Controversias farmacológicas reflejadas en las guías y normativas nacionales e internacionales

array:19 ["pii" => "13084074" "issn" => "03002896" "doi" => "10.1016/S0210-5705(09)71003-9" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2005-05-15" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Arch Bronconeumol. 2005;41 Supl 2:32-7" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 10408 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 76 "HTML" => 9774 "PDF" => 558 ] ] "itemAnterior" => array:16 [ "pii" => "13084073" "issn" => "03002896" "doi" => "10.1016/S0210-5705(09)71003-9" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2005-05-15" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Arch Bronconeumol. 2005;41 Supl 2:24-31" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 7222 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 101 "HTML" => 6417 "PDF" => 704 ] ] "en" => array:9 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Association of β 2-adrenergic agonists and tiotropium: is the combination justified?" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "24" "paginaFinal" => "31" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Association of β 2-adrenergic agonists and tiotropium: is the combination justified?" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "M Cazzola, MG Matera, KM O'Donnell" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "Iniciales" => "M" "apellidos" => "Cazzola" ] 1 => array:2 [ "Iniciales" => "MG" "apellidos" => "Matera" ] 2 => array:2 [ "Iniciales" => "KM" "apellidos" => "O'Donnell" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13084073?idApp=UINPBA00003Z" "url" => "/03002896/00000041000000S2/v0_201307091044/13084073/v0_201307091045/en/main.assets" ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Controversias farmacológicas reflejadas en las guías y normativas nacionales e internacionales" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "32" "paginaFinal" => "37" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "P de Lucas Ramos, JM Rodríguez González-Moro, S López Martín" "autores" => array:3 [ 0 => array:3 [ "Iniciales" => "P" "apellidos" => "de Lucas Ramos" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] 1 => array:3 [ "Iniciales" => "JM" "apellidos" => "Rodríguez González-Moro" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] 2 => array:3 [ "Iniciales" => "S" "apellidos" => "López Martín" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:1 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Neumología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España." "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Pharmacological controversies reflected in national and international guidelines and recommendations" ] ] "textoCompleto" => " IntroducciónEn los últimos años hemos asistido a un espectacular resurgimiento del interés por la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Este interés, motivado en gran medida por los avances realizados en el conocimiento etiopatogénico de la enfermedad y por la aparición de nuevos fármacos, se ha visto reflejado en la aparición de numerosas normativas y guías clínicas encaminadas a mejorar su diagnóstico y tratamiento1-9. Sin embargo, por los estudios epidemiológicos sabemos que la EPOC se encuentra infradiagnosticada y, por tanto, con frecuencia los pacientes no reciben ningún tratamiento, incluso en fases avanzadas del proceso10. Más aún, en numerosas ocasiones los diagnósticos se establecen de forma incorrecta y también con gran frecuencia los pacientes realizan tratamientos inadecuados11,12. La causa de esta situación hay que buscarla en el desconocimiento de las guías de tratamiento, pero las controversias suscitadas en torno a la mayor o menor eficacia de los diferentes fármacos, que se reflejan en las guías, pueden también desempeñar un papel al respecto.Patogenia y tratamiento farmacológico en la EPOCLa definición más reciente de EPOC, recogida en el documento ERS-ATS9, establece que se trata de una enfermedad prevenible y tratable caracterizada por la presencia de obstrucción no totalmente reversible al flujo aéreo. Esta obstrucción, generalmente progresiva, es el resultado de una reacción inflamatoria anómala en respuesta a la exposición de un agente nocivo, habitualmente el humo del tabaco. La alteración fisiológica representada por la obstrucción al flujo aéreo va a dar lugar a las manifestaciones clínicas de la enfermedad, que son la disnea y la limitación al ejercicio. Aunque se trata de un proceso crónico, se ve complicado por la aparición de exacerbaciones que complican su evolución y contribuyen al deterioro de la calidad de vida de los pacientes, a la aparición de la insuficiencia respiratoria y la mortalidad ligada a la enfermedad.En el proceso inflamatorio característico de la EPOC se encuentran implicados numerosos agentes tanto celulares como humorales (fig. 1). El esquema patogénico de la EPOC se inicia con la activación de los macrófagos alveolares y la inducción de una lesión epitelial por parte del humo del tabaco. Como consecuencia de ello, se produce la liberación de mediadores de la inflamación, fundamentalmente el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina 8 (IL-8), que dan lugar a la activación de neutrófilos y macrófagos. Las células epiteliales liberan también sustancias con capacidad antigénica sobre los linfocitos T. La ulterior liberación de mediadores y proteasas por neutrófilos, macrófagos y linfocitos T perpetúan el proceso inflamatorio y conducen a los cambios estructurales de remodelado y destrucción pulmonar responsables de la alteración fisiológica. Además de IL-8 y TNF-α, están implicadas otras citocinas en el proceso inflamatorio que caracteriza a la EPOC, como la IL-13 o el interferón-γ. Junto a éstas, los radicales libres presentes en el humo del tabaco o liberados por los macrófagos generan una lesión pulmonar por estrés oxidativo, que se suma a la inferida por las elastasas y metaloproteinasas implicadas en el proceso13,14.<img src="6v41nSupl.2-13084074tab01.gif"></img>Fig. 1. Patogenia inflamatoria de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): el humo de tabaco pone en marcha el proceso por lesión epitelial y activación macrofágica. (Modificado de Cosío Piqueras14.)La inflamación y el ulterior remodelado de la vía respiratoria, la destrucción del parénquima pulmonar, junto con la disfunción del músculo liso de la vía respiratoria pequeña y el incremento del tono colinérgico basal van a dar lugar a la obstrucción al flujo aéreo y a la dishomogeneidad de la ventilación. Las consecuencias clínicas serán la aparición de disnea y limitación al ejercicio, crónicas pero agravadas durante las fases de exacerbación. De forma paralela, el tratamiento de la enfermedad debería ir encaminado a prevenir la enfermedad, controlar la reacción inflamatoria anómala, revertir la obstrucción al flujo aéreo y tratar la sintomatología.La prevención de la enfermedad puede llevarse a cabo suprimiendo el desencadenante, o bien actuando sobre los determinantes genéticos de la respuesta inflamatoria anómala. Aunque esto último sería la solución ideal, ello implicaría conocer en profundidad dichos determinantes, lo que no es posible de momento. Por tanto, el tratamiento farmacológico preventivo se relaciona directamente con el control del tabaquismo, un aspecto que escapa del objetivo de esta revisión.El segundo paso en esta secuencia del tratamiento debería ser el control o la supresión de la respuesta inflamatoria, una vez que ésta se ha puesto en marcha. El tratamiento antiinflamatorio de la EPOC se apoya en el empleo de los corticoides inhalados. En diferentes etapas de su desarrollo se encuentran otras moléculas antiinflamatorias (p. ej., inhibidores de fosfodiesterasa 4)15 o los remodeladores tisulares (p. ej., ácido retinoico); tampoco se ha esclarecido el papel que puede ejercer el uso de inhibidores enzimáticos y antioxidantes16,17.Los corticoides inhalados ocupan un papel destacado en el manejo de la enfermedad estable, con indicaciones muy precisas, pero no hay evidencias que justifiquen su uso en todos los estadios de la enfermedad. Incluso su escasa eficacia a la hora de reducir los diversos tipos celulares y mediadores inflamatorios ha motivado que algunos autores consideren que el proceso inflamatorio característico de la EPOC es resistente a los corticoides18. En cuanto a los resultados clínicos, 7 estudios aleatorizados y controlados con placebo19-25, 2 de ellos24,25 en combinación con agonistas β2, han analizado su eficacia en el tratamiento de pacientes con EPOC estable. En ninguno de ellos se ha demostrado una mejoría en las pruebas de función pulmonar ni modificaciones en la progresión de la enfermedad, aunque en 2 de ellos20,22 los pacientes que presentaban una mayor gravedad inicial sí mostraban una mejor evolución. Se ha podido constatar que, sobre todo en los pacientes con enfermedad grave y exacerbaciones frecuentes, se produce una mejoría en la sintomatología y en la calidad de vida, así como una reducción en el número de exacerbaciones21-26.El tratamiento de la obstrucción y sus consecuencias clínicas, la disnea, la limitación al ejercicio y la pérdida de calidad de vida, justifican la utilización de los fármacos broncodilatadores, aunque éstos también estén asociados con mecanismos de acción adicionales, como la actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora27. Disponemos de 3 grupos de sustancias broncodilatadoras: agonistas β2, anticolinérgicos y derivados de las xantinas. La utilización regular de los agonistas β2 de acción corta se asocia con una mejoría en las pruebas de función pulmonar inmediata a la administración del fármaco, disminuye la sensación cotidiana de disnea y, aunque el número de estudios en que esto se ha evaluado es reducido, tambien incide de forma positiva en la calidad de vida, la tolerancia al ejercicio o las exacerbaciones28,29. En cuanto a los agonistas β2 de acción prolongada, algunos estudios aleatorizados, controlados con placebo, han mostrado su eficacia en la mejoría de la sintomatología y la calidad de vida8,30. Además, al menos 2 estudios llevados a cabo con formoterol31,32 y 1 con salmeterol25 han mostrado que su uso se asocia con una disminución de las exacerbaciones. Por último, en un estudio de reciente publicación la utilización de salmeterol ha demostrado mejorar la tolerancia al ejercicio33. Los resultados obtenidos con agonistas β2 son superiores a los que se observan con anticolinérgicos de acción corta o con teofilinas.El uso de anticolinérgicos de acción corta ha mostrado mejorar las pruebas de función pulmonar y hay algunos estudios que ponen de manifiesto que su utilización regular se asocia a un incremento de la tolerancia al ejercicio8,29. Sin embargo, hay resultados contradictorios en relación con los efectos sobre la sintomatología y la calidad de vida8,31,32. Dos grandes estudios aleatorizados, controlados con placebo, han demostrado la eficacia de tiotropio, un anticolinérgico de acción prolongada34,35. Además de mejorar las pruebas de función pulmonar, su utilización se asocia con una disminución en la sensación de disnea, una mejoría en la calidad de vida y una reducción del número de exacerbaciones. Estos resultados también se han observado en estudios controlados con ipratropio y salmeterol36,37. Finalmente, un reciente estudio ha puesto de manifiesto la capacidad de este fármaco para mejorar la tolerancia al ejercicio38.En cuanto al uso de las teofilinas, una revisión de los estudios disponibles controlados con placebo, llevada a cabo por la Cochrane Library, ha mostrado su eficacia como fármaco broncodilatador39. Además, en un estudio más reciente el empleo de teofilinas también se asoció con una mejoría en la calidad de vida y en el número de exacerbaciones32. Sin embargo, la eficacia de las teofilinas es inferior a la de los broncodilatadores agonistas β2 y anticolinérgicos y, por otra parte, sus importantes efectos adversos determinan un estrecho margen de dosificación de estas sustancias.Se han publicado numerosos estudios con el objetivo de valorar los resultados obtenidos con la utilización asociada de los diferentes broncodilatadores, así como con la de éstos y los corticoides inhalados. La utilización de agonistas β2 y anticolinérgicos ha mostrado mayor eficacia que el uso individual de cada uno de ellos, tanto respecto a los cambios en las pruebas de función pulmonar como a la disnea y la calidad de vida40. Además, los resultados son mejores cuando se asocian agonistas β2 de larga duración que agonistas β2 de acción corta41. Del mismo modo, la asociación de teofilinas con agonistas β2 o con anticolinérgicos es más eficaz que el uso aislado de cada una de los fármacos42,43. En cuanto a la combinación de agonistas β2 de acción prolongada y corticoides inhalados, 2 estudios a largo plazo han mostrado su eficacia al disminuir el número de exacerbaciones y mejorar la calidad de vida, con resultados que superan los obtenidos por los corticoides inhalados, más significativos en los pacientes que presentan altas tasas de exacerbación24,25.El último aspecto que cabe considerar en el tratamiento farmacológico de la EPOC estable es el que hace referencia a la prevención de las exacerbaciones. Aparte de la vacunación antigripal y la antineumocócica, incluidas ya en todas las recomendaciones de tratamiento pero fuera del alcance de esta revisión, como ya se ha mencionado, actualmente hay evidencias para indicar que los corticoides inhalados y el tiotropio consiguen disminuir la tasa de exacerbaciones anuales en los pacientes con EPOC.En resumen, a pesar del carácter inflamatorio de la EPOC, los corticoides inhalados no modifican la evolución de la enfermedad ni mejoran las pruebas de función pulmonar, si bien su uso se asocia con una mejor calidad de vida y una disminución del número de exacerbaciones. Todos los fármacos broncodilatadores mejoran de manera inmediata las pruebas de función pulmonar, aunque no reducen la tasa de disminución del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1), si bien algunos datos relacionados con tiotropio apuntan dicha posibilidad. Los broncodilatadores de acción prolongada consiguen mejores resultados en los síntomas y la calidad de vida, además de asociarse con una disminución del número de exacerbaciones. Además, aunque los agonistas β2 de acción corta incrementan la tolerancia al ejercicio, los últimos estudios publicados también muestran resultados más consistentes con los broncodilatadores de acción prolongada, fundamentalmente con tiotropio44 (tabla I).<img src="6v41nSupl.2-13084074tab02.gif"></img>Recomendaciones actuales de tratamiento Durante la última década las normativas han ido experimentando modificaciones motivadas por la aparición de nuevos fármacos y los resultados relacionados con su aplicación. Las diferencias entre las normativas, en numerosas ocasiones, están determinadas por la fecha en que fueron formuladas, y aunque hay también factores de índole geográfica en virtud de los cuales se preconiza más el uso de uno u otro fármaco, éstos son mucho menos relevantes. Así, las guías ERS, ATS y BTS muestran escasas diferencias, excepto que en la guía ATS se recomienda comenzar la terapia regular con un anticolinérgico, mientras que en la ERS y la BTS se recomienda de forma indistinta la utilización de anticolinérgicos o agonistas β2. Las 3 guías aconsejan utilizar teofilinas sólo si la terapia inhalada combinada es insuficiente para controlar la sintomatología y en ningún caso se hace mención a los corticoides inhalados.Los resultados obtenidos con la utilización de broncodilatadores de acción prolongada en primer lugar, y con el uso de corticoides inhalados posteriormente si no en los cambios en las pruebas de función pulmonar sí en la calidad de vida y las exacerbaciones, han sido determinantes para la elaboración de nuevas normativas. Junto a esto, la aparición del Global Iniciative for Obstructive Lung Disease (GOLD), en 2001, ha marcado un punto de inflexión en el desarrollo de estos documentos, por el hecho de que las recomendaciones se establecen de acuerdo con los grados de evidencia científica (tabla II). Esta metodología, seguida por las normativas posteriores, contribuye a minimizar la variabilidad entre ellas y facilita el análisis de sus diferencias, de manera que en nuestro medio lo limita a las normativas SEPAR 20014, GOLD 20037, NICE 20048 y ATS/ERS 20049.<img src="6v41nSupl.2-13084074tab03.gif"></img>Las normativas consideradas establecen que el tratamiento de la EPOC debe llevarse a cabo de forma escalonada, de acuerdo con la gravedad de la enfermedad y la sintomatología referida por el paciente. De la misma manera, en todas las normativas los broncodilatadores son la base fundamental del tratamiento, mientras que los corticoides inhalados se reservan para situaciones específicas. Algunos aspectos permanecen por dilucidar, como el momento en que se introduce el tratamiento farmacológico y la indicación de las distintas asociaciones que no están totalmente definidas en las normativas o varían según cuál de ellas consideremos, lo que posibilita distintas formas de manejo de los pacientes en función del protocolo seguido.Inicio del tratamiento Actualmente no hay evidencias de que el tratamiento farmacológico consiga frenar la progresión de la EPOC, por lo que en los pacientes con enfermedad leve todas las normativas recomiendan el uso de broncodilatadores de acción corta a demanda, iniciándose el tratamiento regular con broncodilatadores de acción prolongada cuando el paciente presenta disnea de forma habitual. Aunque la normativa GOLD7 hace mención específica a los pacientes que presentan una enfermedad moderada o grave con disnea, puesto que la indicación es la disnea, los que tienen una enfermedad leve sintomática deben ser tratados de forma regular, y así lo recoge la normativa SEPAR4 y la ERS/ATS9. Actualmente hay estudios clínicos en marcha encaminados a demostrar el impacto de algunas formas de tratamiento en la progresión y la supervivencia de la enfermedad45. Estos resultados podrían incidir en un cambio de las recomendaciones relativas al inicio del tratamiento. Utilización de broncodilatadoresLa evidencia científica actual ha motivado que todas las normativas publicadas a partir del año 2001, incluida la de la SEPAR, recomienden la utilización de broncodilatadores de acción prolongada. Como se ha mencionado en el apartado anterior, los agonistas β2 de acción prolongada se han mostrado superiores a los anticolinérgicos de acción corta, y lo mismo puede decirse del tiotropio. En cuanto a qué tipo de broncodilatador de acción prolongada se debe usar, aunque el tiotropio ha mostrado un mayor efecto sobre los parámetros de función pulmonar que el conseguido con los agonistas β2 de acción prolongada, no hay suficientes datos para establecer diferencias claras en cuanto a la mejoría en la disnea, la calidad de vida, el ejercicio o las exacerbaciones. En este aspecto hay alguna diferencia entre las normativas. Ni GOLD ni ATS/ERS se definen sobre la conveniencia de iniciar el tratamiento con un anticolinérgico o un agonista β2 pero, en cambio, en la guía NICE se establece la necesidad de tener en cuenta los estudios de costes económicos que favorecerían la utilización de agonistas β2 de acción prolongada. Por otra parte, la normativa SEPAR, al haber sido elaborada con anterioridad a la publicación de los estudios de tiotropio, no considera el empleo de este fármaco. Todas las normativas recomiendan la asociación de broncodilatadores en los casos en que no se consigue controlar los síntomas con monoterapia. Tanto GOLD como ATS/ERS recomiendan la combinación de broncodilatadores de acción prolongada pero, de acuerdo con las razones de costes ya mencionadas, la guía NICE contempla la posibilidad de asociar un agonista β2 de acción prolongada y un anticolinérgico de corta acción. Debido a su elevada toxicidad y a su menor efectividad, las teofilinas quedan relegadas a los pacientes cuya afección no se puede controlar con la asociación de los otros 2 tipos de broncodilatadores más los corticoides inhalados. Sin embargo, la normativa SEPAR, probablemente por el momento en que fue elaborada, mantiene la indicación de las teofilinas como fármacos de tercera elección, por encima de los corticoides inhalados. Indicación de corticoides inhaladosEl uso de los corticoides inhalados es otro de los aspectos importantes en los que encontramos diferencias significativas entre la normativa SEPAR y las guías GOLD, NICE y ATS/ERS. La normativa SEPAR sólo considera la utilización de corticoides inhalados en los pacientes con una enfermedad grave en quienes la asociación de broncodilatadores, incluidas las teofilinas, no consiga un adecuado control de los síntomas y, en estas situaciones, la indicación definitiva requiere un período de evaluación inicial en el que se demuestre que el tratamiento con corticoides, ya sea por vía inhalada u oral, se asocia con una mejoría clara de los pacientes. Por el contrario, el documento GOLD establece la indicación de los corticoides inhalados para los pacientes con una enfermedad moderada que desarrollen 2 o más exacerbaciones al año, y la misma indicación mantienen las guías NICE y ATS/ERS. La guía GOLD especifica, además, la conveniencia de utilizar el corticoide inhalado y el broncodilatador en el mismo dispositivo, siempre que sea necesario asociarlos.Combinaciones de broncodilatadores frente a combinación de broncodilatadores y corticoidesYa se ha mencionado que, actualmente, los broncodilatadores se consideran la piedra angular en el tratamiento de la EPOC, mientras que los corticoides se reservan para las situaciones señaladas de pacientes con exacerbaciones frecuentes. Sin embargo, tanto la asociación de broncodilatadores como la de broncodilatadores y corticoides ha mostrado su efectividad en la reducción de las exacerbaciones y en la mejoría de la calidad de vida. Por otra parte, aun sin establecerlo de forma clara, la guía ATS/ERS señala la posibilidad de utilizar cualquiera de las 2 asociaciones, de forma indistinta, cuando los pacientes no se controlan adecuadamente con un broncodilatador. No hay estudios que comparen ambos tipos de asociaciones y permitan establecer con evidencia de grado A cuál de ellas es preferible utilizar como primera elección. Por otra parte, de acuerdo con los resultados observados con las asociaciones de agonistas β2 de acción prolongada y anticolinérgicos de acción corta, se puede establecer que la combinación de broncodilatadores de acción prolongada es la pauta recomendada cuando la monoterapia no consigue resultados suficientes. En la figura 2 se resume la pauta de elección propuesta como resultado de la convergencia de las diferentes recomendaciones.<img src="6v41nSupl.2-13084074tab04.gif"></img>Fig. 2. Propuesta de tratamiento escalonado de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) basado en criterios convergentes de las actuales normativas. (Modificado de Tashkin y Cooper44.)<img src="6v41nSupl.2-13084074tab05.gif"></img> ConclusionesLas guías y recomendaciones para el manejo de la EPOC han permitido, sin duda, mejorar el tratamiento de los pacientes. No obstante, las normativas no deben contemplarse como una herramienta inamovible sino que han de estar en continua evolución. Si bien la aplicación de una metodología basada en la evidencia científica atenúa la posibilidad de discrepancias entre las distintas normativas vigentes, la rapidez en el desarrollo de nuevos fármacos propicia que se observen algunas diferencias que podrían llegar a crear una situación de confusión. En nuestro medio, la enorme difusión que ha tenido el documento de consenso GOLD y, más recientemente, la guía ATS/ERS no resta importancia a la que ha de tener la normativa SEPAR. Por tanto, resultan significativas las diferencias de tratamiento entre esta normativa y los otros 2 documentos. Mientras que está totalmente establecido que los broncodilatadores de acción prolongada son la base para el tratamiento de la EPOC, la normativa SEPAR utiliza criterios diferentes para el uso de corticoides inhalados y no contempla el papel de los anticolinérgicos de acción prolongada. Puesto que estas discrepancias están sobre todo determinadas por la rapidez con la que se producen los avances en el tratamiento de la enfermedad, es aconsejable una revisión periódica de las normativas que permita su actualización y minimice las diferencias entre ellas. Ya al margen de las diferencias entre los distintos documentos, incluso sin considerar los fármacos que se hallan en fase de desarrollo, la investigación actualmente en marcha sobre el impacto de algunos fármacos en la progresión de la enfermedad, el número de exacerbaciones y la supervivencia pueden determinar la aparición de cambios fundamentales en la estrategia de tratamiento en un futuro próximo.<hr></hr> Correspondencia: Dra. P. de Lucas Ramos. Servicio de Neumología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Dr. Esquerdo, 46. 28007 Madrid. España. Correo electrónico: <a href="mailto:plucasr.hgugm@salud.madrid.org" class="elsevierStyleCrossRefs"> plucasr.hgugm@salud.madrid.org</a>" "pdfFichero" => "6v41nSupl.2a13084074pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:10 [ 0 => array:6 [ "identificador" => "tbl1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "6v41nSupl.2-13084074tab01.gif" "imagenAlto" => 1295 "imagenAncho" => 1084 "imagenTamanyo" => 62983 ] ] ] ] ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "TABLA" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "6v41nSupl.2-13084074tab02.gif" "imagenAlto" => 446 "imagenAncho" => 950 "imagenTamanyo" => 21193 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "I Broncodilatadores en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Su impacto en los objetivos del tratamiento de la enfermedad28,33,38,44" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl3" "etiqueta" => "TABLA" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "6v41nSupl.2-13084074tab03.gif" "imagenAlto" => 842 "imagenAncho" => 934 "imagenTamanyo" => 47120 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "II Medicina basada en la evidencia científica. Niveles de evidencia y grados de recomendación" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl4" "etiqueta" => "Fig. 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "6v41nSupl.2-13084074tab04.gif" "imagenAlto" => 925 "imagenAncho" => 1415 "imagenTamanyo" => 50803 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Propuesta de tratamiento escalonado de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) basado en criterios convergentes de las actuales normativas. (Modificado de Tashkin y Cooper44.)" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl5" "etiqueta" => "TABLA" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "6v41nSupl.2-13084074tab05.gif" "imagenAlto" => 491 "imagenAncho" => 1606 "imagenTamanyo" => 40350 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "III Resumen de las concordancias y discrepancias entre las diferentes guías" ] ] 5 => array:5 [ "identificador" => "tbl6" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 6 => array:5 [ "identificador" => "tbl7" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 7 => array:5 [ "identificador" => "tbl8" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 8 => array:5 [ "identificador" => "tbl9" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 9 => array:5 [ "identificador" => "tbl10" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:45 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "European Respiratory Society consensus statement." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD)." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur Respir J" "fecha" => "1995" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "1398" "paginaFinal" => "420" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7489808" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Official statement of the American Thoracic Society." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "1995" "volumen" => "152" "paginaInicial" => "77S" "paginaFinal" => "120S" ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Thorax" "fecha" => "1997" "volumen" => "52" "paginaInicial" => "1S" "paginaFinal" => "28S" ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Guía clínica para el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Barberà JA" 1 => "Peces-Barba G" 2 => "Agustí AG.N" 3 => "Izquierdo JL" 4 => "Monsó E" 5 => "Montemayor T" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Bronconeumol" "fecha" => "2001" "volumen" => "37" "paginaInicial" => "297" "paginaFinal" => "316" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11412529" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Grupo de Trabajo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) y de la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria (semFYC). Recomendaciones para la atención al paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Álvarez-Sala JL" 1 => "Cimas E" 2 => "Masa JF" 3 => "Miravitlles M" 4 => "Molina J" 5 => "Naberan K" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Bronconeumol" "fecha" => "2001" "volumen" => "37" "paginaInicial" => "269" "paginaFinal" => "78" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11481057" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Pawels RA" 1 => "Buist AS" 2 => "Calverley PM.A" 3 => "Jenkins CR" 4 => "Hurd SS (Gold Scientific Committee)." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/ajrccm.163.5.2101039" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "2001" "volumen" => "163" "paginaInicial" => "1256" "paginaFinal" => "76" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11316667" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Update 2003." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Update 2003." "idioma" => "ro" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Global strategy for the diagnosi.s" 1 => "managemen.t" 2 => "and prevention of chronic obstructive pulmonary disease." ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "National clinical guidelines on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. NICE guideline n.º 12. Thorax. 2004;59 Suppl 1:1-232." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "National clinical guidelines on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. NICE guideline n.º 12. Thorax. 2004;59 Suppl 1:1-232." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Chronic obstructive pulmonary disease." ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A summary of the ATS-ERS position paper. Celli BR, MacNee W and committee members." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Standards for the diagnosis ant treatment of patients with COPD." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur Respir J" "fecha" => "2004" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "932" "paginaFinal" => "46" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15219010" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Geographic variations in prevalence and underdiagnosis of COPD. Results of the IBERPOC multicentre epidemiological study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Sobradillo Peña V" 1 => "Miravitlles M" 2 => "Gabriel G" 3 => "Jiménez-Ruiz CA" 4 => "Villasante C" 5 => "Masa JF" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Chest" "fecha" => "2000" "volumen" => "118" "paginaInicial" => "981" "paginaFinal" => "90" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11035667" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Tratamiento farmacológico de la EPOC en dos niveles asistenciales. Grado de adecuación a las normativas recomendadas." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "De Miguel Díez J" 1 => "Izquierdo Alonso JL" 2 => "Rodríguez González-Moro JM" 3 => "De Lucas Ramos P" 4 => "Molina París J." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Bronconeumol" "fecha" => "2003" "volumen" => "39" "paginaInicial" => "195" "paginaFinal" => "202" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12749801" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Knowledgw of guidelines for the management of COPD: a survey of primary care physicians." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Rutschman OT" 1 => "Janssens JP" 2 => "Vermeulen B" 3 => "Sarasin FP." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Espir Med" "fecha" => "2004" "volumen" => "98" "paginaInicial" => "932" "paginaFinal" => "7" ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Chronic obstructive pulmonary disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Barnes PJ." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM200007273430407" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2000" "volumen" => "343" "paginaInicial" => "269" "paginaFinal" => "80" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10911010" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Etiopatogenia de la EPOC. En: De Lucas P, González-Moro JMR, editores. Biblioteca EPOC 1: concepto y patogenia. Madrid: Ergon; 2004. p. 45-70." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Etiopatogenia de la EPOC. En: De Lucas P, González-Moro JMR, editores. Biblioteca EPOC 1: concepto y patogenia. Madrid: Ergon; 2004. p. 45-70." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Cosío Piqueras FBG." ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "In vivo efficacy in airway disease models of roflumilast, a novel orally active PDE4 inhibitor." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Bundschuh DS" 1 => "Eltze M" 2 => "Barsig J" 3 => "Wollin L" 4 => "Hatzellmann A" 5 => "Beume R." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Pharmacol Exp Ther" "fecha" => "2001" "volumen" => "297" "paginaInicial" => "280" "paginaFinal" => "90" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11259555" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Strategies for novel COPD therapies." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Barnes PJ." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1006/pupt.1999.0196" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pulm Pharmacol Ther" "fecha" => "1999" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "67" "paginaFinal" => "71" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10373383" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Nuevos tratamientos de la EPOC. En: De Lucas P, González-Moro JMR, editores. Biblioteca EPOC 3: tratamiento farmacológico. Madrid: Ergon; 2004. p. 99-127." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Nuevos tratamientos de la EPOC. En: De Lucas P, González-Moro JMR, editores. Biblioteca EPOC 3: tratamiento farmacológico. Madrid: Ergon; 2004. p. 99-127." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "López Martin S" 1 => "De Lucas Ramos P" 2 => "Rodríguez González-Moro JM." ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Inhaled corticosteroids are not beneficial in chronic obstructive pulmonary disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Barnes PJ." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/ajrccm.161.2.16125_2" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "2000" "volumen" => "161" "paginaInicial" => "342" "paginaFinal" => "4" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10673166" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Multicentre randomised placebo-controlled trial of inhaled fluticasone propionate in patients with chronic obstructive pulmonary disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Paggiaro PL" 1 => "Dahle R" 2 => "Bakran I" 3 => "Hollingworth K" 4 => "Efthimiou J." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "1998" "volumen" => "351" "paginaInicial" => "773" "paginaFinal" => "80" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9519948" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Vestbo J" 1 => "Sorensen T" 2 => "Lange P" 3 => "Brix A" 4 => "Torre P" 5 => "Viskum." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "1999" "volumen" => "353" "paginaInicial" => "1819" "paginaFinal" => "23" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10359405" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Pauwels RA" 1 => "Lofdahl CG" 2 => "Laitinen LA" 3 => "Schouten JP" 4 => "Postma DS" 5 => "Pride NB" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM199906243402503" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "1999" "volumen" => "340" "paginaInicial" => "1948" "paginaFinal" => "53" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10379018" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease. the ISOLDE trial." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Burge PS" 1 => "Calverley PM.A" 2 => "Jones PW" 3 => "Spencer S" 4 => "Anderson JA" 5 => "Maslen TK." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "BMJ" "fecha" => "2000" "volumen" => "320" "paginaInicial" => "1297" "paginaFinal" => "303" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10807619" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib23" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "The Lung Health Study research Group." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM200012283432601" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2000" "volumen" => "343" "paginaInicial" => "1902" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11136260" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib24" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Efficacy and safety of budesonida/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Szafransky W" 1 => "Cukier A" 2 => "Ramírez A" 3 => "Menga G" 4 => "Sansores R" 5 => "Nahabedian S" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur Respir J" "fecha" => "2003" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "74" "paginaFinal" => "81" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12570112" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib25" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Calverley P" 1 => "Pawela R" 2 => "Vestbo J" 3 => "Jones P" 4 => "Pride N" 5 => "Gulsvik A" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(03)12459-2" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "2003" "volumen" => "361" "paginaInicial" => "449" "paginaFinal" => "56" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12583942" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib26" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Long-term effects of inhaled corticosteroids on FEV1 in patients with chronic obstructive pulmonary disease. A meta-analysis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Highland KB" 1 => "Strange Ch" 2 => "Heffner JE." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Intern Med" "fecha" => "2003" "volumen" => "138" "paginaInicial" => "969" "paginaFinal" => "73" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12809453" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib27" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Alternative mechanism for long-acting β2-adrenergic agonists in COPD." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Johnson M" 1 => "Rennard S." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Chest" "fecha" => "2001" "volumen" => "120" "paginaInicial" => "258" "paginaFinal" => "70" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11451847" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib28" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Regular inhaled short-acting β2-agonists for the management of stable chronic obstructive pulmonary disease: Cochrane systematic review and meta-analysis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Ra.m" 1 => "FS.F" 2 => "Sestini P." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Thorax" "fecha" => "2003" "volumen" => "58" "paginaInicial" => "580" "paginaFinal" => "4" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12832670" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib29" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A systematic review of the effects of bronchodilators on exercise capacity in patients with COPD." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Liesker JJ.W" 1 => "Wijkstra PJ" 2 => "Ten Hacken NH.T" 3 => "Koëter GH" 4 => "Postma DS" 5 => "Kerstjens HAM." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Chest" "fecha" => "2002" "volumen" => "121" "paginaInicial" => "597" "paginaFinal" => "608" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11834677" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib30" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Long-acting beta-2 agonists for chronic obstructive pulmonary disease patients with poorly reversible airflow limitation (Cochrane review). The Cochrane Library. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd.; 2004. Issue 1." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Long-acting beta-2 agonists for chronic obstructive pulmonary disease patients with poorly reversible airflow limitation (Cochrane review). The Cochrane Library. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd.; 2004. Issue 1." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Appleton S" 1 => "Poole P" 2 => "Smith B" 3 => "Veale A Bara A." ] ] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib31" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Inhaled formoterol dry powder versus ipratropium bromide in chronic obstructive pulmonary disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Dahl R" 1 => "Greefhorst LAP.M" 2 => "Nowak D" 3 => "Nonikov V" 4 => "Byrne AM" 5 => "Thomson MH" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/ajrccm.164.5.2007006" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "2001" "volumen" => "164" "paginaInicial" => "778" "paginaFinal" => "84" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11549532" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib32" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Comparison of the efficacy, tolerability, and safety of formoterol dry powder and oral, slow-release theophylline in the treatment of COPD." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Rossi A" 1 => "Kristufek P" 2 => "Levine BE" 3 => "Thomson MH" 4 => "Till D" 5 => "Kottakis J" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Chest" "fecha" => "2002" "volumen" => "121" "paginaInicial" => "1058" "paginaFinal" => "69" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11948033" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib33" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effect of salmeterol on the ventilatory response to exercise in chronic obstructive pulmonary disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "O'Donnell DE" 1 => "Voduc N" 2 => "Fitzpatric M" 3 => "Webb KA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur Respir J" "fecha" => "2004" "volumen" => "24" "paginaInicial" => "86" "paginaFinal" => "94" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15293609" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib34" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Casaburi R" 1 => "Mahler DA" 2 => "Jones PW" 3 => "Wanner A" 4 => "San Pedro G" 5 => "ZuWallack RL" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur Respir J" "fecha" => "2002" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "217" "paginaFinal" => "24" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11866001" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib35" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr's treatment with tiotropium." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Vincken W" 1 => "Van Noord JA" 2 => "Greefhorst AP.M" 3 => "Bantje TA" 4 => "Kesten S" 5 => "Korducki L" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur Respir J" "fecha" => "2002" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "209" "paginaFinal" => "16" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11871363" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib36" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A randomised controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Van Noord JA" 1 => "Bantje Th.A" 2 => "Eland ME" 3 => "Korducki L" 4 => "Cornelissen PJG." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Thorax" "fecha" => "2000" "volumen" => "55" "paginaInicial" => "289" "paginaFinal" => "94" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10722768" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib37" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Brusasco V Hodde.r" 1 => "R" 2 => "Miravitlles M" 3 => "Korducki L" 4 => "Towse L" 5 => "Kesten S." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Thorax" "fecha" => "2003" "volumen" => "58" "paginaInicial" => "399" "paginaFinal" => "404" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12728159" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib38" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tolerance in COPD." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "O'Donnell DE" 1 => "Fluge T" 2 => "Gerken F" 3 => "Hamilton A" 4 => "Webb K" 5 => "Aguilaniu B" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur Respir J" "fecha" => "2004" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "832" "paginaFinal" => "40" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15218994" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib39" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Oral theophylline for chronic obstructive pulmonary disease (Cochrane review). The Cochrane Library. Oxford: Update Software; 2003. Issue 3." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Oral theophylline for chronic obstructive pulmonary disease (Cochrane review). The Cochrane Library. Oxford: Update Software; 2003. Issue 3." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Ram FS.F" 1 => "Jones PW" 2 => "Castro AA" 3 => "De Brito JA" 4 => "Atallah AN" 5 => "Lacasse Y" 6 => "et al." ] ] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib40" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Long-term treatment of chronic obstructive pulmonary disease with salmeterol and the additive effect of ipratropium." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Van Noord JA" 1 => "De Munck DRA.J" 2 => "Bantje TA" 3 => "Hop WC.J" 4 => "Akveld ML.M" 5 => "Bommer AL." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur Respir J" "fecha" => "2000" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "878" "paginaFinal" => "85" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10853852" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib41" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "In patients with COPD, treatment with a combination of formoterol and ipratropium is more effective than a combination of salbutamol and ipratropium: a 3-week, randomized, double-blind, within-patient, multicenter study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "D'Urzo AD" 1 => "De S" 2 => "Ramírez-Rivera A" 3 => "Almeida J" 4 => "Sichletidis L" 5 => "Rapatz G" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Chest" "fecha" => "2001" "volumen" => "119" "paginaInicial" => "1347" "paginaFinal" => "56" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11348938" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib42" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Salmeterol plus theophylline combination therapy in the treatment of COPD." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "ZuWallack RL" 1 => "Mahler DA" 2 => "Reilly D" 3 => "Church N" 4 => "Emmett A" 5 => "Rickard K" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Chest" "fecha" => "2001" "volumen" => "119" "paginaInicial" => "1661" "paginaFinal" => "70" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11399688" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib43" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Efficacy and safety of oxitropium bromide, theophylline and their combination in COPD patients: a double-blind, randomized, multicentre study (BREATH trial)." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Bellia V" 1 => "Foresi A" 2 => "Bianco S" 3 => "Grassi V" 4 => "Olivieri D" 5 => "Bensi G" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Respir Med" "fecha" => "2002" "volumen" => "96" "paginaInicial" => "881" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12418585" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib44" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The role of long-acting bronchodilators in the management of stable COPD." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Tashkin DP" 1 => "Cooper ChB." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Chest" "fecha" => "2004" "volumen" => "125" "paginaInicial" => "249" "paginaFinal" => "59" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14718448" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib45" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The TORCH (Towards a Revolution in COPD health) survival study protocol." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "The Torch Study Grroup." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Eur Respir J" "fecha" => "2004" "volumen" => "2005" "paginaInicial" => "210" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/03002896/00000041000000S2/v0_201307091044/13084074/v0_201307091046/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "9232" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Artículos especiales" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/03002896/00000041000000S2/v0_201307091044/13084074/v0_201307091046/es/6v41nSupl.2a13084074pdf001.pdf?idApp=UINPBA00003Z&text.app=https://archbronconeumol.org/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13084074?idApp=UINPBA00003Z"]

Statistics

Pharmacological controversies reflected in national and international guidelines and recommendations

P. de Lucas Ramosa, JM. Rodríguez González-Moroa, S. López Martína

a Servicio de Neumología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.

Read

13389

Times
was read the article

1699

Total PDF

11690

Total HTML

Share statistics

 array:19 [
  "pii" => "13084074"
  "issn" => "03002896"
  "doi" => "10.1016/S0210-5705(09)71003-9"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2005-05-15"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Arch Bronconeumol. 2005;41 Supl 2:32-7"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 10408
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 76
      "HTML" => 9774
      "PDF" => 558
    ]
  ]
  "itemAnterior" => array:16 [
    "pii" => "13084073"
    "issn" => "03002896"
    "doi" => "10.1016/S0210-5705(09)71003-9"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2005-05-15"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Arch Bronconeumol. 2005;41 Supl 2:24-31"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 7222
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 101
        "HTML" => 6417
        "PDF" => 704
      ]
    ]
    "en" => array:9 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Association of &#946; <span class="elsevierStyleInf">2</span>-adrenergic agonists and tiotropium&#58; is the combination justified&#63;"
      "tienePdf" => "en"
      "tieneTextoCompleto" => "en"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "24"
          "paginaFinal" => "31"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Association of &#946; <span class="elsevierStyleInf">2</span>-adrenergic agonists and tiotropium&#58; is the combination justified&#63;"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "en" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "en" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "M Cazzola, MG Matera, KM O&#39;Donnell"
          "autores" => array:3 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "M"
              "apellidos" => "Cazzola"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "MG"
              "apellidos" => "Matera"
            ]
            2 => array:2 [
              "Iniciales" => "KM"
              "apellidos" => "O&#39;Donnell"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "en"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13084073?idApp=UINPBA00003Z"
    "url" => "/03002896/00000041000000S2/v0_201307091044/13084073/v0_201307091045/en/main.assets"
  ]
  "es" => array:11 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Controversias farmacol&#243;gicas reflejadas en las gu&#237;as y normativas nacionales e internacionales"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "32"
        "paginaFinal" => "37"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "P de Lucas Ramos, JM Rodr&#237;guez Gonz&#225;lez-Moro, S L&#243;pez Mart&#237;n"
        "autores" => array:3 [
          0 => array:3 [
            "Iniciales" => "P"
            "apellidos" => "de Lucas Ramos"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "Iniciales" => "JM"
            "apellidos" => "Rodr&#237;guez Gonz&#225;lez-Moro"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:3 [
            "Iniciales" => "S"
            "apellidos" => "L&#243;pez Mart&#237;n"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Neumología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Pharmacological controversies reflected in national and international guidelines and recommendations"
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Introducci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os hemos asistido a un espectacular resurgimiento del inter&#233;s por la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41;&#46; Este inter&#233;s&#44; motivado en gran medida por los avances realizados en el conocimiento etiopatog&#233;nico de la enfermedad y por la aparici&#243;n de nuevos f&#225;rmacos&#44; se ha visto reflejado en la aparici&#243;n de numerosas normativas y gu&#237;as cl&#237;nicas encaminadas a mejorar su diagn&#243;stico y tratamiento<span class="elsevierStyleSup">1-9</span>&#46; Sin embargo&#44; por los estudios epidemiol&#243;gicos sabemos que la EPOC se encuentra infradiagnosticada y&#44; por tanto&#44; con frecuencia los pacientes no reciben ning&#250;n tratamiento&#44; incluso en fases avanzadas del proceso<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; M&#225;s a&#250;n&#44; en numerosas ocasiones los diagn&#243;sticos se establecen de forma incorrecta y tambi&#233;n con gran frecuencia los pacientes realizan tratamientos inadecuados<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#46; La causa de esta situaci&#243;n hay que buscarla en el desconocimiento de las gu&#237;as de tratamiento&#44; pero las controversias suscitadas en torno a la mayor o menor eficacia de los diferentes f&#225;rmacos&#44; que se reflejan en las gu&#237;as&#44; pueden tambi&#233;n desempe&#241;ar un papel al respecto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Patogenia y tratamiento farmacol&#243;gico en la EPOC</span></p><p class="elsevierStylePara">La definici&#243;n m&#225;s reciente de EPOC&#44; recogida en el documento ERS-ATS<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; establece que se trata de una enfermedad prevenible y tratable caracterizada por la presencia de obstrucci&#243;n no totalmente reversible al flujo a&#233;reo&#46; Esta obstrucci&#243;n&#44; generalmente progresiva&#44; es el resultado de una reacci&#243;n inflamatoria an&#243;mala en respuesta a la exposici&#243;n de un agente nocivo&#44; habitualmente el humo del tabaco&#46; La alteraci&#243;n fisiol&#243;gica representada por la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo va a dar lugar a las manifestaciones cl&#237;nicas de la enfermedad&#44; que son la disnea y la limitaci&#243;n al ejercicio&#46; Aunque se trata de un proceso cr&#243;nico&#44; se ve complicado por la aparici&#243;n de exacerbaciones que complican su evoluci&#243;n y contribuyen al deterioro de la calidad de vida de los pacientes&#44; a la aparici&#243;n de la insuficiencia respiratoria y la mortalidad ligada a la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el proceso inflamatorio caracter&#237;stico de la EPOC se encuentran implicados numerosos agentes tanto celulares como humorales &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; El esquema patog&#233;nico de la EPOC se inicia con la activaci&#243;n de los macr&#243;fagos alveolares y la inducci&#243;n de una lesi&#243;n epitelial por parte del humo del tabaco&#46; Como consecuencia de ello&#44; se produce la liberaci&#243;n de mediadores de la inflamaci&#243;n&#44; fundamentalmente el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41; y la interleucina 8 &#40;IL-8&#41;&#44; que dan lugar a la activaci&#243;n de neutr&#243;filos y macr&#243;fagos&#46; Las c&#233;lulas epiteliales liberan tambi&#233;n sustancias con capacidad antig&#233;nica sobre los linfocitos T&#46; La ulterior liberaci&#243;n de mediadores y proteasas por neutr&#243;filos&#44; macr&#243;fagos y linfocitos T perpet&#250;an el proceso inflamatorio y conducen a los cambios estructurales de remodelado y destrucci&#243;n pulmonar responsables de la alteraci&#243;n fisiol&#243;gica&#46; Adem&#225;s de IL-8 y TNF-&#945;&#44; est&#225;n implicadas otras citocinas en el proceso inflamatorio que caracteriza a la EPOC&#44; como la IL-13 o el interfer&#243;n-&#947;&#46; Junto a &#233;stas&#44; los radicales libres presentes en el humo del tabaco o liberados por los macr&#243;fagos generan una lesi&#243;n pulmonar por estr&#233;s oxidativo&#44; que se suma a la inferida por las elastasas y metaloproteinasas implicadas en el proceso<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084074tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 1&#46; Patogenia inflamatoria de la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41;&#58; el humo de tabaco pone en marcha el proceso por lesi&#243;n epitelial y activaci&#243;n macrof&#225;gica&#46; &#40;Modificado de Cos&#237;o Piqueras<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">La inflamaci&#243;n y el ulterior remodelado de la v&#237;a respiratoria&#44; la destrucci&#243;n del par&#233;nquima pulmonar&#44; junto con la disfunci&#243;n del m&#250;sculo liso de la v&#237;a respiratoria peque&#241;a y el incremento del tono colin&#233;rgico basal van a dar lugar a la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo y a la dishomogeneidad de la ventilaci&#243;n&#46; Las consecuencias cl&#237;nicas ser&#225;n la aparici&#243;n de disnea y limitaci&#243;n al ejercicio&#44; cr&#243;nicas pero agravadas durante las fases de exacerbaci&#243;n&#46; De forma paralela&#44; el tratamiento de la enfermedad deber&#237;a ir encaminado a prevenir la enfermedad&#44; controlar la reacci&#243;n inflamatoria an&#243;mala&#44; revertir la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo y tratar la sintomatolog&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La prevenci&#243;n de la enfermedad puede llevarse a cabo suprimiendo el desencadenante&#44; o bien actuando sobre los determinantes gen&#233;ticos de la respuesta inflamatoria an&#243;mala&#46; Aunque esto &#250;ltimo ser&#237;a la soluci&#243;n ideal&#44; ello implicar&#237;a conocer en profundidad dichos determinantes&#44; lo que no es posible de momento&#46; Por tanto&#44; el tratamiento farmacol&#243;gico preventivo se relaciona directamente con el control del tabaquismo&#44; un aspecto que escapa del objetivo de esta revisi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El segundo paso en esta secuencia del tratamiento deber&#237;a ser el control o la supresi&#243;n de la respuesta inflamatoria&#44; una vez que &#233;sta se ha puesto en marcha&#46; El tratamiento antiinflamatorio de la EPOC se apoya en el empleo de los corticoides inhalados&#46; En diferentes etapas de su desarrollo se encuentran otras mol&#233;culas antiinflamatorias &#40;p&#46; ej&#46;&#44; inhibidores de fosfodiesterasa 4&#41;<span class="elsevierStyleSup">15</span> o los remodeladores tisulares &#40;p&#46; ej&#46;&#44; &#225;cido retinoico&#41;&#59; tampoco se ha esclarecido el papel que puede ejercer el uso de inhibidores enzim&#225;ticos y antioxidantes<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los corticoides inhalados ocupan un papel destacado en el manejo de la enfermedad estable&#44; con indicaciones muy precisas&#44; pero no hay evidencias que justifiquen su uso en todos los estadios de la enfermedad&#46; Incluso su escasa eficacia a la hora de reducir los diversos tipos celulares y mediadores inflamatorios ha motivado que algunos autores consideren que el proceso inflamatorio caracter&#237;stico de la EPOC es resistente a los corticoides<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; En cuanto a los resultados cl&#237;nicos&#44; 7 estudios aleatorizados y controlados con placebo<span class="elsevierStyleSup">19-25</span>&#44; 2 de ellos<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span> en combinaci&#243;n con agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; han analizado su eficacia en el tratamiento de pacientes con EPOC estable&#46; En ninguno de ellos se ha demostrado una mejor&#237;a en las pruebas de funci&#243;n pulmonar ni modificaciones en la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; aunque en 2 de ellos<span class="elsevierStyleSup">20&#44;22</span> los pacientes que presentaban una mayor gravedad inicial s&#237; mostraban una mejor evoluci&#243;n&#46; Se ha podido constatar que&#44; sobre todo en los pacientes con enfermedad grave y exacerbaciones frecuentes&#44; se produce una mejor&#237;a en la sintomatolog&#237;a y en la calidad de vida&#44; as&#237; como una reducci&#243;n en el n&#250;mero de exacerbaciones<span class="elsevierStyleSup">21-26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la obstrucci&#243;n y sus consecuencias cl&#237;nicas&#44; la disnea&#44; la limitaci&#243;n al ejercicio y la p&#233;rdida de calidad de vida&#44; justifican la utilizaci&#243;n de los f&#225;rmacos broncodilatadores&#44; aunque &#233;stos tambi&#233;n est&#233;n asociados con mecanismos de acci&#243;n adicionales&#44; como la actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Disponemos de 3 grupos de sustancias broncodilatadoras&#58; agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; anticolin&#233;rgicos y derivados de las xantinas&#46; La utilizaci&#243;n regular de los agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n corta se asocia con una mejor&#237;a en las pruebas de funci&#243;n pulmonar inmediata a la administraci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; disminuye la sensaci&#243;n cotidiana de disnea y&#44; aunque el n&#250;mero de estudios en que esto se ha evaluado es reducido&#44; tambien incide de forma positiva en la calidad de vida&#44; la tolerancia al ejercicio o las exacerbaciones<span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span>&#46; En cuanto a los agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada&#44; algunos estudios aleatorizados&#44; controlados con placebo&#44; han mostrado su eficacia en la mejor&#237;a de la sintomatolog&#237;a y la calidad de vida<span class="elsevierStyleSup">8&#44;30</span>&#46; Adem&#225;s&#44; al menos 2 estudios llevados a cabo con formoterol<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span> y 1 con salmeterol<span class="elsevierStyleSup">25</span> han mostrado que su uso se asocia con una disminuci&#243;n de las exacerbaciones&#46; Por &#250;ltimo&#44; en un estudio de reciente publicaci&#243;n la utilizaci&#243;n de salmeterol ha demostrado mejorar la tolerancia al ejercicio<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Los resultados obtenidos con agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> son superiores a los que se observan con anticolin&#233;rgicos de acci&#243;n corta o con teofilinas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El uso de anticolin&#233;rgicos de acci&#243;n corta ha mostrado mejorar las pruebas de funci&#243;n pulmonar y hay algunos estudios que ponen de manifiesto que su utilizaci&#243;n regular se asocia a un incremento de la tolerancia al ejercicio<span class="elsevierStyleSup">8&#44;29</span>&#46; Sin embargo&#44; hay resultados contradictorios en relaci&#243;n con los efectos sobre la sintomatolog&#237;a y la calidad de vida<span class="elsevierStyleSup">8&#44;31&#44;32</span>&#46; Dos grandes estudios aleatorizados&#44; controlados con placebo&#44; han demostrado la eficacia de tiotropio&#44; un anticolin&#233;rgico de acci&#243;n prolongada<span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span>&#46; Adem&#225;s de mejorar las pruebas de funci&#243;n pulmonar&#44; su utilizaci&#243;n se asocia con una disminuci&#243;n en la sensaci&#243;n de disnea&#44; una mejor&#237;a en la calidad de vida y una reducci&#243;n del n&#250;mero de exacerbaciones&#46; Estos resultados tambi&#233;n se han observado en estudios controlados con ipratropio y salmeterol<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#46; Finalmente&#44; un reciente estudio ha puesto de manifiesto la capacidad de este f&#225;rmaco para mejorar la tolerancia al ejercicio<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al uso de las teofilinas&#44; una revisi&#243;n de los estudios disponibles controlados con placebo&#44; llevada a cabo por la Cochrane Library&#44; ha mostrado su eficacia como f&#225;rmaco broncodilatador<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Adem&#225;s&#44; en un estudio m&#225;s reciente el empleo de teofilinas tambi&#233;n se asoci&#243; con una mejor&#237;a en la calidad de vida y en el n&#250;mero de exacerbaciones<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Sin embargo&#44; la eficacia de las teofilinas es inferior a la de los broncodilatadores agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y anticolin&#233;rgicos y&#44; por otra parte&#44; sus importantes efectos adversos determinan un estrecho margen de dosificaci&#243;n de estas sustancias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han publicado numerosos estudios con el objetivo de valorar los resultados obtenidos con la utilizaci&#243;n asociada de los diferentes broncodilatadores&#44; as&#237; como con la de &#233;stos y los corticoides inhalados&#46; La utilizaci&#243;n de agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y anticolin&#233;rgicos ha mostrado mayor eficacia que el uso individual de cada uno de ellos&#44; tanto respecto a los cambios en las pruebas de funci&#243;n pulmonar como a la disnea y la calidad de vida<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Adem&#225;s&#44; los resultados son mejores cuando se asocian agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de larga duraci&#243;n que agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n corta<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Del mismo modo&#44; la asociaci&#243;n de teofilinas con agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> o con anticolin&#233;rgicos es m&#225;s eficaz que el uso aislado de cada una de los f&#225;rmacos<span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span>&#46; En cuanto a la combinaci&#243;n de agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada y corticoides inhalados&#44; 2 estudios a largo plazo han mostrado su eficacia al disminuir el n&#250;mero de exacerbaciones y mejorar la calidad de vida&#44; con resultados que superan los obtenidos por los corticoides inhalados&#44; m&#225;s significativos en los pacientes que presentan altas tasas de exacerbaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El &#250;ltimo aspecto que cabe considerar en el tratamiento farmacol&#243;gico de la EPOC estable es el que hace referencia a la prevenci&#243;n de las exacerbaciones&#46; Aparte de la vacunaci&#243;n antigripal y la antineumoc&#243;cica&#44; incluidas ya en todas las recomendaciones de tratamiento pero fuera del alcance de esta revisi&#243;n&#44; como ya se ha mencionado&#44; actualmente hay evidencias para indicar que los corticoides inhalados y el tiotropio consiguen disminuir la tasa de exacerbaciones anuales en los pacientes con EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; a pesar del car&#225;cter inflamatorio de la EPOC&#44; los corticoides inhalados no modifican la evoluci&#243;n de la enfermedad ni mejoran las pruebas de funci&#243;n pulmonar&#44; si bien su uso se asocia con una mejor calidad de vida y una disminuci&#243;n del n&#250;mero de exacerbaciones&#46; Todos los f&#225;rmacos broncodilatadores mejoran de manera inmediata las pruebas de funci&#243;n pulmonar&#44; aunque no reducen la tasa de disminuci&#243;n del volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#44; si bien algunos datos relacionados con tiotropio apuntan dicha posibilidad&#46; Los broncodilatadores de acci&#243;n prolongada consiguen mejores resultados en los s&#237;ntomas y la calidad de vida&#44; adem&#225;s de asociarse con una disminuci&#243;n del n&#250;mero de exacerbaciones&#46; Adem&#225;s&#44; aunque los agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n corta incrementan la tolerancia al ejercicio&#44; los &#250;ltimos estudios publicados tambi&#233;n muestran resultados m&#225;s consistentes con los broncodilatadores de acci&#243;n prolongada&#44; fundamentalmente con tiotropio<span class="elsevierStyleSup">44</span> &#40;tabla I&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084074tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Recomendaciones actuales de tratamiento</span></p><p class="elsevierStylePara"> Durante la &#250;ltima d&#233;cada las normativas han ido experimentando modificaciones motivadas por la aparici&#243;n de nuevos f&#225;rmacos y los resultados relacionados con su aplicaci&#243;n&#46; Las diferencias entre las normativas&#44; en numerosas ocasiones&#44; est&#225;n determinadas por la fecha en que fueron formuladas&#44; y aunque hay tambi&#233;n factores de &#237;ndole geogr&#225;fica en virtud de los cuales se preconiza m&#225;s el uso de uno u otro f&#225;rmaco&#44; &#233;stos son mucho menos relevantes&#46; As&#237;&#44; las gu&#237;as ERS&#44; ATS y BTS muestran escasas diferencias&#44; excepto que en la gu&#237;a ATS se recomienda comenzar la terapia regular con un anticolin&#233;rgico&#44; mientras que en la ERS y la BTS se recomienda de forma indistinta la utilizaci&#243;n de anticolin&#233;rgicos o agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; Las 3 gu&#237;as aconsejan utilizar teofilinas s&#243;lo si la terapia inhalada combinada es insuficiente para controlar la sintomatolog&#237;a y en ning&#250;n caso se hace menci&#243;n a los corticoides inhalados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados obtenidos con la utilizaci&#243;n de broncodilatadores de acci&#243;n prolongada en primer lugar&#44; y con el uso de corticoides inhalados posteriormente &#173;si no en los cambios en las pruebas de funci&#243;n pulmonar s&#237; en la calidad de vida y las exacerbaciones&#173;&#44; han sido determinantes para la elaboraci&#243;n de nuevas normativas&#46; Junto a esto&#44; la aparici&#243;n del Global Iniciative for Obstructive Lung Disease &#40;GOLD&#41;&#44; en 2001&#44; ha marcado un punto de inflexi&#243;n en el desarrollo de estos documentos&#44; por el hecho de que las recomendaciones se establecen de acuerdo con los grados de evidencia cient&#237;fica &#40;tabla II&#41;&#46; Esta metodolog&#237;a&#44; seguida por las normativas posteriores&#44; contribuye a minimizar la variabilidad entre ellas y facilita el an&#225;lisis de sus diferencias&#44; de manera que en nuestro medio lo limita a las normativas SEPAR 2001<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; GOLD 2003<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; NICE 2004<span class="elsevierStyleSup">8</span> y ATS&#47;ERS 2004<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084074tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Las normativas consideradas establecen que el tratamiento de la EPOC debe llevarse a cabo de forma escalonada&#44; de acuerdo con la gravedad de la enfermedad y la sintomatolog&#237;a referida por el paciente&#46; De la misma manera&#44; en todas las normativas los broncodilatadores son la base fundamental del tratamiento&#44; mientras que los corticoides inhalados se reservan para situaciones espec&#237;ficas&#46; Algunos aspectos permanecen por dilucidar&#44; como el momento en que se introduce el tratamiento farmacol&#243;gico y la indicaci&#243;n de las distintas asociaciones &#173;que no est&#225;n totalmente definidas en las normativas o var&#237;an seg&#250;n cu&#225;l de ellas consideremos&#173;&#44; lo que posibilita distintas formas de manejo de los pacientes en funci&#243;n del protocolo seguido&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Inicio del tratamiento</span></p><p class="elsevierStylePara"> Actualmente no hay evidencias de que el tratamiento farmacol&#243;gico consiga frenar la progresi&#243;n de la EPOC&#44; por lo que en los pacientes con enfermedad leve todas las normativas recomiendan el uso de broncodilatadores de acci&#243;n corta a demanda&#44; inici&#225;ndose el tratamiento regular con broncodilatadores de acci&#243;n prolongada cuando el paciente presenta disnea de forma habitual&#46; Aunque la normativa GOLD<span class="elsevierStyleSup">7</span> hace menci&#243;n espec&#237;fica a los pacientes que presentan una enfermedad moderada o grave con disnea&#44; puesto que la indicaci&#243;n es la disnea&#44; los que tienen una enfermedad leve sintom&#225;tica deben ser tratados de forma regular&#44; y as&#237; lo recoge la normativa SEPAR<span class="elsevierStyleSup">4</span> y la ERS&#47;ATS<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Actualmente hay estudios cl&#237;nicos en marcha encaminados a demostrar el impacto de algunas formas de tratamiento en la progresi&#243;n y la supervivencia de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; Estos resultados podr&#237;an incidir en un cambio de las recomendaciones relativas al inicio del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Utilizaci&#243;n de broncodilatadores</span></p><p class="elsevierStylePara">La evidencia cient&#237;fica actual ha motivado que todas las normativas publicadas a partir del a&#241;o 2001&#44; incluida la de la SEPAR&#44; recomienden la utilizaci&#243;n de broncodilatadores de acci&#243;n prolongada&#46; Como se ha mencionado en el apartado anterior&#44; los agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada se han mostrado superiores a los anticolin&#233;rgicos de acci&#243;n corta&#44; y lo mismo puede decirse del tiotropio&#46; En cuanto a qu&#233; tipo de broncodilatador de acci&#243;n prolongada se debe usar&#44; aunque el tiotropio ha mostrado un mayor efecto sobre los par&#225;metros de funci&#243;n pulmonar que el conseguido con los agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada&#44; no hay suficientes datos para establecer diferencias claras en cuanto a la mejor&#237;a en la disnea&#44; la calidad de vida&#44; el ejercicio o las exacerbaciones&#46; En este aspecto hay alguna diferencia entre las normativas&#46; Ni GOLD ni ATS&#47;ERS se definen sobre la conveniencia de iniciar el tratamiento con un anticolin&#233;rgico o un agonista &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> pero&#44; en cambio&#44; en la gu&#237;a NICE se establece la necesidad de tener en cuenta los estudios de costes econ&#243;micos que favorecer&#237;an la utilizaci&#243;n de agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada&#46; Por otra parte&#44; la normativa SEPAR&#44; al haber sido elaborada con anterioridad a la publicaci&#243;n de los estudios de tiotropio&#44; no considera el empleo de este f&#225;rmaco&#46; Todas las normativas recomiendan la asociaci&#243;n de broncodilatadores en los casos en que no se consigue controlar los s&#237;ntomas con monoterapia&#46; Tanto GOLD como ATS&#47;ERS recomiendan la combinaci&#243;n de broncodilatadores de acci&#243;n prolongada pero&#44; de acuerdo con las razones de costes ya mencionadas&#44; la gu&#237;a NICE contempla la posibilidad de asociar un agonista &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada y un anticolin&#233;rgico de corta acci&#243;n&#46; Debido a su elevada toxicidad y a su menor efectividad&#44; las teofilinas quedan relegadas a los pacientes cuya afecci&#243;n no se puede controlar con la asociaci&#243;n de los otros 2 tipos de broncodilatadores m&#225;s los corticoides inhalados&#46; Sin embargo&#44; la normativa SEPAR&#44; probablemente por el momento en que fue elaborada&#44; mantiene la indicaci&#243;n de las teofilinas como f&#225;rmacos de tercera elecci&#243;n&#44; por encima de los corticoides inhalados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Indicaci&#243;n de corticoides inhalados</span></p><p class="elsevierStylePara">El uso de los corticoides inhalados es otro de los aspectos importantes en los que encontramos diferencias significativas entre la normativa SEPAR y las gu&#237;as GOLD&#44; NICE y ATS&#47;ERS&#46; La normativa SEPAR s&#243;lo considera la utilizaci&#243;n de corticoides inhalados en los pacientes con una enfermedad grave en quienes la asociaci&#243;n de broncodilatadores&#44; incluidas las teofilinas&#44; no consiga un adecuado control de los s&#237;ntomas y&#44; en estas situaciones&#44; la indicaci&#243;n definitiva requiere un per&#237;odo de evaluaci&#243;n inicial en el que se demuestre que el tratamiento con corticoides&#44; ya sea por v&#237;a inhalada u oral&#44; se asocia con una mejor&#237;a clara de los pacientes&#46; Por el contrario&#44; el documento GOLD establece la indicaci&#243;n de los corticoides inhalados para los pacientes con una enfermedad moderada que desarrollen 2 o m&#225;s exacerbaciones al a&#241;o&#44; y la misma indicaci&#243;n mantienen las gu&#237;as NICE y ATS&#47;ERS&#46; La gu&#237;a GOLD especifica&#44; adem&#225;s&#44; la conveniencia de utilizar el corticoide inhalado y el broncodilatador en el mismo dispositivo&#44; siempre que sea necesario asociarlos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Combinaciones de broncodilatadores frente a combinaci&#243;n de broncodilatadores y corticoides</span></p><p class="elsevierStylePara">Ya se ha mencionado que&#44; actualmente&#44; los broncodilatadores se consideran la piedra angular en el tratamiento de la EPOC&#44; mientras que los corticoides se reservan para las situaciones se&#241;aladas de pacientes con exacerbaciones frecuentes&#46; Sin embargo&#44; tanto la asociaci&#243;n de broncodilatadores como la de broncodilatadores y corticoides ha mostrado su efectividad en la reducci&#243;n de las exacerbaciones y en la mejor&#237;a de la calidad de vida&#46; Por otra parte&#44; aun sin establecerlo de forma clara&#44; la gu&#237;a ATS&#47;ERS se&#241;ala la posibilidad de utilizar cualquiera de las 2 asociaciones&#44; de forma indistinta&#44; cuando los pacientes no se controlan adecuadamente con un broncodilatador&#46; No hay estudios que comparen ambos tipos de asociaciones y permitan establecer con evidencia de grado A cu&#225;l de ellas es preferible utilizar como primera elecci&#243;n&#46; Por otra parte&#44; de acuerdo con los resultados observados con las asociaciones de agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada y anticolin&#233;rgicos de acci&#243;n corta&#44; se puede establecer que la combinaci&#243;n de broncodilatadores de acci&#243;n prolongada es la pauta recomendada cuando la monoterapia no consigue resultados suficientes&#46; En la figura 2 se resume la pauta de elecci&#243;n propuesta como resultado de la convergencia de las diferentes recomendaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084074tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 2&#46; Propuesta de tratamiento escalonado de la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41; basado en criterios convergentes de las actuales normativas&#46; &#40;Modificado de Tashkin y Cooper<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084074tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara">Las gu&#237;as y recomendaciones para el manejo de la EPOC han permitido&#44; sin duda&#44; mejorar el tratamiento de los pacientes&#46; No obstante&#44; las normativas no deben contemplarse como una herramienta inamovible sino que han de estar en continua evoluci&#243;n&#46; Si bien la aplicaci&#243;n de una metodolog&#237;a basada en la evidencia cient&#237;fica aten&#250;a la posibilidad de discrepancias entre las distintas normativas vigentes&#44; la rapidez en el desarrollo de nuevos f&#225;rmacos propicia que se observen algunas diferencias que podr&#237;an llegar a crear una situaci&#243;n de confusi&#243;n&#46; En nuestro medio&#44; la enorme difusi&#243;n que ha tenido el documento de consenso GOLD y&#44; m&#225;s recientemente&#44; la gu&#237;a ATS&#47;ERS no resta importancia a la que ha de tener la normativa SEPAR&#46; Por tanto&#44; resultan significativas las diferencias de tratamiento entre esta normativa y los otros 2 documentos&#46; Mientras que est&#225; totalmente establecido que los broncodilatadores de acci&#243;n prolongada son la base para el tratamiento de la EPOC&#44; la normativa SEPAR utiliza criterios diferentes para el uso de corticoides inhalados y no contempla el papel de los anticolin&#233;rgicos de acci&#243;n prolongada&#46; Puesto que estas discrepancias est&#225;n sobre todo determinadas por la rapidez con la que se producen los avances en el tratamiento de la enfermedad&#44; es aconsejable una revisi&#243;n peri&#243;dica de las normativas que permita su actualizaci&#243;n y minimice las diferencias entre ellas&#46; Ya al margen de las diferencias entre los distintos documentos&#44; incluso sin considerar los f&#225;rmacos que se hallan en fase de desarrollo&#44; la investigaci&#243;n actualmente en marcha sobre el impacto de algunos f&#225;rmacos en la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; el n&#250;mero de exacerbaciones y la supervivencia pueden determinar la aparici&#243;n de cambios fundamentales en la estrategia de tratamiento en un futuro pr&#243;ximo&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> Correspondencia&#58; Dra&#46; P&#46; de Lucas Ramos&#46;<br></br> Servicio de Neumolog&#237;a&#46; Hospital General Universitario Gregorio Mara&#241;&#243;n&#46;<br></br> Dr&#46; Esquerdo&#44; 46&#46; 28007 Madrid&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;plucasr&#46;hgugm&#64;salud&#46;madrid&#46;org" class="elsevierStyleCrossRefs"> plucasr&#46;hgugm&#64;salud&#46;madrid&#46;org</a></p>"
    "pdfFichero" => "6v41nSupl.2a13084074pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "multimedia" => array:10 [
      0 => array:6 [
        "identificador" => "tbl1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "6v41nSupl.2-13084074tab01.gif"
                  "imagenAlto" => 1295
                  "imagenAncho" => 1084
                  "imagenTamanyo" => 62983
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      1 => array:8 [
        "identificador" => "tbl2"
        "etiqueta" => "TABLA"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "6v41nSupl.2-13084074tab02.gif"
                  "imagenAlto" => 446
                  "imagenAncho" => 950
                  "imagenTamanyo" => 21193
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "I Broncodilatadores en la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica&#46; Su impacto en los objetivos del tratamiento de la enfermedad28&#44;33&#44;38&#44;44"
        ]
      ]
      2 => array:8 [
        "identificador" => "tbl3"
        "etiqueta" => "TABLA"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "6v41nSupl.2-13084074tab03.gif"
                  "imagenAlto" => 842
                  "imagenAncho" => 934
                  "imagenTamanyo" => 47120
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "II Medicina basada en la evidencia cient&#237;fica&#46; Niveles de evidencia y grados de recomendaci&#243;n"
        ]
      ]
      3 => array:8 [
        "identificador" => "tbl4"
        "etiqueta" => "Fig. 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "6v41nSupl.2-13084074tab04.gif"
                  "imagenAlto" => 925
                  "imagenAncho" => 1415
                  "imagenTamanyo" => 50803
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Propuesta de tratamiento escalonado de la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41; basado en criterios convergentes de las actuales normativas&#46; &#40;Modificado de Tashkin y Cooper44&#46;&#41;"
        ]
      ]
      4 => array:8 [
        "identificador" => "tbl5"
        "etiqueta" => "TABLA"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "6v41nSupl.2-13084074tab05.gif"
                  "imagenAlto" => 491
                  "imagenAncho" => 1606
                  "imagenTamanyo" => 40350
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "III Resumen de las concordancias y discrepancias entre las diferentes gu&#237;as"
        ]
      ]
      5 => array:5 [
        "identificador" => "tbl6"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      6 => array:5 [
        "identificador" => "tbl7"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      7 => array:5 [
        "identificador" => "tbl8"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      8 => array:5 [
        "identificador" => "tbl9"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      9 => array:5 [
        "identificador" => "tbl10"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:45 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "European Respiratory Society consensus statement&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease &#40;COPD&#41;&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur Respir J"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "1398"
                        "paginaFinal" => "420"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7489808"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Official statement of the American Thoracic Society&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "152"
                        "paginaInicial" => "77S"
                        "paginaFinal" => "120S"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Thorax"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "52"
                        "paginaInicial" => "1S"
                        "paginaFinal" => "28S"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Gu&#237;a cl&#237;nica para el diagn&#243;stico y el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Barber&#224; JA"
                            1 => "Peces-Barba G"
                            2 => "Agust&#237; AG&#46;N"
                            3 => "Izquierdo JL"
                            4 => "Mons&#243; E"
                            5 => "Montemayor T"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Bronconeumol"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "297"
                        "paginaFinal" => "316"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11412529"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Grupo de Trabajo de la Sociedad Espa&#241;ola de Neumolog&#237;a y Cirug&#237;a Tor&#225;cica &#40;SEPAR&#41; y de la Sociedad Espa&#241;ola de Medicina de Familia y Comunitaria &#40;semFYC&#41;&#46; Recomendaciones para la atenci&#243;n al paciente con enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "&#193;lvarez-Sala JL"
                            1 => "Cimas E"
                            2 => "Masa JF"
                            3 => "Miravitlles M"
                            4 => "Molina J"
                            5 => "Naberan K"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Bronconeumol"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "269"
                        "paginaFinal" => "78"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11481057"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Global strategy for the diagnosis&#44; management&#44; and prevention of chronic obstructive pulmonary disease&#46; NHLBI&#47;WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease &#40;GOLD&#41; Workshop summary&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Pawels RA"
                            1 => "Buist AS"
                            2 => "Calverley PM&#46;A"
                            3 => "Jenkins CR"
                            4 => "Hurd SS &#40;Gold Scientific Committee&#41;&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1164/ajrccm.163.5.2101039"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "163"
                        "paginaInicial" => "1256"
                        "paginaFinal" => "76"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11316667"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Update 2003."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Update 2003&#46;"
                      "idioma" => "ro"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Global strategy for the diagnosi&#46;s"
                            1 => "managemen&#46;t"
                            2 => "and prevention of chronic obstructive pulmonary disease&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "National clinical guidelines on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. NICE guideline n.º 12. Thorax. 2004;59 Suppl 1:1-232."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "National clinical guidelines on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care&#46; NICE guideline n&#46;&#186; 12&#46; Thorax&#46; 2004&#59;59 Suppl 1&#58;1-232&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Chronic obstructive pulmonary disease&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A summary of the ATS-ERS position paper&#46; Celli BR&#44; MacNee W and committee members&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Standards for the diagnosis ant treatment of patients with COPD&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur Respir J"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "23"
                        "paginaInicial" => "932"
                        "paginaFinal" => "46"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15219010"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Geographic variations in prevalence and underdiagnosis of COPD&#46; Results of the IBERPOC multicentre epidemiological study&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Sobradillo Pe&#241;a V"
                            1 => "Miravitlles M"
                            2 => "Gabriel G"
                            3 => "Jim&#233;nez-Ruiz CA"
                            4 => "Villasante C"
                            5 => "Masa JF"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Chest"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "118"
                        "paginaInicial" => "981"
                        "paginaFinal" => "90"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11035667"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Tratamiento farmacol&#243;gico de la EPOC en dos niveles asistenciales&#46; Grado de adecuaci&#243;n a las normativas recomendadas&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "De Miguel D&#237;ez J"
                            1 => "Izquierdo Alonso JL"
                            2 => "Rodr&#237;guez Gonz&#225;lez-Moro JM"
                            3 => "De Lucas Ramos P"
                            4 => "Molina Par&#237;s J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Bronconeumol"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "39"
                        "paginaInicial" => "195"
                        "paginaFinal" => "202"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12749801"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Knowledgw of guidelines for the management of COPD&#58; a survey of primary care physicians&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Rutschman OT"
                            1 => "Janssens JP"
                            2 => "Vermeulen B"
                            3 => "Sarasin FP&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Espir Med"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "98"
                        "paginaInicial" => "932"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Chronic obstructive pulmonary disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM200007273430407"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "343"
                        "paginaInicial" => "269"
                        "paginaFinal" => "80"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10911010"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Etiopatogenia de la EPOC. En: De Lucas P, González-Moro JMR, editores. Biblioteca EPOC 1: concepto y patogenia. Madrid: Ergon; 2004. p. 45-70."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Etiopatogenia de la EPOC&#46; En&#58; De Lucas P&#44; Gonz&#225;lez-Moro JMR&#44; editores&#46; Biblioteca EPOC 1&#58; concepto y patogenia&#46; Madrid&#58; Ergon&#59; 2004&#46; p&#46; 45-70&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Cos&#237;o Piqueras FBG&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "In vivo efficacy in airway disease models of roflumilast&#44; a novel orally active PDE4 inhibitor&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Bundschuh DS"
                            1 => "Eltze M"
                            2 => "Barsig J"
                            3 => "Wollin L"
                            4 => "Hatzellmann A"
                            5 => "Beume R&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Pharmacol Exp Ther"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "297"
                        "paginaInicial" => "280"
                        "paginaFinal" => "90"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11259555"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Strategies for novel COPD therapies&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1006/pupt.1999.0196"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pulm Pharmacol Ther"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "67"
                        "paginaFinal" => "71"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10373383"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Nuevos tratamientos de la EPOC. En: De Lucas P, González-Moro JMR, editores. Biblioteca EPOC 3: tratamiento farmacológico. Madrid: Ergon; 2004. p. 99-127."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Nuevos tratamientos de la EPOC&#46; En&#58; De Lucas P&#44; Gonz&#225;lez-Moro JMR&#44; editores&#46; Biblioteca EPOC 3&#58; tratamiento farmacol&#243;gico&#46; Madrid&#58; Ergon&#59; 2004&#46; p&#46; 99-127&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "L&#243;pez Martin S"
                            1 => "De Lucas Ramos P"
                            2 => "Rodr&#237;guez Gonz&#225;lez-Moro JM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Inhaled corticosteroids are not beneficial in chronic obstructive pulmonary disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1164/ajrccm.161.2.16125_2"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "161"
                        "paginaInicial" => "342"
                        "paginaFinal" => "4"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10673166"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Multicentre randomised placebo-controlled trial of inhaled fluticasone propionate in patients with chronic obstructive pulmonary disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Paggiaro PL"
                            1 => "Dahle R"
                            2 => "Bakran I"
                            3 => "Hollingworth K"
                            4 => "Efthimiou J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "351"
                        "paginaInicial" => "773"
                        "paginaFinal" => "80"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9519948"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease&#58; a randomised controlled trial&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Vestbo J"
                            1 => "Sorensen T"
                            2 => "Lange P"
                            3 => "Brix A"
                            4 => "Torre P"
                            5 => "Viskum&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "353"
                        "paginaInicial" => "1819"
                        "paginaFinal" => "23"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10359405"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Pauwels RA"
                            1 => "Lofdahl CG"
                            2 => "Laitinen LA"
                            3 => "Schouten JP"
                            4 => "Postma DS"
                            5 => "Pride NB"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM199906243402503"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "340"
                        "paginaInicial" => "1948"
                        "paginaFinal" => "53"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10379018"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Randomised&#44; double blind&#44; placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease&#46; the ISOLDE trial&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Burge PS"
                            1 => "Calverley PM&#46;A"
                            2 => "Jones PW"
                            3 => "Spencer S"
                            4 => "Anderson JA"
                            5 => "Maslen TK&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "BMJ"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "320"
                        "paginaInicial" => "1297"
                        "paginaFinal" => "303"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10807619"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "The Lung Health Study research Group&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM200012283432601"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "343"
                        "paginaInicial" => "1902"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11136260"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Efficacy and safety of budesonida&#47;formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Szafransky W"
                            1 => "Cukier A"
                            2 => "Ram&#237;rez A"
                            3 => "Menga G"
                            4 => "Sansores R"
                            5 => "Nahabedian S"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur Respir J"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "74"
                        "paginaFinal" => "81"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12570112"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease&#58; a randomised controlled&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Calverley P"
                            1 => "Pawela R"
                            2 => "Vestbo J"
                            3 => "Jones P"
                            4 => "Pride N"
                            5 => "Gulsvik A"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(03)12459-2"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "361"
                        "paginaInicial" => "449"
                        "paginaFinal" => "56"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12583942"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Long-term effects of inhaled corticosteroids on FEV1 in patients with chronic obstructive pulmonary disease&#46; A meta-analysis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Highland KB"
                            1 => "Strange Ch"
                            2 => "Heffner JE&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Intern Med"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "138"
                        "paginaInicial" => "969"
                        "paginaFinal" => "73"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12809453"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Alternative mechanism for long-acting &#946;2-adrenergic agonists in COPD&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Johnson M"
                            1 => "Rennard S&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Chest"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "120"
                        "paginaInicial" => "258"
                        "paginaFinal" => "70"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11451847"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Regular inhaled short-acting &#946;2-agonists for the management of stable chronic obstructive pulmonary disease&#58; Cochrane systematic review and meta-analysis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Ra&#46;m"
                            1 => "FS&#46;F"
                            2 => "Sestini P&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Thorax"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "58"
                        "paginaInicial" => "580"
                        "paginaFinal" => "4"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12832670"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A systematic review of the effects of bronchodilators on exercise capacity in patients with COPD&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Liesker JJ&#46;W"
                            1 => "Wijkstra PJ"
                            2 => "Ten Hacken NH&#46;T"
                            3 => "Ko&#235;ter GH"
                            4 => "Postma DS"
                            5 => "Kerstjens HAM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Chest"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "121"
                        "paginaInicial" => "597"
                        "paginaFinal" => "608"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11834677"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Long-acting beta-2 agonists for chronic obstructive pulmonary disease patients with poorly reversible airflow limitation (Cochrane review). The Cochrane Library. Chichester: John Wiley &#38; Sons, Ltd.; 2004. Issue 1."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Long-acting beta-2 agonists for chronic obstructive pulmonary disease patients with poorly reversible airflow limitation &#40;Cochrane review&#41;&#46; The Cochrane Library&#46; Chichester&#58; John Wiley &#38; Sons&#44; Ltd&#46;&#59; 2004&#46; Issue 1&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Appleton S"
                            1 => "Poole P"
                            2 => "Smith B"
                            3 => "Veale A Bara A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib31"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Inhaled formoterol dry powder versus ipratropium bromide in chronic obstructive pulmonary disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Dahl R"
                            1 => "Greefhorst LAP&#46;M"
                            2 => "Nowak D"
                            3 => "Nonikov V"
                            4 => "Byrne AM"
                            5 => "Thomson MH"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1164/ajrccm.164.5.2007006"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "164"
                        "paginaInicial" => "778"
                        "paginaFinal" => "84"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11549532"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib32"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Comparison of the efficacy&#44; tolerability&#44; and safety of formoterol dry powder and oral&#44; slow-release theophylline in the treatment of COPD&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Rossi A"
                            1 => "Kristufek P"
                            2 => "Levine BE"
                            3 => "Thomson MH"
                            4 => "Till D"
                            5 => "Kottakis J"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Chest"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "121"
                        "paginaInicial" => "1058"
                        "paginaFinal" => "69"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11948033"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib33"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Effect of salmeterol on the ventilatory response to exercise in chronic obstructive pulmonary disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "O&#39;Donnell DE"
                            1 => "Voduc N"
                            2 => "Fitzpatric M"
                            3 => "Webb KA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur Respir J"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "24"
                        "paginaInicial" => "86"
                        "paginaFinal" => "94"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15293609"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib34"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Casaburi R"
                            1 => "Mahler DA"
                            2 => "Jones PW"
                            3 => "Wanner A"
                            4 => "San Pedro G"
                            5 => "ZuWallack RL"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur Respir J"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "217"
                        "paginaFinal" => "24"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11866001"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib35"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr&#39;s treatment with tiotropium&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Vincken W"
                            1 => "Van Noord JA"
                            2 => "Greefhorst AP&#46;M"
                            3 => "Bantje TA"
                            4 => "Kesten S"
                            5 => "Korducki L"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur Respir J"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "209"
                        "paginaFinal" => "16"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11871363"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib36"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A randomised controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Van Noord JA"
                            1 => "Bantje Th&#46;A"
                            2 => "Eland ME"
                            3 => "Korducki L"
                            4 => "Cornelissen PJG&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Thorax"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "55"
                        "paginaInicial" => "289"
                        "paginaFinal" => "94"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10722768"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib37"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Brusasco V Hodde&#46;r"
                            1 => "R"
                            2 => "Miravitlles M"
                            3 => "Korducki L"
                            4 => "Towse L"
                            5 => "Kesten S&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Thorax"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "58"
                        "paginaInicial" => "399"
                        "paginaFinal" => "404"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12728159"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib38"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Effects of tiotropium on lung hyperinflation&#44; dyspnoea and exercise tolerance in COPD&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "O&#39;Donnell DE"
                            1 => "Fluge T"
                            2 => "Gerken F"
                            3 => "Hamilton A"
                            4 => "Webb K"
                            5 => "Aguilaniu B"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur Respir J"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "23"
                        "paginaInicial" => "832"
                        "paginaFinal" => "40"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15218994"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib39"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Oral theophylline for chronic obstructive pulmonary disease (Cochrane review). The Cochrane Library. Oxford: Update Software; 2003. Issue 3."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Oral theophylline for chronic obstructive pulmonary disease &#40;Cochrane review&#41;&#46; The Cochrane Library&#46; Oxford&#58; Update Software&#59; 2003&#46; Issue 3&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Ram FS&#46;F"
                            1 => "Jones PW"
                            2 => "Castro AA"
                            3 => "De Brito JA"
                            4 => "Atallah AN"
                            5 => "Lacasse Y"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib40"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Long-term treatment of chronic obstructive pulmonary disease with salmeterol and the additive effect of ipratropium&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Van Noord JA"
                            1 => "De Munck DRA&#46;J"
                            2 => "Bantje TA"
                            3 => "Hop WC&#46;J"
                            4 => "Akveld ML&#46;M"
                            5 => "Bommer AL&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur Respir J"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "878"
                        "paginaFinal" => "85"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10853852"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib41"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "In patients with COPD&#44; treatment with a combination of formoterol and ipratropium is more effective than a combination of salbutamol and ipratropium&#58; a 3-week&#44; randomized&#44; double-blind&#44; within-patient&#44; multicenter study&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "D&#39;Urzo AD"
                            1 => "De S"
                            2 => "Ram&#237;rez-Rivera A"
                            3 => "Almeida J"
                            4 => "Sichletidis L"
                            5 => "Rapatz G"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Chest"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "119"
                        "paginaInicial" => "1347"
                        "paginaFinal" => "56"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11348938"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib42"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Salmeterol plus theophylline combination therapy in the treatment of COPD&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "ZuWallack RL"
                            1 => "Mahler DA"
                            2 => "Reilly D"
                            3 => "Church N"
                            4 => "Emmett A"
                            5 => "Rickard K"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Chest"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "119"
                        "paginaInicial" => "1661"
                        "paginaFinal" => "70"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11399688"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib43"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Efficacy and safety of oxitropium bromide&#44; theophylline and their combination in COPD patients&#58; a double-blind&#44; randomized&#44; multicentre study &#40;BREATH trial&#41;&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Bellia V"
                            1 => "Foresi A"
                            2 => "Bianco S"
                            3 => "Grassi V"
                            4 => "Olivieri D"
                            5 => "Bensi G"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Respir Med"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "96"
                        "paginaInicial" => "881"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12418585"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib44"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The role of long-acting bronchodilators in the management of stable COPD&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Tashkin DP"
                            1 => "Cooper ChB&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Chest"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "125"
                        "paginaInicial" => "249"
                        "paginaFinal" => "59"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14718448"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib45"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The TORCH &#40;Towards a Revolution in COPD health&#41; survival study protocol&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "The Torch Study Grroup&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Eur Respir J"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "2005"
                        "paginaInicial" => "210"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/03002896/00000041000000S2/v0_201307091044/13084074/v0_201307091046/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "9232"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Art&#237;culos especiales"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/03002896/00000041000000S2/v0_201307091044/13084074/v0_201307091046/es/6v41nSupl.2a13084074pdf001.pdf?idApp=UINPBA00003Z&text.app=https://archbronconeumol.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13084074?idApp=UINPBA00003Z"
]

Article information

ISSN: 03002896
Original language: Spanish

DOI:10.1016/S0210-5705(09)71003-9

The statistics are updated each day

Year/Month	Html	Pdf	Total

2024 November	5	1	6
2024 October	34	16	50
2024 September	36	11	47
2024 August	62	31	93
2024 July	46	21	67
2024 June	77	18	95
2024 May	70	21	91
2024 April	48	17	65
2024 March	47	19	66
2024 February	32	29	61
2023 March	8	4	12
2023 February	38	14	52
2023 January	38	34	72
2022 December	37	24	61
2022 November	43	21	64
2022 October	32	47	79
2022 September	34	25	59
2022 August	87	35	122
2022 July	65	35	100
2022 June	80	30	110
2022 May	50	31	81
2022 April	46	17	63
2022 March	60	33	93
2022 February	49	16	65
2022 January	32	19	51
2021 December	23	24	47
2021 November	28	37	65
2021 October	50	45	95
2021 September	30	43	73
2021 August	33	33	66
2021 July	35	26	61
2021 June	34	31	65
2021 May	44	25	69
2021 April	117	35	152
2021 March	57	26	83
2021 February	23	17	40
2021 January	39	25	64
2020 December	25	21	46
2020 November	24	20	44
2020 October	19	9	28
2020 September	14	18	32
2020 August	22	14	36
2020 July	28	19	47
2020 June	24	19	43
2020 May	26	16	42
2020 April	27	22	49
2020 March	26	28	54
2020 February	32	33	65
2020 January	40	21	61
2019 December	31	19	50
2019 November	26	21	47
2019 October	16	13	29
2019 September	10	17	27
2019 August	20	16	36
2019 July	20	13	33
2019 June	17	12	29
2019 May	21	11	32
2019 April	30	19	49
2019 March	35	12	47
2019 February	14	13	27
2019 January	8	11	19
2018 December	28	21	49
2018 November	33	6	39
2018 October	36	12	48
2018 September	20	7	27
2018 May	11	1	12
2018 April	18	5	23
2018 March	15	4	19
2018 February	20	7	27
2018 January	21	4	25
2017 December	28	7	35
2017 November	24	10	34
2017 October	17	5	22
2017 September	34	8	42
2017 August	41	6	47
2017 July	46	7	53
2017 June	49	14	63
2017 May	45	12	57
2017 April	40	5	45
2017 March	37	9	46
2017 February	24	5	29
2017 January	14	7	21
2016 December	19	8	27
2016 November	33	13	46
2016 October	40	23	63
2016 September	41	15	56
2016 August	40	12	52
2016 July	48	12	60
2016 June	61	22	83
2016 May	43	12	55
2016 April	42	2	44
2016 March	37	4	41
2016 February	31	2	33
2016 January	52	19	71
2015 December	60	16	76
2015 November	146	22	168
2015 October	113	2	115
2015 September	92	0	92
2015 August	70	0	70
2015 July	91	0	91
2015 June	50	0	50
2015 May	75	0	75
2015 April	62	0	62
2015 March	73	0	73
2015 February	66	0	66
2015 January	64	0	64
2014 December	63	0	63
2014 November	74	0	74
2014 October	104	0	104
2014 September	79	0	79
2014 August	68	0	68
2014 July	71	0	71
2014 June	78	0	78
2014 May	107	0	107
2014 April	91	0	91
2014 March	84	0	84
2014 February	73	0	73
2014 January	55	0	55
2013 December	63	0	63
2013 November	54	0	54
2013 October	67	0	67
2013 September	59	0	59
2013 August	69	0	69
2013 July	80	0	80
2013 June	57	0	57
2013 May	64	0	64
2013 April	25	0	25
2013 March	13	0	13
2000 January	5918	0	5918

Show all

Indexed in:

Follow us:

Subscribe:

Statistics

Indexed in:

Follow us:

Subscribe:

Statistics

Subscribe to our newsletter