243;n de los macr&#243;fagos alveolares y la inducci&#243;n de una lesi&#243;n epitelial por parte del humo del tabaco&#46; Como consecuencia de ello&#44; se produce la liberaci&#243;n de mediadores de la inflamaci&#243;n&#44; fundamentalmente el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41; y la interleucina 8 &#40;IL-8&#41;&#44; que dan lugar a la activaci&#243;n de neutr&#243;filos y macr&#243;fagos&#46; Las c&#233;lulas epiteliales liberan tambi&#233;n sustancias con capacidad antig&#233;nica sobre los linfocitos T&#46; La ulterior liberaci&#243;n de mediadores y proteasas por neutr&#243;filos&#44; macr&#243;fagos y linfocitos T perpet&#250;an el proceso inflamatorio y conducen a los cambios estructurales de remodelado y destrucci&#243;n pulmonar responsables de la alteraci&#243;n fisiol&#243;gica&#46; Adem&#225;s de IL-8 y TNF-&#945;&#44; est&#225;n implicadas otras citocinas en el proceso inflamatorio que caracteriza a la EPOC&#44; como la IL-13 o el interfer&#243;n-&#947;&#46; Junto a &#233;stas&#44; los radicales libres presentes en el humo del tabaco o liberados por los macr&#243;fagos generan una lesi&#243;n pulmonar por estr&#233;s oxidativo&#44; que se suma a la inferida por las elastasas y metaloproteinasas implicadas en el proceso<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084074tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 1&#46; Patogenia inflamatoria de la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41;&#58; el humo de tabaco pone en marcha el proceso por lesi&#243;n epitelial y activaci&#243;n macrof&#225;gica&#46; &#40;Modificado de Cos&#237;o Piqueras<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">La inflamaci&#243;n y el ulterior remodelado de la v&#237;a respiratoria&#44; la destrucci&#243;n del par&#233;nquima pulmonar&#44; junto con la disfunci&#243;n del m&#250;sculo liso de la v&#237;a respiratoria peque&#241;a y el incremento del tono colin&#233;rgico basal van a dar lugar a la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo y a la dishomogeneidad de la ventilaci&#243;n&#46; Las consecuencias cl&#237;nicas ser&#225;n la aparici&#243;n de disnea y limitaci&#243;n al ejercicio&#44; cr&#243;nicas pero agravadas durante las fases de exacerbaci&#243;n&#46; De forma paralela&#44; el tratamiento de la enfermedad deber&#237;a ir encaminado a prevenir la enfermedad&#44; controlar la reacci&#243;n inflamatoria an&#243;mala&#44; revertir la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo y tratar la sintomatolog&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La prevenci&#243;n de la enfermedad puede llevarse a cabo suprimiendo el desencadenante&#44; o bien actuando sobre los determinantes gen&#233;ticos de la respuesta inflamatoria an&#243;mala&#46; Aunque esto &#250;ltimo ser&#237;a la soluci&#243;n ideal&#44; ello implicar&#237;a conocer en profundidad dichos determinantes&#44; lo que no es posible de momento&#46; Por tanto&#44; el tratamiento farmacol&#243;gico preventivo se relaciona directamente con el control del tabaquismo&#44; un aspecto que escapa del objetivo de esta revisi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El segundo paso en esta secuencia del tratamiento deber&#237;a ser el control o la supresi&#243;n de la respuesta inflamatoria&#44; una vez que &#233;sta se ha puesto en marcha&#46; El tratamiento antiinflamatorio de la EPOC se apoya en el empleo de los corticoides inhalados&#46; En diferentes etapas de su desarrollo se encuentran otras mol&#233;culas antiinflamatorias &#40;p&#46; ej&#46;&#44; inhibidores de fosfodiesterasa 4&#41;<span class="elsevierStyleSup">15</span> o los remodeladores tisulares &#40;p&#46; ej&#46;&#44; &#225;cido retinoico&#41;&#59; tampoco se ha esclarecido el papel que puede ejercer el uso de inhibidores enzim&#225;ticos y antioxidantes<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los corticoides inhalados ocupan un papel destacado en el manejo de la enfermedad estable&#44; con indicaciones muy precisas&#44; pero no hay evidencias que justifiquen su uso en todos los estadios de la enfermedad&#46; Incluso su escasa eficacia a la hora de reducir los diversos tipos celulares y mediadores inflamatorios ha motivado que algunos autores consideren que el proceso inflamatorio caracter&#237;stico de la EPOC es resistente a los corticoides<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; En cuanto a los resultados cl&#237;nicos&#44; 7 estudios aleatorizados y controlados con placebo<span class="elsevierStyleSup">19-25</span>&#44; 2 de ellos<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span> en combinaci&#243;n con agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; han analizado su eficacia en el tratamiento de pacientes con EPOC estable&#46; En ninguno de ellos se ha demostrado una mejor&#237;a en las pruebas de funci&#243;n pulmonar ni modificaciones en la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; aunque en 2 de ellos<span class="elsevierStyleSup">20&#44;22</span> los pacientes que presentaban una mayor gravedad inicial s&#237; mostraban una mejor evoluci&#243;n&#46; Se ha podido constatar que&#44; sobre todo en los pacientes con enfermedad grave y exacerbaciones frecuentes&#44; se produce una mejor&#237;a en la sintomatolog&#237;a y en la calidad de vida&#44; as&#237; como una reducci&#243;n en el n&#250;mero de exacerbaciones<span class="elsevierStyleSup">21-26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la obstrucci&#243;n y sus consecuencias cl&#237;nicas&#44; la disnea&#44; la limitaci&#243;n al ejercicio y la p&#233;rdida de calidad de vida&#44; justifican la utilizaci&#243;n de los f&#225;rmacos broncodilatadores&#44; aunque &#233;stos tambi&#233;n est&#233;n asociados con mecanismos de acci&#243;n adicionales&#44; como la actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Disponemos de 3 grupos de sustancias broncodilatadoras&#58; agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; anticolin&#233;rgicos y derivados de las xantinas&#46; La utilizaci&#243;n regular de los agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n corta se asocia con una mejor&#237;a en las pruebas de funci&#243;n pulmonar inmediata a la administraci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; disminuye la sensaci&#243;n cotidiana de disnea y&#44; aunque el n&#250;mero de estudios en que esto se ha evaluado es reducido&#44; tambien incide de forma positiva en la calidad de vida&#44; la tolerancia al ejercicio o las exacerbaciones<span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span>&#46; En cuanto a los agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada&#44; algunos estudios aleatorizados&#44; controlados con placebo&#44; han mostrado su eficacia en la mejor&#237;a de la sintomatolog&#237;a y la calidad de vida<span class="elsevierStyleSup">8&#44;30</span>&#46; Adem&#225;s&#44; al menos 2 estudios llevados a cabo con formoterol<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span> y 1 con salmeterol<span class="elsevierStyleSup">25</span> han mostrado que su uso se asocia con una disminuci&#243;n de las exacerbaciones&#46; Por &#250;ltimo&#44; en un estudio de reciente publicaci&#243;n la utilizaci&#243;n de salmeterol ha demostrado mejorar la tolerancia al ejercicio<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Los resultados obtenidos con agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> son superiores a los que se observan con anticolin&#233;rgicos de acci&#243;n corta o con teofilinas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El uso de anticolin&#233;rgicos de acci&#243;n corta ha mostrado mejorar las pruebas de funci&#243;n pulmonar y hay algunos estudios que ponen de manifiesto que su utilizaci&#243;n regular se asocia a un incremento de la tolerancia al ejercicio<span class="elsevierStyleSup">8&#44;29</span>&#46; Sin embargo&#44; hay resultados contradictorios en relaci&#243;n con los efectos sobre la sintomatolog&#237;a y la calidad de vida<span class="elsevierStyleSup">8&#44;31&#44;32</span>&#46; Dos grandes estudios aleatorizados&#44; controlados con placebo&#44; han demostrado la eficacia de tiotropio&#44; un anticolin&#233;rgico de acci&#243;n prolongada<span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span>&#46; Adem&#225;s de mejorar las pruebas de funci&#243;n pulmonar&#44; su utilizaci&#243;n se asocia con una disminuci&#243;n en la sensaci&#243;n de disnea&#44; una mejor&#237;a en la calidad de vida y una reducci&#243;n del n&#250;mero de exacerbaciones&#46; Estos resultados tambi&#233;n se han observado en estudios controlados con ipratropio y salmeterol<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#46; Finalmente&#44; un reciente estudio ha puesto de manifiesto la capacidad de este f&#225;rmaco para mejorar la tolerancia al ejercicio<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al uso de las teofilinas&#44; una revisi&#243;n de los estudios disponibles controlados con placebo&#44; llevada a cabo por la Cochrane Library&#44; ha mostrado su eficacia como f&#225;rmaco broncodilatador<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Adem&#225;s&#44; en un estudio m&#225;s reciente el empleo de teofilinas tambi&#233;n se asoci&#243; con una mejor&#237;a en la calidad de vida y en el n&#250;mero de exacerbaciones<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Sin embargo&#44; la eficacia de las teofilinas es inferior a la de los broncodilatadores agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y anticolin&#233;rgicos y&#44; por otra parte&#44; sus importantes efectos adversos determinan un estrecho margen de dosificaci&#243;n de estas sustancias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han publicado numerosos estudios con el objetivo de valorar los resultados obtenidos con la utilizaci&#243;n asociada de los diferentes broncodilatadores&#44; as&#237; como con la de &#233;stos y los corticoides inhalados&#46; La utilizaci&#243;n de agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y anticolin&#233;rgicos ha mostrado mayor eficacia que el uso individual de cada uno de ellos&#44; tanto respecto a los cambios en las pruebas de funci&#243;n pulmonar como a la disnea y la calidad de vida<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Adem&#225;s&#44; los resultados son mejores cuando se asocian agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de larga duraci&#243;n que agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n corta<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Del mismo modo&#44; la asociaci&#243;n de teofilinas con agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> o con anticolin&#233;rgicos es m&#225;s eficaz que el uso aislado de cada una de los f&#225;rmacos<span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span>&#46; En cuanto a la combinaci&#243;n de agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada y corticoides inhalados&#44; 2 estudios a largo plazo han mostrado su eficacia al disminuir el n&#250;mero de exacerbaciones y mejorar la calidad de vida&#44; con resultados que superan los obtenidos por los corticoides inhalados&#44; m&#225;s significativos en los pacientes que presentan altas tasas de exacerbaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El &#250;ltimo aspecto que cabe considerar en el tratamiento farmacol&#243;gico de la EPOC estable es el que hace referencia a la prevenci&#243;n de las exacerbaciones&#46; Aparte de la vacunaci&#243;n antigripal y la antineumoc&#243;cica&#44; incluidas ya en todas las recomendaciones de tratamiento pero fuera del alcance de esta revisi&#243;n&#44; como ya se ha mencionado&#44; actualmente hay evidencias para indicar que los corticoides inhalados y el tiotropio consiguen disminuir la tasa de exacerbaciones anuales en los pacientes con EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; a pesar del car&#225;cter inflamatorio de la EPOC&#44; los corticoides inhalados no modifican la evoluci&#243;n de la enfermedad ni mejoran las pruebas de funci&#243;n pulmonar&#44; si bien su uso se asocia con una mejor calidad de vida y una disminuci&#243;n del n&#250;mero de exacerbaciones&#46; Todos los f&#225;rmacos broncodilatadores mejoran de manera inmediata las pruebas de funci&#243;n pulmonar&#44; aunque no reducen la tasa de disminuci&#243;n del volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#44; si bien algunos datos relacionados con tiotropio apuntan dicha posibilidad&#46; Los broncodilatadores de acci&#243;n prolongada consiguen mejores resultados en los s&#237;ntomas y la calidad de vida&#44; adem&#225;s de asociarse con una disminuci&#243;n del n&#250;mero de exacerbaciones&#46; Adem&#225;s&#44; aunque los agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n corta incrementan la tolerancia al ejercicio&#44; los &#250;ltimos estudios publicados tambi&#233;n muestran resultados m&#225;s consistentes con los broncodilatadores de acci&#243;n prolongada&#44; fundamentalmente con tiotropio<span class="elsevierStyleSup">44</span> &#40;tabla I&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084074tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Recomendaciones actuales de tratamiento</span></p><p class="elsevierStylePara"> Durante la &#250;ltima d&#233;cada las normativas han ido experimentando modificaciones motivadas por la aparici&#243;n de nuevos f&#225;rmacos y los resultados relacionados con su aplicaci&#243;n&#46; Las diferencias entre las normativas&#44; en numerosas ocasiones&#44; est&#225;n determinadas por la fecha en que fueron formuladas&#44; y aunque hay tambi&#233;n factores de &#237;ndole geogr&#225;fica en virtud de los cuales se preconiza m&#225;s el uso de uno u otro f&#225;rmaco&#44; &#233;stos son mucho menos relevantes&#46; As&#237;&#44; las gu&#237;as ERS&#44; ATS y BTS muestran escasas diferencias&#44; excepto que en la gu&#237;a ATS se recomienda comenzar la terapia regular con un anticolin&#233;rgico&#44; mientras que en la ERS y la BTS se recomienda de forma indistinta la utilizaci&#243;n de anticolin&#233;rgicos o agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; Las 3 gu&#237;as aconsejan utilizar teofilinas s&#243;lo si la terapia inhalada combinada es insuficiente para controlar la sintomatolog&#237;a y en ning&#250;n caso se hace menci&#243;n a los corticoides inhalados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados obtenidos con la utilizaci&#243;n de broncodilatadores de acci&#243;n prolongada en primer lugar&#44; y con el uso de corticoides inhalados posteriormente &#173;si no en los cambios en las pruebas de funci&#243;n pulmonar s&#237; en la calidad de vida y las exacerbaciones&#173;&#44; han sido determinantes para la elaboraci&#243;n de nuevas normativas&#46; Junto a esto&#44; la aparici&#243;n del Global Iniciative for Obstructive Lung Disease &#40;GOLD&#41;&#44; en 2001&#44; ha marcado un punto de inflexi&#243;n en el desarrollo de estos documentos&#44; por el hecho de que las recomendaciones se establecen de acuerdo con los grados de evidencia cient&#237;fica &#40;tabla II&#41;&#46; Esta metodolog&#237;a&#44; seguida por las normativas posteriores&#44; contribuye a minimizar la variabilidad entre ellas y facilita el an&#225;lisis de sus diferencias&#44; de manera que en nuestro medio lo limita a las normativas SEPAR 2001<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; GOLD 2003<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; NICE 2004<span class="elsevierStyleSup">8</span> y ATS&#47;ERS 2004<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084074tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Las normativas consideradas establecen que el tratamiento de la EPOC debe llevarse a cabo de forma escalonada&#44; de acuerdo con la gravedad de la enfermedad y la sintomatolog&#237;a referida por el paciente&#46; De la misma manera&#44; en todas las normativas los broncodilatadores son la base fundamental del tratamiento&#44; mientras que los corticoides inhalados se reservan para situaciones espec&#237;ficas&#46; Algunos aspectos permanecen por dilucidar&#44; como el momento en que se introduce el tratamiento farmacol&#243;gico y la indicaci&#243;n de las distintas asociaciones &#173;que no est&#225;n totalmente definidas en las normativas o var&#237;an seg&#250;n cu&#225;l de ellas consideremos&#173;&#44; lo que posibilita distintas formas de manejo de los pacientes en funci&#243;n del protocolo seguido&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Inicio del tratamiento</span></p><p class="elsevierStylePara"> Actualmente no hay evidencias de que el tratamiento farmacol&#243;gico consiga frenar la progresi&#243;n de la EPOC&#44; por lo que en los pacientes con enfermedad leve todas las normativas recomiendan el uso de broncodilatadores de acci&#243;n corta a demanda&#44; inici&#225;ndose el tratamiento regular con broncodilatadores de acci&#243;n prolongada cuando el paciente presenta disnea de forma habitual&#46; Aunque la normativa GOLD<span class="elsevierStyleSup">7</span> hace menci&#243;n espec&#237;fica a los pacientes que presentan una enfermedad moderada o grave con disnea&#44; puesto que la indicaci&#243;n es la disnea&#44; los que tienen una enfermedad leve sintom&#225;tica deben ser tratados de forma regular&#44; y as&#237; lo recoge la normativa SEPAR<span class="elsevierStyleSup">4</span> y la ERS&#47;ATS<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Actualmente hay estudios cl&#237;nicos en marcha encaminados a demostrar el impacto de algunas formas de tratamiento en la progresi&#243;n y la supervivencia de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; Estos resultados podr&#237;an incidir en un cambio de las recomendaciones relativas al inicio del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Utilizaci&#243;n de broncodilatadores</span></p><p class="elsevierStylePara">La evidencia cient&#237;fica actual ha motivado que todas las normativas publicadas a partir del a&#241;o 2001&#44; incluida la de la SEPAR&#44; recomienden la utilizaci&#243;n de broncodilatadores de acci&#243;n prolongada&#46; Como se ha mencionado en el apartado anterior&#44; los agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada se han mostrado superiores a los anticolin&#233;rgicos de acci&#243;n corta&#44; y lo mismo puede decirse del tiotropio&#46; En cuanto a qu&#233; tipo de broncodilatador de acci&#243;n prolongada se debe usar&#44; aunque el tiotropio ha mostrado un mayor efecto sobre los par&#225;metros de funci&#243;n pulmonar que el conseguido con los agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada&#44; no hay suficientes datos para establecer diferencias claras en cuanto a la mejor&#237;a en la disnea&#44; la calidad de vida&#44; el ejercicio o las exacerbaciones&#46; En este aspecto hay alguna diferencia entre las normativas&#46; Ni GOLD ni ATS&#47;ERS se definen sobre la conveniencia de iniciar el tratamiento con un anticolin&#233;rgico o un agonista &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> pero&#44; en cambio&#44; en la gu&#237;a NICE se establece la necesidad de tener en cuenta los estudios de costes econ&#243;micos que favorecer&#237;an la utilizaci&#243;n de agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada&#46; Por otra parte&#44; la normativa SEPAR&#44; al haber sido elaborada con anterioridad a la publicaci&#243;n de los estudios de tiotropio&#44; no considera el empleo de este f&#225;rmaco&#46; Todas las normativas recomiendan la asociaci&#243;n de broncodilatadores en los casos en que no se consigue controlar los s&#237;ntomas con monoterapia&#46; Tanto GOLD como ATS&#47;ERS recomiendan la combinaci&#243;n de broncodilatadores de acci&#243;n prolongada pero&#44; de acuerdo con las razones de costes ya mencionadas&#44; la gu&#237;a NICE contempla la posibilidad de asociar un agonista &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada y un anticolin&#233;rgico de corta acci&#243;n&#46; Debido a su elevada toxicidad y a su menor efectividad&#44; las teofilinas quedan relegadas a los pacientes cuya afecci&#243;n no se puede controlar con la asociaci&#243;n de los otros 2 tipos de broncodilatadores m&#225;s los corticoides inhalados&#46; Sin embargo&#44; la normativa SEPAR&#44; probablemente por el momento en que fue elaborada&#44; mantiene la indicaci&#243;n de las teofilinas como f&#225;rmacos de tercera elecci&#243;n&#44; por encima de los corticoides inhalados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Indicaci&#243;n de corticoides inhalados</span></p><p class="elsevierStylePara">El uso de los corticoides inhalados es otro de los aspectos importantes en los que encontramos diferencias significativas entre la normativa SEPAR y las gu&#237;as GOLD&#44; NICE y ATS&#47;ERS&#46; La normativa SEPAR s&#243;lo considera la utilizaci&#243;n de corticoides inhalados en los pacientes con una enfermedad grave en quienes la asociaci&#243;n de broncodilatadores&#44; incluidas las teofilinas&#44; no consiga un adecuado control de los s&#237;ntomas y&#44; en estas situaciones&#44; la indicaci&#243;n definitiva requiere un per&#237;odo de evaluaci&#243;n inicial en el que se demuestre que el tratamiento con corticoides&#44; ya sea por v&#237;a inhalada u oral&#44; se asocia con una mejor&#237;a clara de los pacientes&#46; Por el contrario&#44; el documento GOLD establece la indicaci&#243;n de los corticoides inhalados para los pacientes con una enfermedad moderada que desarrollen 2 o m&#225;s exacerbaciones al a&#241;o&#44; y la misma indicaci&#243;n mantienen las gu&#237;as NICE y ATS&#47;ERS&#46; La gu&#237;a GOLD especifica&#44; adem&#225;s&#44; la conveniencia de utilizar el corticoide inhalado y el broncodilatador en el mismo dispositivo&#44; siempre que sea necesario asociarlos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Combinaciones de broncodilatadores frente a combinaci&#243;n de broncodilatadores y corticoides</span></p><p class="elsevierStylePara">Ya se ha mencionado que&#44; actualmente&#44; los broncodilatadores se consideran la piedra angular en el tratamiento de la EPOC&#44; mientras que los corticoides se reservan para las situaciones se&#241;aladas de pacientes con exacerbaciones frecuentes&#46; Sin embargo&#44; tanto la asociaci&#243;n de broncodilatadores como la de broncodilatadores y corticoides ha mostrado su efectividad en la reducci&#243;n de las exacerbaciones y en la mejor&#237;a de la calidad de vida&#46; Por otra parte&#44; aun sin establecerlo de forma clara&#44; la gu&#237;a ATS&#47;ERS se&#241;ala la posibilidad de utilizar cualquiera de las 2 asociaciones&#44; de forma indistinta&#44; cuando los pacientes no se controlan adecuadamente con un broncodilatador&#46; No hay estudios que comparen ambos tipos de asociaciones y permitan establecer con evidencia de grado A cu&#225;l de ellas es preferible utilizar como primera elecci&#243;n&#46; Por otra parte&#44; de acuerdo con los resultados observados con las asociaciones de agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada y anticolin&#233;rgicos de acci&#243;n corta&#44; se puede establecer que la combinaci&#243;n de broncodilatadores de acci&#243;n prolongada es la pauta recomendada cuando la monoterapia no consigue resultados suficientes&#46; En la figura 2 se resume la pauta de elecci&#243;n propuesta como resultado de la convergencia de las diferentes recomendaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084074tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 2&#46; Propuesta de tratamiento escalonado de la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41; basado en criterios convergentes de las actuales normativas&#46; &#40;Modificado de Tashkin y Cooper<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084074tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara">Las gu&#237;as y recomendaciones para el manejo de la EPOC han permitido&#44; sin duda&#44; mejorar el tratamiento de los pacientes&#46; No obstante&#44; las normativas no deben contemplarse como una herramienta inamovible sino que han de estar en continua evoluci&#243;n&#46; Si bien la aplicaci&#243;n de una metodolog&#237;a basada en la evidencia cient&#237;fica aten&#250;a la posibilidad de discrepancias entre las distintas normativas vigentes&#44; la rapidez en el desarrollo de nuevos f&#225;rmacos propicia que se observen algunas diferencias que podr&#237;an llegar a crear una situaci&#243;n de confusi&#243;n&#46; En nuestro medio&#44; la enorme difusi&#243;n que ha tenido el documento de consenso GOLD y&#44; m&#225;s recientemente&#44; la gu&#237;a ATS&#47;ERS no resta importancia a la que ha de tener la normativa SEPAR&#46; Por tanto&#44; resultan significativas las diferencias de tratamiento entre esta normativa y los otros 2 documentos&#46; Mientras que est&#225; totalmente establecido que los broncodilatadores de acci&#243;n prolongada son la base para el tratamiento de la EPOC&#44; la normativa SEPAR utiliza criterios diferentes para el uso de corticoides inhalados y no contempla el papel de los anticolin&#233;rgicos de acci&#243;n prolongada&#46; Puesto que estas discrepancias est&#225;n sobre todo determinadas por la rapidez con la que se producen los avances en el tratamiento de la enfermedad&#44; es aconsejable una revisi&#243;n peri&#243;dica de las normativas que permita su actualizaci&#243;n y minimice las diferencias entre ellas&#46; Ya al margen de las diferencias entre los distintos documentos&#44; incluso sin considerar los f&#225;rmacos que se hallan en fase de desarrollo&#44; la investigaci&#243;n actualmente en marcha sobre el impacto de algunos f&#225;rmacos en la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; el n&#250;mero de exacerbaciones y la supervivencia pueden determinar la aparici&#243;n de cambios fundamentales en la estrategia de tratamiento en un futuro pr&#243;ximo&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> Correspondencia&#58; Dra&#46; P&#46; de Lucas Ramos&#46;<br></br> Servicio de Neumolog&#237;a&#46; Hospital General Universitario Gregorio Mara&#241;&#243;n&#46;<br></br> Dr&#46; Esquerdo&#44; 46&#46; 28007 Madrid&#46; 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ISSN: 03002896
Original language: Spanish
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