array:19 [
  "pii" => "13077881"
  "issn" => "03002896"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2004-12-02"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 5:2-7"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 18695
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 103
      "HTML" => 17800
      "PDF" => 792
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:15 [
    "pii" => "13077882"
    "issn" => "03002896"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2004-12-02"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 5:8-13"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 28268
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 98
        "HTML" => 22343
        "PDF" => 5827
      ]
    ]
    "es" => array:9 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Hiperrespuesta bronquial en el asma. Patogenia y medición"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "8"
          "paginaFinal" => "13"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Bronchial Hyperresponsiveness in Asthma. Pathogenesis and Measurement"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "M Perpiñá Tordera"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "M"
              "apellidos" => "Perpiñá Tordera"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077882?idApp=UINPBA00003Z"
    "url" => "/03002896/00000040000000S5/v0_201307091119/13077882/v0_201307091120/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:15 [
    "pii" => "13077880"
    "issn" => "03002896"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2004-12-02"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 5:1"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 8913
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 80
        "HTML" => 8423
        "PDF" => 410
      ]
    ]
    "es" => array:9 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Presentación"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "paginaInicial" => "1"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Presentation"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "V Sobradillo Peña, J Sanchis Aldás"
          "autores" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "V"
              "apellidos" => "Sobradillo Peña"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "J"
              "apellidos" => "Sanchis Aldás"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077880?idApp=UINPBA00003Z"
    "url" => "/03002896/00000040000000S5/v0_201307091119/13077880/v0_201307091119/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:10 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Métodos de valoración de la inflamación de las vías respiratorias"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "2"
        "paginaFinal" => "7"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "JB Gáldiz Iturri"
        "autores" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "Iniciales" => "JB"
            "apellidos" => "Gáldiz Iturri"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Aparato Respiratorio. Hospital de Cruces. Baracaldo. Vizcaya. España."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Methods for Evaluating Airway Inflammation"
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Introducci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad se acepta de manera un&#225;nime la importancia de la inflamaci&#243;n en la patogenia de enfermedades como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41;&#46; Asimismo&#44; la importancia del tratamiento antiinflamatorio se asume como fundamental y piedra angular en cualquier pauta de actuaci&#243;n en el tratamiento de la enfermedad asm&#225;tica&#46; Es por ello que la valoraci&#243;n y monitorizaci&#243;n de la inflamaci&#243;n en esta afecci&#243;n reviste un especial inter&#233;s&#44; y en los &#250;ltimos a&#241;os se han desarrollado varias t&#233;cnicas que eval&#250;an de manera no invasiva dicha inflamaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La inflamaci&#243;n puede evaluarse de diversas formas&#46; Por ejemplo&#44; de manera indirecta&#44; mediante la evaluaci&#243;n de los s&#237;ntomas y signos del paciente con la utilizaci&#243;n de t&#233;cnicas que eval&#250;an la funci&#243;n pulmonar&#44; o bien por t&#233;cnicas de imagen&#46; Sin embargo&#44; se presentan como m&#225;s atractivas las t&#233;cnicas que eval&#250;an la inflamaci&#243;n bronquial de una manera directa&#44; y son &#233;stas las que se van a comentar en el presente cap&#237;tulo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista te&#243;rico&#44; el patr&#243;n de referencia ser&#237;a la toma directa de muestras bronquiales mediante t&#233;cnicas broncosc&#243;picas&#44; pero son t&#233;cnicas que pueden definirse como invasivas y que no pueden plantearse como de uso sistem&#225;tico en la pr&#225;ctica cl&#237;nica a la hora de la monitorizaci&#243;n de la inflamaci&#243;n bronquial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De manera similar a otros procedimientos diagn&#243;sticos&#44; el m&#233;todo ideal ser&#237;a aquel que cumpliera una serie de requisitos&#44; como son&#58; coste asumible&#44; facilidad en la realizaci&#243;n&#44; no presentar complicaciones&#44; posibilidad de repetirse&#44; aplicable en un amplio rango de edades y enfermedades&#44; existencia de t&#233;cnicas estandarizadas&#44; buena reproducibilidad y buena correlaci&#243;n con el patr&#243;n de referencia&#46; La pregunta que surge es si en la actualidad poseemos tests para valorar la inflamaci&#243;n bronquial que cumplan estas caracter&#237;sticas&#46; La respuesta&#44; aunque con algunas puntualizaciones&#44; es afirmativa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A efectos pr&#225;cticos dividiremos los tests de valoraci&#243;n de la inflamaci&#243;n bronquial en aquellos que eval&#250;an los mediadores&#44; tanto vol&#225;tiles --&#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41;&#44; mon&#243;xido de carbono&#44; etano&#44; pentano-- como no vol&#225;tiles&#44; aire condensado&#44; y aquellas t&#233;cnicas que valoran la celularidad en el esputo&#44; b&#225;sicamente esputo inducido&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#211;xido n&#237;trico exhalado</span></p><p class="elsevierStylePara">El NO&#44; una mol&#233;cula declarada ya en 1992 como mol&#233;cula del a&#241;o por la revista <span class="elsevierStyleItalic">Science&#44;</span> posee una estructura at&#243;mica muy simple&#44; se comporta como radical libre&#44; tiene una vida media muy corta y act&#250;a como mensajero en una multitud de procesos como son la regulaci&#243;n de la circulaci&#243;n perif&#233;rica&#44; las reacciones inmunitarias&#44; la funci&#243;n plaquetaria y la neurotransmisi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De una manera simple&#44; la producci&#243;n de NO exhalado &#40;NOe&#41; se realiza a trav&#233;s del NO sintetasa&#46; Existen 2 formas&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la constitutiva&#44; que es dependiente del calcio y se localiza en los &#243;rganos diana&#44; como son el tejido endotelial y neuronal&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la forma inducida&#44; que no es dependiente del calcio&#44; se produce en cantidades superiores a la sustitutiva&#44; tiene un factor relevante en varios procesos&#44; como la sepsis o procesos inflamatorios del asma&#44; y es producida por diferentes c&#233;lulas como las citocinas&#44; el factor de necrosis tumoral alfa&#44; etc&#46; La medici&#243;n del NOe cuantificar&#225; tanto el NO producido de manera end&#243;gena a dicho nivel como el producido a nivel sist&#233;mico y secretado en el &#225;rbol bronquial&#46; Se deber&#225; evaluar&#44; asimismo&#44; la posibilidad de la existencia de NO ex&#243;geno principalmente procedente de la cavidad g&#225;strica o de la ingesta de alimentos que posean altas concentraciones de esta sustancia<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las fuentes end&#243;genas de NOe en el tracto respiratorio incluyen principalmente las v&#237;as respiratorias&#46; Es importante recalcar que los senos paranasales y las v&#237;as respiratorias altas son productores de NOe en cantidades muy altas&#44; por lo que el m&#233;todo a emplear deber&#225; evitar esta contaminaci&#243;n nasal<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se trata de una t&#233;cnica en la que existe consenso respecto al m&#233;todo de realizaci&#243;n&#44; y todas las normativas<span class="elsevierStyleSup">4-6</span> insisten en algunos puntos considerados claves&#44; como son&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> el flujo espiratorio en el que se realiza la maniobra&#46; A mayor flujo se obtendr&#225;n valores menores de NOe&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la medici&#243;n del NOe da por sentado que &#233;ste se produce de manera continua en las v&#237;as respiratorias&#46; La mezcla durante la espiraci&#243;n de las cifras de NO producido en el alv&#233;olo y el producido en las v&#237;as respiratorias hace que la maniobra de medici&#243;n sea dependiente del flujo y se pueda acumular&#44; incrementar&#44; si se produce apnea durante la realizaci&#243;n de la prueba&#46; La American Thoracic Society<span class="elsevierStyleSup">6</span> recomienda un flujo espiratorio de 50 ml&#47;s&#46; Otro aspecto metodol&#243;gico fundamental es evitar la contaminaci&#243;n nasal&#44; para lo cual la maniobra espiratoria se efectuar&#225; con una resistencia de &#177; 5 cmH<span class="elsevierStyleInf">2</span>O&#44; suficientes para cerrar el velo del paladar a la posible contaminaci&#243;n nasal&#46; Otros aspectos como el n&#250;mero de maniobras&#44; la reproducibilidad o las caracter&#237;sticas de los aparatos se encuentran perfectamente reflejados en las normativas internacionales publicadas&#46; La t&#233;cnica que cuantifica el NOe se considera segura y reproducible&#44; y puede utilizarse en mediciones repetidas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#211;xido n&#237;trico y asma</span></p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad donde m&#225;s experiencia se posee sobre la posible utilidad del NOe es el asma&#46; Existen numerosos trabajos<span class="elsevierStyleSup">7-9</span> que han demostrado un aumento de los valores del NOe en el asma&#44; secundarios&#44; probablemente&#44; a la activaci&#243;n del NO sintetasa 2 en las c&#233;lulas inflamatorias y epiteliales<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; Aunque este aumento no es espec&#237;fico del asma&#44; los valores aumentados del NO sirven para diferenciar esta enfermedad de otros procesos que producen&#44; por ejemplo&#44; tos cr&#243;nica<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Se conoce la relaci&#243;n entre los valores elevados de NO y la atopia en pacientes asm&#225;ticos&#44; con una buena correlaci&#243;n entre los valores de NOe y otros marcadores de atopia como las pruebas cut&#225;neas de inmunoglobulina E y eosino- filia<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En estudios epidemiol&#243;gicos se ha demostrado que la elevaci&#243;n del NOe y la PC20 --concentraci&#243;n te&#243;rica de histamina o metacolina que produce un descenso del 20&#37; del volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; en relaci&#243;n con su valor inicial-- son los tests m&#225;s espec&#237;ficos para caracterizar el asma&#46; Respecto a la PC20&#44; el NOe tiene la ventaja de su menor coste y laboriosidad en la realizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; y es adem&#225;s un marcador &#250;til ante la exposici&#243;n de agentes ambientales<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46; Asimismo&#44; estudios recientes han demostrado que es un par&#225;metro &#250;til en el control del paciente asm&#225;tico&#46; Una ventaja del NOe como par&#225;metro de control<span class="elsevierStyleSup">17</span> es que su incremento puede observarse antes que el deterioro de la hiperreactividad bronquial&#44; PC20&#44; aumento en la cifra de eosin&#243;filos o deterioro de la funci&#243;n pulmonar durante exacerbaciones producidas al descender la dosis de corticoides<span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span>&#46; Otros autores han confirmado que la cifra de NOe estar&#237;a relacionada con diversos marcadores de control del paciente asm&#225;tico&#44; como son los s&#237;ntomas&#44; la puntuaci&#243;n en el &#237;ndice de disnea y el uso de la medicaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Jones et al<span class="elsevierStyleSup">21</span> observaron un aumento del NOe en pacientes asm&#225;ticos no tratados correctamente o inestables con el tratamiento recibido&#46; Valoraron el NOe junto con otros par&#225;metros --la respuesta bronquial al suero hipert&#243;nico &#40;4&#44;5&#37;&#41; y el esputo inducido--&#44; con el objetivo de evaluar la p&#233;rdida de control en un grupo de pacientes asm&#225;ticos a quienes se retir&#243; el tratamiento esteroideo&#46; Estudiaron a 75 pacientes en esta situaci&#243;n para valorar si se produc&#237;a una p&#233;rdida de control del asma o si alcanzaban un per&#237;odo de estabilidad de 6 semanas&#46; En 60 &#40;77&#44;9&#37;&#41; pacientes se consider&#243; que hab&#237;an sufrido p&#233;rdida de un buen control de su proceso asm&#225;tico&#46; Se observaron muy buenas correlaciones entre los cambios en los valores de NOe y los s&#237;ntomas &#40;p &#61; 0&#44;0001&#41;&#44; FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;p &#61; 0&#44;002&#41;&#44; la cifra de eosin&#243;filos en el esputo &#40;p &#61; 0&#44;0002&#41; y la PD15 en el test de suero hipert&#243;nico &#40;p &#61; 0&#44;0002&#41;&#44; con diferencias entre el grupo en el que se consideraba que exist&#237;a p&#233;rdida de control y aquel en que no la hab&#237;a&#46; En ambos grupos&#44; los cambios en la cifra de NOe&#44; incrementos del 60&#37; o valores iniciales elevados ten&#237;an un valor predictivo positivo entre el 80 y el 90&#37; de p&#233;rdida de control en el asma&#46; La conclusi&#243;n de los autores era que el NOe constitu&#237;a un par&#225;metro &#250;til en la valoraci&#243;n del control cl&#237;nico del paciente asm&#225;tico&#44; con la ventaja a&#241;adida de su simplicidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Monitorizaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Uno de los aspectos valorados para la posible utilizaci&#243;n del NOe en los pacientes asm&#225;ticos ha sido como par&#225;metro &#250;til en la monitorizaci&#243;n de la enfermedad y como marcador &#250;til del efecto antiinflamatorio del tratamiento&#46; Existen numerosos trabajos<span class="elsevierStyleSup">22-24</span> que demuestran un descenso r&#225;pido&#44; en pocas horas&#44; del NOe tras tratamiento corticoide&#44; sobre todo cuando &#233;ste se administra nebulizado&#44; aunque en general el mayor descenso en las cifras del NO se observa al cabo de un mes y esta respuesta es dependiente de la dosis&#46; En la monitorizaci&#243;n del asma existen evidencias que indicar&#237;an que el descenso del NO es m&#225;s r&#225;pido que el de otros par&#225;metros&#44; como la cifra de eosin&#243;filos en el esputo inducido u otros par&#225;metros habituales de funci&#243;n pulmonar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo&#44; la cifra de NOe estar&#237;a incrementada en pacientes con asma sintom&#225;tica&#46; Lanz et al<span class="elsevierStyleSup">25</span> estudiaron una poblaci&#243;n infantil en la que observaron reducciones muy significativas del NO que se correlacionaban con la mejor&#237;a del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46; Esta relaci&#243;n entre cifras altas y gravedad de los s&#237;ntomas del asma la han valorado tambi&#233;n otros autores<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; que han encontrado relaci&#243;n entre las cifras de NOe en los pacientes con m&#225;s s&#237;ntomas&#44; mayor gravedad y mayor necesidad de medicaci&#243;n de rescate&#46; Esta relaci&#243;n se encuentra igualmente en pacientes sintom&#225;ticos aun a pesar de recibir un tratamiento agresivo &#40;corticoides orales&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como ya se ha comentado&#44; las cifras de NOe se modifican r&#225;pidamente con la toma de corticoides inhalados&#44; aunque este descenso se ha observado&#44; asimismo&#44; con otros f&#225;rmacos antiinflamatorios como los antileucotrienos&#46; En un trabajo ya cl&#225;sico&#44; Bisgaard et al<span class="elsevierStyleSup">27</span> estudiaron una poblaci&#243;n infantil tratada con montelukast&#44; en la que observaron descensos significativos del NOe que se acompa&#241;aban de una mejor&#237;a de los s&#237;ntomas cl&#237;nicos&#46; Este efecto de los antileucotrienos se atribuye a un descenso de las citocinas inflamatorias e inducci&#243;n del NO sintetasa 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los corticoides orales descienden las cifras de NOe en pacientes con asma y no inducen cambios en los pacientes sin dicha enfermedad&#46; Alg&#250;n trabajo<span class="elsevierStyleSup">28</span> encuentra relaci&#243;n entre el incremento del FEV<span class="elsevierStyleSup">1</span> tras ensayar el tratamiento con corticoides orales y el valor basal de NO&#46; As&#237;&#44; cifras basales de NOe elevadas tienen un alto valor predictivo positivo &#40;83&#37;&#41; de que exista mejor&#237;a significativa &#40;&#62; 15&#37;&#41; en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> tras dicho ensayo con corticoides orales&#46; Recientemente<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; en un estudio doble ciego cruzado se ha evaluado el efecto de la budenosida en la funci&#243;n pulmonar y en diferentes marcadores de inflamaci&#243;n&#44; entre ellos la PC20&#44; el n&#250;mero de eosin&#243;filos y el lavado broncoalveolar&#46; Tras el tratamiento con corticoides inhalados se observaron un aumento del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y un descenso de los marcadores inflamatorios&#44; salvo en el lavado broncoalveolar&#46; Durante la evoluci&#243;n&#44; tras el tratamiento con corticoides inhalados&#44; esta correlaci&#243;n entre los diferentes marcadores empeoraba&#44; y los autores conjeturaban que probablemente cada marcador representa diferentes procesos de la inflamaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Gravedad</span></p><p class="elsevierStylePara">En general&#44; el NOe se eleva a medida que se observa una mayor obstrucci&#243;n&#46; Es importante hacer hincapi&#233; en la influencia que la obstrucci&#243;n bronquial tiene desde un punto metodol&#243;gico en la medici&#243;n del NOe&#44; pues cuando existe esta obstrucci&#243;n la mucosa libre para el intercambio del NOe es menor&#46; Respecto a la relaci&#243;n con la PC20&#44; parece l&#243;gico suponer que&#44; a mayor inflamaci&#243;n&#44; mayor hiperreactividad bronquial&#46; Son varios los estudios que encuentran esta relaci&#243;n&#44; sobre todo en pacientes que no reciben tratamiento con corticoides inhalados<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Relaci&#243;n con otros marcadores de asma</span></p><p class="elsevierStylePara">Los par&#225;metros de evaluaci&#243;n habituales&#44; como los relativos a la funci&#243;n pulmonar&#44; el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y el pico de flujo espiratorio&#44; no reflejan directamente la inflamaci&#243;n bronquial y en pacientes con asma leve pueden no aportar demasiada informaci&#243;n&#44; sobre todo si se valoran en relaci&#243;n con la eficacia del tratamiento antiinflamatorio&#46; Se acepta una buena correlaci&#243;n entre el NOe y otros marcadores como el esputo inducido&#44; pero algunos trabajos no han podido encontrar esta correlaci&#243;n con la cifra de eosin&#243;filos en la mucosa bronquial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto a la relaci&#243;n entre cifras de NOe con otros marcadores de asma&#44; como los tests de funci&#243;n pulmonar&#44; el test de metacolina o el esputo inducido&#44; hay que tener en cuenta que par&#225;metros como la PC20 o el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> no miden directamente la inflamaci&#243;n&#44; por lo que su correlaci&#243;n con el NOe no siempre es alta&#46; En general se acepta una buena correlaci&#243;n con las cifras de eosin&#243;filos&#44; y algunos autores han encontrado asimismo una buena correlaci&#243;n con la PC20 o con las variaciones en el pico de flujo espiratorio&#44; sobre todo en pacientes no tratados con esteroides<span class="elsevierStyleSup">23&#44;29&#44;31&#44;32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No existe acuerdo sobre la relaci&#243;n con los hallazgos obtenidos mediante t&#233;cnicas broncosc&#243;picas&#46; Algunos autores<span class="elsevierStyleSup">33</span> han encontrado relaci&#243;n entre la expresi&#243;n del NO sintetasa inducible en los bronquios y las cifras de NOe&#44; y han observado que f&#225;rmacos como los corticoides inhalados descienden ambos marcadores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Utilidad en otras enfermedades</span></p><p class="elsevierStylePara">La utilidad del NOe se ha valorado en otras afecciones diferentes del asma&#46; As&#237;&#44; en pacientes con EPOC estable se han observado cifras similares a las de la poblaci&#243;n sana&#46; En cambio&#44; se ha apreciado una elevaci&#243;n del NOe en pacientes con EPOC descompensada&#44; aumento que se explica por la inflamaci&#243;n neutrof&#237;lica que presentan estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Asimismo&#44; en pacientes con bronquiectasias se ha observado un aumento del NOe que se correlaciona con la extensi&#243;n radiol&#243;gica de la afectaci&#243;n bronquiect&#225;sica y que desciende en los pacientes tratados con corticoides&#44; de manera similar a lo que sucede en los pacientes asm&#225;ticos<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; En pacientes con tos cr&#243;nica hay trabajos<span class="elsevierStyleSup">36</span> que han demostrado la utilidad de la medici&#243;n del NOe en el diagn&#243;stico del asma como productora de esa tos cr&#243;nica&#44; diferenciando a los pacientes en que la tos era secundaria a un proceso asm&#225;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Aire condensado</span></p><p class="elsevierStylePara">La t&#233;cnica del aire condensado consiste en la medici&#243;n de sustancias no vol&#225;tiles de la fase l&#237;quida de la respiraci&#243;n mediante el empleo de temperaturas bajas&#46; Se trata de una t&#233;cnica no invasiva que asume que la composici&#243;n del aire condensado refleja los cambios bioqu&#237;micos en el fluido de las v&#237;as respiratorias&#46; Se supone que el l&#237;quido de la superficie de las v&#237;as respiratorias se aerosoliza cuando el flujo se hace turbulento durante la maniobra de la inspiraci&#243;n&#44; lo que&#44; desde un punto de vista te&#243;rico&#44; har&#237;a que las mol&#233;culas encontradas en el condensado reflejaran la superficie l&#237;quida de las v&#237;as respiratorias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Aspectos metodol&#243;gicos</span></p><p class="elsevierStylePara">Se puede afirmar que durante la respiraci&#243;n a volumen corriente no existen apenas componentes procedentes de las v&#237;as respiratorias superiores en el aire condensado&#44; ya que el flujo laminar no es suficiente para producir forma de aerosol&#46; As&#237;&#44; en comparaci&#243;n con las v&#237;as respiratorias inferiores&#44; la superficie de las v&#237;as respiratorias superiores es peque&#241;a y la evaporizaci&#243;n de las sustancias en esa zona puede no apreciarse&#44; con excepci&#243;n de las sustancias vol&#225;tiles &#40;NO&#41;&#44; cuya concentraci&#243;n es muy elevada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La t&#233;cnica carece en la actualidad de consensos o acuerdos metodol&#243;gicos&#44; pues todav&#237;a existen discrepancias acerca de su realizaci&#243;n y posterior valoraci&#243;n&#46; No est&#225; bien definida la eliminaci&#243;n de factores como la posible contaminaci&#243;n de mol&#233;culas procedentes de lugares como la boca o la nasofaringe&#46; Asimismo&#44; a&#250;n debe evaluarse correctamente la influencia de la contaminaci&#243;n salivar&#44; de la dieta&#44; de la concentraci&#243;n de solutos&#44; del pH&#44; etc&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La realizaci&#243;n del test es sencilla&#44; ya que el paciente debe respirar a trav&#233;s de una boquilla con v&#225;lvula de doble v&#237;a que condensa y enfr&#237;a el aire espirado&#46; &#201;ste se enfriar&#225; a &#173;10 &#176;C&#44; temperatura a la que el hidr&#243;geno y otros componentes no gaseosos precipitar&#225;n en las paredes interiores del tubo de recogida&#46; El per&#237;odo de recolecci&#243;n&#44; dependiendo del objetivo que se desee analizar&#44; se podr&#225; definir bien por el tiempo &#40;unos 15 min es suficiente&#41;&#44; o por haber alcanzado un volumen predeterminado de volumen-minuto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las sustancias que se pueden analizar con esta t&#233;cnica&#44; aunque en concentraciones peque&#241;as&#44; son muy numerosas&#46; Por ejemplo&#44; se pueden analizar sustancias como el per&#243;xido de hidr&#243;geno &#40;H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; prostanoides &#40;prostaglandinas 1 y 2&#44; tromboxano 2&#41;&#44; leucotrienos&#44; eicosanoides&#44; prote&#237;nas&#44; citocinas y sustancias derivadas del NO como peroxinitritos y nitritos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En general&#44; las indicaciones del aire condensado son muy amplias&#44; desde el an&#225;lisis del estado inflamatorio en las v&#237;as respiratorias bajas y la determinaci&#243;n del efecto inflamatorio tras exposiciones potencialmente perjudiciales&#44; hasta la monitorizaci&#243;n de procesos inflamatorios que afecten a las v&#237;as respiratorias inferiores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Comparaci&#243;n con el &#243;xido n&#237;trico exhalado</span></p><p class="elsevierStylePara">El NO es una mol&#233;cula que se encuentra en el ambiente&#46; El m&#233;todo de esta t&#233;cnica&#44; como se ha comentado antes&#44; est&#225; suficientemente estandarizado&#58; se requiere de un equipamiento costoso y hay que ser precisos en la realizaci&#243;n de la maniobra para no cometer errores que influyan en los resultados&#46; La ventaja potencial del aire condensado ser&#237;a la posibilidad de medir una gran cantidad de sustancias utilizando esta t&#233;cnica con diversidad de marcadores&#44; entre ellos la nitrotirosina&#44; derivada del NO&#44; que se puede encontrar en altas concentraciones en el aire condensado<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Per&#243;xido de hidr&#243;geno</span></p><p class="elsevierStylePara">Es un marcador sensible de los procesos oxidativos que se producen en el pulm&#243;n y en las v&#237;as respiratorias&#44; y su utilidad se ha estudiado en varias enfermedades como la EPOC&#44; el asma&#44; la fibrosis qu&#237;stica&#44; etc&#46; Su incremento se debe a la activaci&#243;n de c&#233;lulas como los eosin&#243;filos y los neutr&#243;filos&#44; que producen un aumento del ox&#237;geno&#44; el cual favorece la formaci&#243;n de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; Es una sustancia vol&#225;til y los aumentos de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> se equilibran en las v&#237;as respiratorias con el aire&#46; Su eliminaci&#243;n se produce por acci&#243;n de la catalasa&#44; que se encuentra en escasa cantidad en las v&#237;as respiratorias&#44; por lo que las cifras de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> pueden considerarse un buen marcador del estr&#233;s oxidativo pulmonar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el asma se ha visto una buena correlaci&#243;n con otros marcadores inflamatorios como el esputo inducido<span class="elsevierStyleSup">38</span> y la PC20&#44; de modo que se han encontrado cifras elevadas de este marcador en casos de asma inestable aun a pesar de que se hubieran observado descensos del NOe tras corticoterapia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En pacientes con EPOC se observa un aumento muy considerable de las cifras de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; y se han encontrado cifras muy elevadas de este marcador en las exacerbaciones<span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span>&#46; En relaci&#243;n con el h&#225;bito tab&#225;quico&#44; se sabe que produce aumento muy considerable de las cifras de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> en los pacientes fumadores<span class="elsevierStyleSup">41-43</span>&#46; Sin embargo&#44; este marcador no ha sido capaz de discriminar pacientes con EPOC fumadores y no fumadores&#44; y no existe relaci&#243;n entre las cifras de este marcador y el grado de tabaquismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Isoprostanos</span></p><p class="elsevierStylePara">Son una nueva clase de prostanoides procedentes de la peroxidaci&#243;n lip&#237;dica del &#225;cido araquid&#243;nico&#46; Son sustancias estables que se pueden encontrar en tejidos y fluidos normales&#46; Existen datos que indican que se trata de sustancias que poseen actividad biol&#243;gica propia&#46; En el asma se ha observado aumento del 8-isoprostano&#44; cuyas concentraciones guardan relaci&#243;n con el grado de gravedad y no descienden tras el tratamiento con corticoides&#44; lo que inducir&#237;a a pensar que los corticoides inhalados no tienen efecto en el estr&#233;s oxidativo&#46; Asimismo&#44; en pacientes con EPOC se ha observado una relaci&#243;n entre los valores de isoprostanos en las reagudizaciones&#59; en esta circunstancia se han encontrado cifras elevadas en pacientes con EPOC&#44; tanto si son fumadores activos como ex fumadores&#44; lo que apuntar&#237;a a que los valores de estas sustancias dependen m&#225;s del estr&#233;s oxidativo y la inflamaci&#243;n que del h&#225;bito tab&#225;quico<span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Leucotrienos</span></p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito valores detectables de los leucotrienos B<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; C<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; D<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; E<span class="elsevierStyleInf">4</span> y F<span class="elsevierStyleInf">4</span> en el aire condensado de pacientes asm&#225;ticos y sujetos normales<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Se ha observado tambi&#233;n que la retirada del tratamiento corticoide se asocia a un incremento significativo de las cifras de antileucotrienos en el aire condensado<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#44; y parece existir cierto grado de especificidad entre los diferentes leucotrienos&#46; Algunos trabajos se&#241;alan que el leucotrieno B<span class="elsevierStyleInf">4</span> estar&#237;a aumentado en pacientes asm&#225;ticos y en pacientes con EPOC&#44; a diferencia de otros leucotrienos como el E<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; que s&#243;lo estar&#237;a aumentado en el asma&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Esputo inducido</span></p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis del esputo como t&#233;cnica &#250;til en el diagn&#243;stico de enfermedades respiratorias estuvo inicialmente enfocado al estudio de enfermedades infecciosas &#40;p&#46; ej&#46;&#44; tuberculosis&#41;&#46; La utilizaci&#243;n del esputo para el recuento de c&#233;lulas&#44; primordialmente en el estudio de la inflamaci&#243;n bronquial&#44; es m&#225;s tard&#237;a&#46; Este recuento se puede realizar en el esputo espont&#225;neo o bien induciendo su producci&#243;n &#40;esputo inducido&#41;&#46; En la actualidad se puede considerar que esta t&#233;cnica se halla perfectamente asentada dentro de la pr&#225;ctica habitual del estudio de la inflamaci&#243;n bronquial y su realizaci&#243;n est&#225; estandarizada<span class="elsevierStyleSup">48-52</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen diferentes m&#233;todos&#44; aunque en nuestro medio el m&#225;s com&#250;nmente utilizado es el Pizzichini<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; Es una t&#233;cnica que presenta una buena reproducibilidad&#44; sin complicaciones rese&#241;ables&#44; y que puede utilizarse en diferentes enfermedades&#44; aunque es en el asma en la que se posee m&#225;s experiencia&#46; No obstante&#44; algunos trabajos recientes se&#241;alan su utilidad en otras enfermedades<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; En relaci&#243;n con la seguridad y reproducibilidad del esputo inducido&#44; en un estudio multic&#233;ntrico reciente Fahy et al<span class="elsevierStyleSup">55</span> evaluaron a 79 pacientes con asma moderada y grave a quienes practicaron la prueba del esputo inducido en 2 visitas diferentes&#46; Estos autores encontraron que&#44; tras la realizaci&#243;n del esputo inducido&#44; el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> descendi&#243; m&#225;s del 20&#37; respecto al valor obtenido posbroncodilatador en el 14&#37; de los pacientes y en el 25&#37; de los pacientes que presentaban un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> basal prebroncodilatador entre el 40 y el 60&#37; del predicho&#46; Todos los pacientes respondieron al broncodilatador&#44; sin que se describieran broncoconstricciones refractarias&#46; Respecto a la reproducibi-lidad del test en comparaci&#243;n con otros de inflamaci&#243;n bronquial &#40;PC20&#44; prote&#237;nas cati&#243;nicas del eosin&#243;filo&#44; triptasa&#41; se observ&#243; una reproducibilidad similar&#44; sin variaciones en los diferentes centros que participaban en el estudio&#46; Estos autores concluyen que el esputo inducido es una t&#233;cnica segura que se puede aplicar sin complicaciones en la pr&#225;ctica diaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Control del asma</span></p><p class="elsevierStylePara">Existen varios estudios<span class="elsevierStyleSup">56-58</span> que han valorado la utilidad del esputo inducido en el control del asma&#44; con resultados&#44; en general&#44; concluyentes en el sentido de que se trata de una t&#233;cnica v&#225;lida para evaluar el control del paciente asm&#225;tico&#46; As&#237;&#44; Jatakanon et al<span class="elsevierStyleSup">56</span> evaluaron la utilidad del esputo inducido como marcador de la p&#233;rdida de control del asma inducida por la retirada de los corticoides inhalados mediante el estudio de una poblaci&#243;n de 15 pacientes con asma moderada tratados con dosis medias de 800 &#181;g de budenosida&#46; La duraci&#243;n del estudio fue de 8 semanas&#46; Se evalu&#243; a los pacientes utilizando diferentes tests funcionales &#40;NO&#44; metacolina y espirometr&#237;a&#41; en cada visita con una frecuencia bisemanal&#46; Se observ&#243; que tanto la cifra de eosin&#243;filos en el esputo como el NOe predec&#237;an de manera correcta la p&#233;rdida de control del asma&#44; definido &#233;ste por cuestionarios cl&#237;nicos de control y por la necesidad de medicaci&#243;n de rescate&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; se puede concluir que la valoraci&#243;n de la inflamaci&#243;n por m&#233;todos no invasivos se va incorporando de manera paulatina a la pr&#225;ctica diagn&#243;stica y de control de enfermedades como el asma&#46; Aunque todas las t&#233;cnicas descritas tienen sus limitaciones&#44; lo cual es tambi&#233;n extensible a otras t&#233;cnicas &#40;valoraci&#243;n de la hiperreactividad&#44; variabilidad del pico de flujo espiratorio&#44; FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; broncodilataci&#243;n&#44; s&#237;ntomas&#44; etc&#46;&#41;&#44; el futuro de estas t&#233;cnicas es prometedor&#44; si bien hay que matizar que algunas &#40;aire condensado&#41; no se encuentran en la actualidad lo suficientemente estadarizadas para preconizar su uso en la pr&#225;ctica diaria&#46;</p>"
    "pdfFichero" => "6v40nSupl.5a13077881pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:58 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Lundberg JO"
                            1 => "Weitzberg E"
                            2 => "Lundberg JM"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Intragastric nitric oxide production in humans:measurement in expelled air. Gu"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "35"
                        "paginaInicial" => "1543"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Zetterquist W"
                            1 => "Pedroletti C"
                            2 => "Lundberg JO"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Salivary contribution to exhaled nitric oxide. Eur Respir"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "327"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Kharitonov SA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled nitric oxide and carbon monoxide in asthma. Eur Respir"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "781"
                        "paginaFinal" => "92"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "The elevated level of exhaled nitric oxide in asthmatic patients is mainly derivated from the lower respiratory tract. Am J Respir Crit Care Med 1996,153:1773-80."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The elevated level of exhaled nitric oxide in asthmatic patients is mainly derivated from the lower respiratory tract&#46; Am J Respir Crit Care Med 1996&#44;153&#58;1773-80&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Kharitonov SA"
                            1 => "Chung FK"
                            2 => "Evans DJ"
                            3 => "O&#39;Connor BJ"
                            4 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Kharitonov SA"
                            1 => "Alving K"
                            2 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled and nasal nitric oxide measurements:recommendations. Eur Respir"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "1683"
                        "paginaFinal" => "93"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "ATS statment&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Recommendations for standarized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide in adults and children. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "160"
                        "paginaInicial" => "2104"
                        "paginaFinal" => "17"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Alving K"
                            1 => "Wietzberg E"
                            2 => "Lundberg JM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Increased amount of nitric oxide in exhaled air in asthmatics. Eur Respir"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "1368"
                        "paginaFinal" => "70"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Kharitonov SA"
                            1 => "Yates DH"
                            2 => "Robbins RA"
                            3 => "Logan-Sinclair R"
                            4 => "Shinebouerne EA"
                            5 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Increased nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients. Lance"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "343"
                        "paginaInicial" => "133"
                        "paginaFinal" => "5"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Persson MG"
                            1 => "Zetterstrom O"
                            2 => "Agrenius V"
                            3 => "Ihre E"
                            4 => "Gustafsson LE&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Single breath nitric oxide measurements in asthmatic patients and smokers. Lance"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "343"
                        "paginaInicial" => "146"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Hamid Q"
                            1 => "Spingall DR"
                            2 => "Riveros-Moreno V"
                            3 => "Chanez P"
                            4 => "Howard PH"
                            5 => "Redington A"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Introduction of nitric oxide synthase in asthma. Lance"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "342"
                        "paginaInicial" => "1510"
                        "paginaFinal" => "3"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Saleh D"
                            1 => "Ernst P"
                            2 => "Lim S"
                            3 => "Barnes PJ"
                            4 => "Giaid A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Increased formation of the potent oxidant peroxinitrite in the airways of asthmatic patients is associated with induction of nitric oxide synthase:effect of inhaled corticosteroids. FASEB"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "923"
                        "paginaFinal" => "37"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Chatkin JM"
                            1 => "Ansarin K"
                            2 => "Silkoff PE"
                            3 => "McClean P"
                            4 => "Guti&#233;rrez C"
                            5 => "Zamel N"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled nitric oxide as a non-invasive assessment of chronic cough. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "159"
                        "paginaInicial" => "1810"
                        "paginaFinal" => "3"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Ho LP"
                            1 => "Wood FT"
                            2 => "Robson A"
                            3 => "Innes JA"
                            4 => "Greening AP&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Atopy influences exhaled nitric oxide levels in adult asthmatics. Ches"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "118"
                        "paginaInicial" => "1327"
                        "paginaFinal" => "31"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Henriksen AH"
                            1 => "Lingaas-Holmen T"
                            2 => "Sue-Chu M"
                            3 => "Bjermer L&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Combine use of exhaled nitric oxide and hyperresposiveness in characterizing asthma in a large population survey. Eur Respir"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "849"
                        "paginaFinal" => "55"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Steerengerg PA"
                            1 => "Snelder JB"
                            2 => "Fisher PH"
                            3 => "Vos JG"
                            4 => "Van Loveren H"
                            5 => "Van Amsterdam JGC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Increased exhaled nitric oxide on days with high outdoor air pollution is of endogenous origin. Eur Respir"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "334"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Van Amsterda&#46;m"
                            1 => "Verlaan BP"
                            2 => "Van Loveren H"
                            3 => "Elzakker BG"
                            4 => "Vos SG"
                            5 => "Opperhunizen A"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Air pollution is associated with increased level of exhaled nitric oxide in non smoking healthy subjects. Arch Environ Healt"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "54"
                        "paginaInicial" => "331"
                        "paginaFinal" => "5"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Kharitonov SA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled nitric oxide and carbon monoxide in asthma. Eur Respir"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "212"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Kharitonov SA"
                            1 => "Yates DH"
                            2 => "Chung KF"
                            3 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Changes in the dose of inhaled steroid affect exhaled nitric oxide levels in asthmatic patients. Eur Respir"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "196"
                        "paginaFinal" => "201"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Jatakanon A"
                            1 => "Lim S"
                            2 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Changes in sputum eosinophils predict loss of asthma control. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "161"
                        "paginaInicial" => "64"
                        "paginaFinal" => "72"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Sippel JM"
                            1 => "Holden WE"
                            2 => "Tilles SA"
                            3 => "O&#39;Hollaren M"
                            4 => "Cook J"
                            5 => "Thukkani N"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled nitric oxide levels correlate with measures of disease control in asthma. J Allergy Clin Immuno"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "106"
                        "paginaInicial" => "645"
                        "paginaFinal" => "50"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Jones SL"
                            1 => "Kittelson J"
                            2 => "Cowan J"
                            3 => "Flannery E"
                            4 => "Hancox R"
                            5 => "Christene R"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The predictive value of exhaled nitric oxide measurements in assessing changes in asthma control. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "164"
                        "paginaInicial" => "738"
                        "paginaFinal" => "43"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Kharitonov SA"
                            1 => "Yates DH"
                            2 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Inhaled glucocorticosteroids decrease nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "153"
                        "paginaInicial" => "454"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Kharitonov SA"
                            1 => "Yates DH"
                            2 => "Chung KF"
                            3 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Changes in the dose of inhaled steroid affect exhaled nitric oxide levels in asthmatic patients. Eur Respir"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "196"
                        "paginaFinal" => "201"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Silkoff PE"
                            1 => "McClean PA"
                            2 => "Slutsky AS"
                            3 => "Caramori M"
                            4 => "Chapman K"
                            5 => "Guti&#233;rrez C"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled nitric oxide and bronchial reactivity during and after inhaled beclomethasone in mild asthma. J Asthm"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "35"
                        "paginaInicial" => "473"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Lanz MJ"
                            1 => "Leung DY"
                            2 => "Wjite CW&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Comparison of exhaled nitric oxide to spirometry during emergency treatment of asthma exacerbations with glucocorticostroids in children. Ann Allergy Asthma Immuno"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "82"
                        "paginaInicial" => "161"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Striling RG"
                            1 => "Kharitonov SA"
                            2 => "Campbell D"
                            3 => "Robinson D"
                            4 => "Durham SR"
                            5 => "Chung KF"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled NO is elevated in difficult asthma and correlates with symptoms and disease severity despite treatment with oral and inhaled corticosteroids. Thora"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "53"
                        "paginaInicial" => "1030"
                        "paginaFinal" => "4"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Bisgaard H"
                            1 => "Loland L"
                            2 => "Oj JA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "NO in exhaled air of asthmatic children is reduced by the leukotriene receptor antagonist montelukast. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "160"
                        "paginaInicial" => "1227"
                        "paginaFinal" => "31"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Little SA"
                            1 => "Chalmers GW"
                            2 => "MacLeod KJ"
                            3 => "McSharry C"
                            4 => "Thomson NC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Non invasive markers or airway inflammation as predictors of oral steroid responsiveness in asthma. Thora"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "55"
                        "paginaInicial" => "232"
                        "paginaFinal" => "4"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10679543"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Lim S"
                            1 => "Jatakanon A"
                            2 => "John MGilbey T"
                            3 => "O&#39;Connor BJ"
                            4 => "Fan Chung K"
                            5 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Effect of inhaled budenoside. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "159"
                        "paginaInicial" => "22"
                        "paginaFinal" => "30"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Dupond LJ"
                            1 => "Rochette F"
                            2 => "Demets MG"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled nitric oxide correlates with airway hyperresposiveness in steroid naïve patients with mild asthma. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "157"
                        "paginaInicial" => "894"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib31"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Jatakanon A"
                            1 => "Kharitonov SA"
                            2 => "Lim S"
                            3 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Effect of different doses of inhaled budenoside on markers of airway inflammation in patients with mild asthma. Thora"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "54"
                        "paginaInicial" => "108"
                        "paginaFinal" => "14"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib32"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Piacentini GL"
                            1 => "Bodini A"
                            2 => "Costella S"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled nitric oxide and sputum eosinophil markers on inflammation in asthmatic childrens. Eur Respir"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "1386"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib33"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Hamid Q"
                            1 => "Spingall DR"
                            2 => "Riveros-Moreno V&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Introduction of nitric oxide synthase in asthma. Lance"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "342"
                        "paginaInicial" => "1510"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib34"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Maziak W"
                            1 => "Loukides S"
                            2 => "Culpitt SV"
                            3 => "Sullivan P"
                            4 => "Kharitonov SA"
                            5 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "157"
                        "paginaInicial" => "998"
                        "paginaFinal" => "1002"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib35"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Tracey WR"
                            1 => "Xue C"
                            2 => "Klinghofer V"
                            3 => "Barlow J"
                            4 => "Pollock JS"
                            5 => "Fosterman U"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Immunocytochemical detection of inducible NO synthase in human lung. Am J Physio"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "266"
                        "paginaInicial" => "L722"
                        "paginaFinal" => "L7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib36"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Chatkin JM"
                            1 => "Ansarin K"
                            2 => "Silkoff PE"
                            3 => "McClean P"
                            4 => "Guti&#233;rrez C"
                            5 => "Zamel N"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled nitric oxide as a non invasive assessment of chronic cough. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "159"
                        "paginaInicial" => "1810"
                        "paginaFinal" => "3"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib37"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Horvath I"
                            1 => "Donelly LE"
                            2 => "Kiss A"
                            3 => "Kharitonov SA"
                            4 => "Lim S"
                            5 => "Chung FK"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Combined use of exhaled hydrogen peroxide and nitric oxide in monitoring asthma. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "158"
                        "paginaInicial" => "1042"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib38"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Carpagnano GE"
                            1 => "Kharitonov SA"
                            2 => "Foshino-Barbano MP"
                            3 => "Resta O"
                            4 => "Graniccioni E"
                            5 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Increased inflammatory markers in the exhaled breath condensate of cigarrettte smokers. Eur Respir"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "589"
                        "paginaFinal" => "93"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib39"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Dekhuijzen PN"
                            1 => "Aben KK"
                            2 => "Dekker I&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Increased atemkondensation of hydrogen peroxide in patients with stable and unstable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cit Care Me"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "154"
                        "paginaInicial" => "813"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib40"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Nowak D"
                            1 => "Antezac A"
                            2 => "Krol M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Increased content of hydrogen peroxide in the expired breath of cigarette smokers. Eur Respir"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "652"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib41"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Nowak D"
                            1 => "Kasielsky M"
                            2 => "Pietras T"
                            3 => "Bialasiewicz P"
                            4 => "Antezak A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cigarette smoking does not increase hydrogen peroxide levels in expired breath condensate of patients with stable COPD. Monaldi Arch Chest Di"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "53"
                        "paginaInicial" => "268"
                        "paginaFinal" => "73"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9785809"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib42"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Van Beurden WJ"
                            1 => "Harff GA"
                            2 => "Dekhurjzen PN"
                            3 => "Van der Poel-Smet SM"
                            4 => "Smeenk FW&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Effects of inhaled corticosteroids with different lung deposition on exhaled hydrogen peroxide in stable COPD patients. Respiratio"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "70"
                        "paginaInicial" => "242"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib43"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Increased 8-isoprostane, a marker of oxidative stress, in exhaled condensate of asthma patients. Am J Respir Crit Care Med 1999;199;160:216-20."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Increased 8-isoprostane&#44; a marker of oxidative stress&#44; in exhaled condensate of asthma patients&#46; Am J Respir Crit Care Med 1999&#59;199&#59;160&#58;216-20&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Montuschi P"
                            1 => "Corradi M"
                            2 => "Ciabattoni C"
                            3 => "Nigthngale J"
                            4 => "Kharitonov SA"
                            5 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib44"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Practico D"
                            1 => "Basili S"
                            2 => "Vieri M"
                            3 => "Cordova C"
                            4 => "Violi F"
                            5 => "Fitzgerald GA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "alpha, an index of oxidant stress. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "158"
                        "paginaInicial" => "1709"
                        "paginaFinal" => "14"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib45"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Becher G"
                            1 => "Winsel K"
                            2 => "Beck E"
                            3 => "Neubauer G"
                            4 => "Stresemann E&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Breath condensate as a method of non-invasive assessment of inflammatory mediators from the lower airways. Pneumologi"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "51"
                        "paginaInicial" => "456"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib46"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Reinhold P"
                            1 => "Landgenberg A"
                            2 => "Becher G"
                            3 => "Rothe M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Breath condensate, a medium obtained by a non invasive method for the detection of inflammatory mediators of the lung. Berl Munch Tierarztl Wochensch"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "112"
                        "paginaInicial" => "254"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib47"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Hanazava T"
                            1 => "Kharitonov SA"
                            2 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Increased nitrotyrosine in breath condensate in patients with asthma. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "162"
                        "paginaInicial" => "1273"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib48"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Belda J"
                            1 => "Leigh R"
                            2 => "Paramesweran K"
                            3 => "O&#39;Byrne P"
                            4 => "Sears M"
                            5 => "Hargreave F&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Induced sputum cell counts in healthy adults. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "161"
                        "paginaInicial" => "475"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib49"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Belda J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "El esputo inducido como procedimiento diagnóstico y de seguimiento en la enfermedades respiratorias. Arch Bronconeumo"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "271"
                        "paginaFinal" => "3"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib50"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Spanavello A"
                            1 => "Beghe B"
                            2 => "Bainchi A"
                            3 => "Migliori GB"
                            4 => "Ambrosetti M"
                            5 => "Neri M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Comparison of two methods of processing induced sputum:selected vs entire sputum. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "157"
                        "paginaInicial" => "665"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib51"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Pizzichini MM"
                            1 => "Popov TA"
                            2 => "Efthimidis A"
                            3 => "Hussack P"
                            4 => "Evans S"
                            5 => "Pizzichini E"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Spontaneous and induced sputum to measure indices of airway inflammation. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "154"
                        "paginaInicial" => "866"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib52"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Belda J"
                            1 => "Giner J"
                            2 => "Casan P"
                            3 => "Sanchis J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Esputo inducido en asma:estudio de validez y reproducibilidad. Arch Bronconeumo"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "33"
                        "paginaInicial" => "325"
                        "paginaFinal" => "30"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib53"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Pizzichini E"
                            1 => "Pizzichini MM"
                            2 => "Efthimiadis A"
                            3 => "Evans S"
                            4 => "Morris MM"
                            5 => "Squiallace D"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Indices of airway inflammation in induced sputum:reproducibility and validity of cell and fluid phase measurements. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "154"
                        "paginaInicial" => "308"
                        "paginaFinal" => "17"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            53 => array:3 [
              "identificador" => "bib54"
              "etiqueta" => "54"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Beeh KM"
                            1 => "Beiek J"
                            2 => "Kornmaaa O"
                            3 => "Mander A"
                            4 => "Buhl R&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Long term repeatibility of induced sputum cells and inflammatory markers in stable, moderate severe COPD. Ches"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "123"
                        "paginaInicial" => "778"
                        "paginaFinal" => "83"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            54 => array:3 [
              "identificador" => "bib55"
              "etiqueta" => "55"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Fahy SV"
                            1 => "Boushey HA"
                            2 => "Lazarus SC"
                            3 => "Manger EA"
                            4 => "Cherniak RM"
                            5 => "Chinchilli VM"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Safety and reproducibility of sputum induction in asthmatic subjects in a multicenter study. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "163"
                        "paginaInicial" => "1470"
                        "paginaFinal" => "5"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            55 => array:3 [
              "identificador" => "bib56"
              "etiqueta" => "56"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Jatakanon A"
                            1 => "Lim S"
                            2 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Changes in sputum eosinophils predict loss of asthma control. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "161"
                        "paginaInicial" => "64"
                        "paginaFinal" => "72"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            56 => array:3 [
              "identificador" => "bib57"
              "etiqueta" => "57"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Silkoff PE"
                            1 => "Truden JB"
                            2 => "Gibbs R"
                            3 => "Wenzel S&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The relationship of induced sputum inflammatory cells and BAL and biopsy. Ches"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "123"
                        "paginaInicial" => "371"
                        "paginaFinal" => "2"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            57 => array:3 [
              "identificador" => "bib58"
              "etiqueta" => "58"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Gibson PG"
                            1 => "Simpson JL"
                            2 => "Hankin R"
                            3 => "Powell H"
                            4 => "Henry RL&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Relationship between induced sputum eosinophils and the clinical pattern of childhood asthma. Thora"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "58"
                        "paginaInicial" => "116"
                        "paginaFinal" => "21"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/03002896/00000040000000S5/v0_201307091119/13077881/v0_201307091120/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "14675"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Perspectivas en exploraci&#243;n funcional respiratoria"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/03002896/00000040000000S5/v0_201307091119/13077881/v0_201307091120/es/6v40nSupl.5a13077881pdf001.pdf?idApp=UINPBA00003Z&text.app=https://archbronconeumol.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077881?idApp=UINPBA00003Z"
]
Share
Journal Information

Statistics

Follow this link to access the full text of the article

Métodos de valoración de la inflamación de las vías respiratorias
Methods for Evaluating Airway Inflammation
JB. Gáldiz Iturria
a Servicio de Aparato Respiratorio. Hospital de Cruces. Baracaldo. Vizcaya. España.
Read
35375
Times
was read the article
2251
Total PDF
33124
Total HTML
Share statistics
 array:19 [
  "pii" => "13077881"
  "issn" => "03002896"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2004-12-02"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 5:2-7"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 18695
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 103
      "HTML" => 17800
      "PDF" => 792
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:15 [
    "pii" => "13077882"
    "issn" => "03002896"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2004-12-02"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 5:8-13"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 28268
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 98
        "HTML" => 22343
        "PDF" => 5827
      ]
    ]
    "es" => array:9 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Hiperrespuesta bronquial en el asma&#46; Patogenia y medici&#243;n"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "8"
          "paginaFinal" => "13"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Bronchial Hyperresponsiveness in Asthma&#46; Pathogenesis and Measurement"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "M Perpi&#241;&#225; Tordera"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "M"
              "apellidos" => "Perpi&#241;&#225; Tordera"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077882?idApp=UINPBA00003Z"
    "url" => "/03002896/00000040000000S5/v0_201307091119/13077882/v0_201307091120/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:15 [
    "pii" => "13077880"
    "issn" => "03002896"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2004-12-02"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 5:1"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 8913
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 80
        "HTML" => 8423
        "PDF" => 410
      ]
    ]
    "es" => array:9 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Presentaci&#243;n"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "paginaInicial" => "1"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Presentation"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "V Sobradillo Pe&#241;a, J Sanchis Ald&#225;s"
          "autores" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "V"
              "apellidos" => "Sobradillo Pe&#241;a"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "J"
              "apellidos" => "Sanchis Ald&#225;s"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077880?idApp=UINPBA00003Z"
    "url" => "/03002896/00000040000000S5/v0_201307091119/13077880/v0_201307091119/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:10 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "M&#233;todos de valoraci&#243;n de la inflamaci&#243;n de las v&#237;as respiratorias"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "2"
        "paginaFinal" => "7"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "JB G&#225;ldiz Iturri"
        "autores" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "Iniciales" => "JB"
            "apellidos" => "G&#225;ldiz Iturri"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Aparato Respiratorio. Hospital de Cruces. Baracaldo. Vizcaya. España."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Methods for Evaluating Airway Inflammation"
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Introducci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad se acepta de manera un&#225;nime la importancia de la inflamaci&#243;n en la patogenia de enfermedades como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41;&#46; Asimismo&#44; la importancia del tratamiento antiinflamatorio se asume como fundamental y piedra angular en cualquier pauta de actuaci&#243;n en el tratamiento de la enfermedad asm&#225;tica&#46; Es por ello que la valoraci&#243;n y monitorizaci&#243;n de la inflamaci&#243;n en esta afecci&#243;n reviste un especial inter&#233;s&#44; y en los &#250;ltimos a&#241;os se han desarrollado varias t&#233;cnicas que eval&#250;an de manera no invasiva dicha inflamaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La inflamaci&#243;n puede evaluarse de diversas formas&#46; Por ejemplo&#44; de manera indirecta&#44; mediante la evaluaci&#243;n de los s&#237;ntomas y signos del paciente con la utilizaci&#243;n de t&#233;cnicas que eval&#250;an la funci&#243;n pulmonar&#44; o bien por t&#233;cnicas de imagen&#46; Sin embargo&#44; se presentan como m&#225;s atractivas las t&#233;cnicas que eval&#250;an la inflamaci&#243;n bronquial de una manera directa&#44; y son &#233;stas las que se van a comentar en el presente cap&#237;tulo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista te&#243;rico&#44; el patr&#243;n de referencia ser&#237;a la toma directa de muestras bronquiales mediante t&#233;cnicas broncosc&#243;picas&#44; pero son t&#233;cnicas que pueden definirse como invasivas y que no pueden plantearse como de uso sistem&#225;tico en la pr&#225;ctica cl&#237;nica a la hora de la monitorizaci&#243;n de la inflamaci&#243;n bronquial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De manera similar a otros procedimientos diagn&#243;sticos&#44; el m&#233;todo ideal ser&#237;a aquel que cumpliera una serie de requisitos&#44; como son&#58; coste asumible&#44; facilidad en la realizaci&#243;n&#44; no presentar complicaciones&#44; posibilidad de repetirse&#44; aplicable en un amplio rango de edades y enfermedades&#44; existencia de t&#233;cnicas estandarizadas&#44; buena reproducibilidad y buena correlaci&#243;n con el patr&#243;n de referencia&#46; La pregunta que surge es si en la actualidad poseemos tests para valorar la inflamaci&#243;n bronquial que cumplan estas caracter&#237;sticas&#46; La respuesta&#44; aunque con algunas puntualizaciones&#44; es afirmativa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A efectos pr&#225;cticos dividiremos los tests de valoraci&#243;n de la inflamaci&#243;n bronquial en aquellos que eval&#250;an los mediadores&#44; tanto vol&#225;tiles --&#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41;&#44; mon&#243;xido de carbono&#44; etano&#44; pentano-- como no vol&#225;tiles&#44; aire condensado&#44; y aquellas t&#233;cnicas que valoran la celularidad en el esputo&#44; b&#225;sicamente esputo inducido&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#211;xido n&#237;trico exhalado</span></p><p class="elsevierStylePara">El NO&#44; una mol&#233;cula declarada ya en 1992 como mol&#233;cula del a&#241;o por la revista <span class="elsevierStyleItalic">Science&#44;</span> posee una estructura at&#243;mica muy simple&#44; se comporta como radical libre&#44; tiene una vida media muy corta y act&#250;a como mensajero en una multitud de procesos como son la regulaci&#243;n de la circulaci&#243;n perif&#233;rica&#44; las reacciones inmunitarias&#44; la funci&#243;n plaquetaria y la neurotransmisi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De una manera simple&#44; la producci&#243;n de NO exhalado &#40;NOe&#41; se realiza a trav&#233;s del NO sintetasa&#46; Existen 2 formas&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la constitutiva&#44; que es dependiente del calcio y se localiza en los &#243;rganos diana&#44; como son el tejido endotelial y neuronal&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la forma inducida&#44; que no es dependiente del calcio&#44; se produce en cantidades superiores a la sustitutiva&#44; tiene un factor relevante en varios procesos&#44; como la sepsis o procesos inflamatorios del asma&#44; y es producida por diferentes c&#233;lulas como las citocinas&#44; el factor de necrosis tumoral alfa&#44; etc&#46; La medici&#243;n del NOe cuantificar&#225; tanto el NO producido de manera end&#243;gena a dicho nivel como el producido a nivel sist&#233;mico y secretado en el &#225;rbol bronquial&#46; Se deber&#225; evaluar&#44; asimismo&#44; la posibilidad de la existencia de NO ex&#243;geno principalmente procedente de la cavidad g&#225;strica o de la ingesta de alimentos que posean altas concentraciones de esta sustancia<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las fuentes end&#243;genas de NOe en el tracto respiratorio incluyen principalmente las v&#237;as respiratorias&#46; Es importante recalcar que los senos paranasales y las v&#237;as respiratorias altas son productores de NOe en cantidades muy altas&#44; por lo que el m&#233;todo a emplear deber&#225; evitar esta contaminaci&#243;n nasal<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se trata de una t&#233;cnica en la que existe consenso respecto al m&#233;todo de realizaci&#243;n&#44; y todas las normativas<span class="elsevierStyleSup">4-6</span> insisten en algunos puntos considerados claves&#44; como son&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> el flujo espiratorio en el que se realiza la maniobra&#46; A mayor flujo se obtendr&#225;n valores menores de NOe&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la medici&#243;n del NOe da por sentado que &#233;ste se produce de manera continua en las v&#237;as respiratorias&#46; La mezcla durante la espiraci&#243;n de las cifras de NO producido en el alv&#233;olo y el producido en las v&#237;as respiratorias hace que la maniobra de medici&#243;n sea dependiente del flujo y se pueda acumular&#44; incrementar&#44; si se produce apnea durante la realizaci&#243;n de la prueba&#46; La American Thoracic Society<span class="elsevierStyleSup">6</span> recomienda un flujo espiratorio de 50 ml&#47;s&#46; Otro aspecto metodol&#243;gico fundamental es evitar la contaminaci&#243;n nasal&#44; para lo cual la maniobra espiratoria se efectuar&#225; con una resistencia de &#177; 5 cmH<span class="elsevierStyleInf">2</span>O&#44; suficientes para cerrar el velo del paladar a la posible contaminaci&#243;n nasal&#46; Otros aspectos como el n&#250;mero de maniobras&#44; la reproducibilidad o las caracter&#237;sticas de los aparatos se encuentran perfectamente reflejados en las normativas internacionales publicadas&#46; La t&#233;cnica que cuantifica el NOe se considera segura y reproducible&#44; y puede utilizarse en mediciones repetidas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#211;xido n&#237;trico y asma</span></p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad donde m&#225;s experiencia se posee sobre la posible utilidad del NOe es el asma&#46; Existen numerosos trabajos<span class="elsevierStyleSup">7-9</span> que han demostrado un aumento de los valores del NOe en el asma&#44; secundarios&#44; probablemente&#44; a la activaci&#243;n del NO sintetasa 2 en las c&#233;lulas inflamatorias y epiteliales<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; Aunque este aumento no es espec&#237;fico del asma&#44; los valores aumentados del NO sirven para diferenciar esta enfermedad de otros procesos que producen&#44; por ejemplo&#44; tos cr&#243;nica<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Se conoce la relaci&#243;n entre los valores elevados de NO y la atopia en pacientes asm&#225;ticos&#44; con una buena correlaci&#243;n entre los valores de NOe y otros marcadores de atopia como las pruebas cut&#225;neas de inmunoglobulina E y eosino- filia<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En estudios epidemiol&#243;gicos se ha demostrado que la elevaci&#243;n del NOe y la PC20 --concentraci&#243;n te&#243;rica de histamina o metacolina que produce un descenso del 20&#37; del volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; en relaci&#243;n con su valor inicial-- son los tests m&#225;s espec&#237;ficos para caracterizar el asma&#46; Respecto a la PC20&#44; el NOe tiene la ventaja de su menor coste y laboriosidad en la realizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; y es adem&#225;s un marcador &#250;til ante la exposici&#243;n de agentes ambientales<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46; Asimismo&#44; estudios recientes han demostrado que es un par&#225;metro &#250;til en el control del paciente asm&#225;tico&#46; Una ventaja del NOe como par&#225;metro de control<span class="elsevierStyleSup">17</span> es que su incremento puede observarse antes que el deterioro de la hiperreactividad bronquial&#44; PC20&#44; aumento en la cifra de eosin&#243;filos o deterioro de la funci&#243;n pulmonar durante exacerbaciones producidas al descender la dosis de corticoides<span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span>&#46; Otros autores han confirmado que la cifra de NOe estar&#237;a relacionada con diversos marcadores de control del paciente asm&#225;tico&#44; como son los s&#237;ntomas&#44; la puntuaci&#243;n en el &#237;ndice de disnea y el uso de la medicaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Jones et al<span class="elsevierStyleSup">21</span> observaron un aumento del NOe en pacientes asm&#225;ticos no tratados correctamente o inestables con el tratamiento recibido&#46; Valoraron el NOe junto con otros par&#225;metros --la respuesta bronquial al suero hipert&#243;nico &#40;4&#44;5&#37;&#41; y el esputo inducido--&#44; con el objetivo de evaluar la p&#233;rdida de control en un grupo de pacientes asm&#225;ticos a quienes se retir&#243; el tratamiento esteroideo&#46; Estudiaron a 75 pacientes en esta situaci&#243;n para valorar si se produc&#237;a una p&#233;rdida de control del asma o si alcanzaban un per&#237;odo de estabilidad de 6 semanas&#46; En 60 &#40;77&#44;9&#37;&#41; pacientes se consider&#243; que hab&#237;an sufrido p&#233;rdida de un buen control de su proceso asm&#225;tico&#46; Se observaron muy buenas correlaciones entre los cambios en los valores de NOe y los s&#237;ntomas &#40;p &#61; 0&#44;0001&#41;&#44; FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;p &#61; 0&#44;002&#41;&#44; la cifra de eosin&#243;filos en el esputo &#40;p &#61; 0&#44;0002&#41; y la PD15 en el test de suero hipert&#243;nico &#40;p &#61; 0&#44;0002&#41;&#44; con diferencias entre el grupo en el que se consideraba que exist&#237;a p&#233;rdida de control y aquel en que no la hab&#237;a&#46; En ambos grupos&#44; los cambios en la cifra de NOe&#44; incrementos del 60&#37; o valores iniciales elevados ten&#237;an un valor predictivo positivo entre el 80 y el 90&#37; de p&#233;rdida de control en el asma&#46; La conclusi&#243;n de los autores era que el NOe constitu&#237;a un par&#225;metro &#250;til en la valoraci&#243;n del control cl&#237;nico del paciente asm&#225;tico&#44; con la ventaja a&#241;adida de su simplicidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Monitorizaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Uno de los aspectos valorados para la posible utilizaci&#243;n del NOe en los pacientes asm&#225;ticos ha sido como par&#225;metro &#250;til en la monitorizaci&#243;n de la enfermedad y como marcador &#250;til del efecto antiinflamatorio del tratamiento&#46; Existen numerosos trabajos<span class="elsevierStyleSup">22-24</span> que demuestran un descenso r&#225;pido&#44; en pocas horas&#44; del NOe tras tratamiento corticoide&#44; sobre todo cuando &#233;ste se administra nebulizado&#44; aunque en general el mayor descenso en las cifras del NO se observa al cabo de un mes y esta respuesta es dependiente de la dosis&#46; En la monitorizaci&#243;n del asma existen evidencias que indicar&#237;an que el descenso del NO es m&#225;s r&#225;pido que el de otros par&#225;metros&#44; como la cifra de eosin&#243;filos en el esputo inducido u otros par&#225;metros habituales de funci&#243;n pulmonar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo&#44; la cifra de NOe estar&#237;a incrementada en pacientes con asma sintom&#225;tica&#46; Lanz et al<span class="elsevierStyleSup">25</span> estudiaron una poblaci&#243;n infantil en la que observaron reducciones muy significativas del NO que se correlacionaban con la mejor&#237;a del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46; Esta relaci&#243;n entre cifras altas y gravedad de los s&#237;ntomas del asma la han valorado tambi&#233;n otros autores<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; que han encontrado relaci&#243;n entre las cifras de NOe en los pacientes con m&#225;s s&#237;ntomas&#44; mayor gravedad y mayor necesidad de medicaci&#243;n de rescate&#46; Esta relaci&#243;n se encuentra igualmente en pacientes sintom&#225;ticos aun a pesar de recibir un tratamiento agresivo &#40;corticoides orales&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como ya se ha comentado&#44; las cifras de NOe se modifican r&#225;pidamente con la toma de corticoides inhalados&#44; aunque este descenso se ha observado&#44; asimismo&#44; con otros f&#225;rmacos antiinflamatorios como los antileucotrienos&#46; En un trabajo ya cl&#225;sico&#44; Bisgaard et al<span class="elsevierStyleSup">27</span> estudiaron una poblaci&#243;n infantil tratada con montelukast&#44; en la que observaron descensos significativos del NOe que se acompa&#241;aban de una mejor&#237;a de los s&#237;ntomas cl&#237;nicos&#46; Este efecto de los antileucotrienos se atribuye a un descenso de las citocinas inflamatorias e inducci&#243;n del NO sintetasa 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los corticoides orales descienden las cifras de NOe en pacientes con asma y no inducen cambios en los pacientes sin dicha enfermedad&#46; Alg&#250;n trabajo<span class="elsevierStyleSup">28</span> encuentra relaci&#243;n entre el incremento del FEV<span class="elsevierStyleSup">1</span> tras ensayar el tratamiento con corticoides orales y el valor basal de NO&#46; As&#237;&#44; cifras basales de NOe elevadas tienen un alto valor predictivo positivo &#40;83&#37;&#41; de que exista mejor&#237;a significativa &#40;&#62; 15&#37;&#41; en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> tras dicho ensayo con corticoides orales&#46; Recientemente<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; en un estudio doble ciego cruzado se ha evaluado el efecto de la budenosida en la funci&#243;n pulmonar y en diferentes marcadores de inflamaci&#243;n&#44; entre ellos la PC20&#44; el n&#250;mero de eosin&#243;filos y el lavado broncoalveolar&#46; Tras el tratamiento con corticoides inhalados se observaron un aumento del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y un descenso de los marcadores inflamatorios&#44; salvo en el lavado broncoalveolar&#46; Durante la evoluci&#243;n&#44; tras el tratamiento con corticoides inhalados&#44; esta correlaci&#243;n entre los diferentes marcadores empeoraba&#44; y los autores conjeturaban que probablemente cada marcador representa diferentes procesos de la inflamaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Gravedad</span></p><p class="elsevierStylePara">En general&#44; el NOe se eleva a medida que se observa una mayor obstrucci&#243;n&#46; Es importante hacer hincapi&#233; en la influencia que la obstrucci&#243;n bronquial tiene desde un punto metodol&#243;gico en la medici&#243;n del NOe&#44; pues cuando existe esta obstrucci&#243;n la mucosa libre para el intercambio del NOe es menor&#46; Respecto a la relaci&#243;n con la PC20&#44; parece l&#243;gico suponer que&#44; a mayor inflamaci&#243;n&#44; mayor hiperreactividad bronquial&#46; Son varios los estudios que encuentran esta relaci&#243;n&#44; sobre todo en pacientes que no reciben tratamiento con corticoides inhalados<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Relaci&#243;n con otros marcadores de asma</span></p><p class="elsevierStylePara">Los par&#225;metros de evaluaci&#243;n habituales&#44; como los relativos a la funci&#243;n pulmonar&#44; el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y el pico de flujo espiratorio&#44; no reflejan directamente la inflamaci&#243;n bronquial y en pacientes con asma leve pueden no aportar demasiada informaci&#243;n&#44; sobre todo si se valoran en relaci&#243;n con la eficacia del tratamiento antiinflamatorio&#46; Se acepta una buena correlaci&#243;n entre el NOe y otros marcadores como el esputo inducido&#44; pero algunos trabajos no han podido encontrar esta correlaci&#243;n con la cifra de eosin&#243;filos en la mucosa bronquial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto a la relaci&#243;n entre cifras de NOe con otros marcadores de asma&#44; como los tests de funci&#243;n pulmonar&#44; el test de metacolina o el esputo inducido&#44; hay que tener en cuenta que par&#225;metros como la PC20 o el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> no miden directamente la inflamaci&#243;n&#44; por lo que su correlaci&#243;n con el NOe no siempre es alta&#46; En general se acepta una buena correlaci&#243;n con las cifras de eosin&#243;filos&#44; y algunos autores han encontrado asimismo una buena correlaci&#243;n con la PC20 o con las variaciones en el pico de flujo espiratorio&#44; sobre todo en pacientes no tratados con esteroides<span class="elsevierStyleSup">23&#44;29&#44;31&#44;32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No existe acuerdo sobre la relaci&#243;n con los hallazgos obtenidos mediante t&#233;cnicas broncosc&#243;picas&#46; Algunos autores<span class="elsevierStyleSup">33</span> han encontrado relaci&#243;n entre la expresi&#243;n del NO sintetasa inducible en los bronquios y las cifras de NOe&#44; y han observado que f&#225;rmacos como los corticoides inhalados descienden ambos marcadores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Utilidad en otras enfermedades</span></p><p class="elsevierStylePara">La utilidad del NOe se ha valorado en otras afecciones diferentes del asma&#46; As&#237;&#44; en pacientes con EPOC estable se han observado cifras similares a las de la poblaci&#243;n sana&#46; En cambio&#44; se ha apreciado una elevaci&#243;n del NOe en pacientes con EPOC descompensada&#44; aumento que se explica por la inflamaci&#243;n neutrof&#237;lica que presentan estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Asimismo&#44; en pacientes con bronquiectasias se ha observado un aumento del NOe que se correlaciona con la extensi&#243;n radiol&#243;gica de la afectaci&#243;n bronquiect&#225;sica y que desciende en los pacientes tratados con corticoides&#44; de manera similar a lo que sucede en los pacientes asm&#225;ticos<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; En pacientes con tos cr&#243;nica hay trabajos<span class="elsevierStyleSup">36</span> que han demostrado la utilidad de la medici&#243;n del NOe en el diagn&#243;stico del asma como productora de esa tos cr&#243;nica&#44; diferenciando a los pacientes en que la tos era secundaria a un proceso asm&#225;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Aire condensado</span></p><p class="elsevierStylePara">La t&#233;cnica del aire condensado consiste en la medici&#243;n de sustancias no vol&#225;tiles de la fase l&#237;quida de la respiraci&#243;n mediante el empleo de temperaturas bajas&#46; Se trata de una t&#233;cnica no invasiva que asume que la composici&#243;n del aire condensado refleja los cambios bioqu&#237;micos en el fluido de las v&#237;as respiratorias&#46; Se supone que el l&#237;quido de la superficie de las v&#237;as respiratorias se aerosoliza cuando el flujo se hace turbulento durante la maniobra de la inspiraci&#243;n&#44; lo que&#44; desde un punto de vista te&#243;rico&#44; har&#237;a que las mol&#233;culas encontradas en el condensado reflejaran la superficie l&#237;quida de las v&#237;as respiratorias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Aspectos metodol&#243;gicos</span></p><p class="elsevierStylePara">Se puede afirmar que durante la respiraci&#243;n a volumen corriente no existen apenas componentes procedentes de las v&#237;as respiratorias superiores en el aire condensado&#44; ya que el flujo laminar no es suficiente para producir forma de aerosol&#46; As&#237;&#44; en comparaci&#243;n con las v&#237;as respiratorias inferiores&#44; la superficie de las v&#237;as respiratorias superiores es peque&#241;a y la evaporizaci&#243;n de las sustancias en esa zona puede no apreciarse&#44; con excepci&#243;n de las sustancias vol&#225;tiles &#40;NO&#41;&#44; cuya concentraci&#243;n es muy elevada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La t&#233;cnica carece en la actualidad de consensos o acuerdos metodol&#243;gicos&#44; pues todav&#237;a existen discrepancias acerca de su realizaci&#243;n y posterior valoraci&#243;n&#46; No est&#225; bien definida la eliminaci&#243;n de factores como la posible contaminaci&#243;n de mol&#233;culas procedentes de lugares como la boca o la nasofaringe&#46; Asimismo&#44; a&#250;n debe evaluarse correctamente la influencia de la contaminaci&#243;n salivar&#44; de la dieta&#44; de la concentraci&#243;n de solutos&#44; del pH&#44; etc&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La realizaci&#243;n del test es sencilla&#44; ya que el paciente debe respirar a trav&#233;s de una boquilla con v&#225;lvula de doble v&#237;a que condensa y enfr&#237;a el aire espirado&#46; &#201;ste se enfriar&#225; a &#173;10 &#176;C&#44; temperatura a la que el hidr&#243;geno y otros componentes no gaseosos precipitar&#225;n en las paredes interiores del tubo de recogida&#46; El per&#237;odo de recolecci&#243;n&#44; dependiendo del objetivo que se desee analizar&#44; se podr&#225; definir bien por el tiempo &#40;unos 15 min es suficiente&#41;&#44; o por haber alcanzado un volumen predeterminado de volumen-minuto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las sustancias que se pueden analizar con esta t&#233;cnica&#44; aunque en concentraciones peque&#241;as&#44; son muy numerosas&#46; Por ejemplo&#44; se pueden analizar sustancias como el per&#243;xido de hidr&#243;geno &#40;H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; prostanoides &#40;prostaglandinas 1 y 2&#44; tromboxano 2&#41;&#44; leucotrienos&#44; eicosanoides&#44; prote&#237;nas&#44; citocinas y sustancias derivadas del NO como peroxinitritos y nitritos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En general&#44; las indicaciones del aire condensado son muy amplias&#44; desde el an&#225;lisis del estado inflamatorio en las v&#237;as respiratorias bajas y la determinaci&#243;n del efecto inflamatorio tras exposiciones potencialmente perjudiciales&#44; hasta la monitorizaci&#243;n de procesos inflamatorios que afecten a las v&#237;as respiratorias inferiores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Comparaci&#243;n con el &#243;xido n&#237;trico exhalado</span></p><p class="elsevierStylePara">El NO es una mol&#233;cula que se encuentra en el ambiente&#46; El m&#233;todo de esta t&#233;cnica&#44; como se ha comentado antes&#44; est&#225; suficientemente estandarizado&#58; se requiere de un equipamiento costoso y hay que ser precisos en la realizaci&#243;n de la maniobra para no cometer errores que influyan en los resultados&#46; La ventaja potencial del aire condensado ser&#237;a la posibilidad de medir una gran cantidad de sustancias utilizando esta t&#233;cnica con diversidad de marcadores&#44; entre ellos la nitrotirosina&#44; derivada del NO&#44; que se puede encontrar en altas concentraciones en el aire condensado<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Per&#243;xido de hidr&#243;geno</span></p><p class="elsevierStylePara">Es un marcador sensible de los procesos oxidativos que se producen en el pulm&#243;n y en las v&#237;as respiratorias&#44; y su utilidad se ha estudiado en varias enfermedades como la EPOC&#44; el asma&#44; la fibrosis qu&#237;stica&#44; etc&#46; Su incremento se debe a la activaci&#243;n de c&#233;lulas como los eosin&#243;filos y los neutr&#243;filos&#44; que producen un aumento del ox&#237;geno&#44; el cual favorece la formaci&#243;n de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; Es una sustancia vol&#225;til y los aumentos de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> se equilibran en las v&#237;as respiratorias con el aire&#46; Su eliminaci&#243;n se produce por acci&#243;n de la catalasa&#44; que se encuentra en escasa cantidad en las v&#237;as respiratorias&#44; por lo que las cifras de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> pueden considerarse un buen marcador del estr&#233;s oxidativo pulmonar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el asma se ha visto una buena correlaci&#243;n con otros marcadores inflamatorios como el esputo inducido<span class="elsevierStyleSup">38</span> y la PC20&#44; de modo que se han encontrado cifras elevadas de este marcador en casos de asma inestable aun a pesar de que se hubieran observado descensos del NOe tras corticoterapia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En pacientes con EPOC se observa un aumento muy considerable de las cifras de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; y se han encontrado cifras muy elevadas de este marcador en las exacerbaciones<span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span>&#46; En relaci&#243;n con el h&#225;bito tab&#225;quico&#44; se sabe que produce aumento muy considerable de las cifras de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> en los pacientes fumadores<span class="elsevierStyleSup">41-43</span>&#46; Sin embargo&#44; este marcador no ha sido capaz de discriminar pacientes con EPOC fumadores y no fumadores&#44; y no existe relaci&#243;n entre las cifras de este marcador y el grado de tabaquismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Isoprostanos</span></p><p class="elsevierStylePara">Son una nueva clase de prostanoides procedentes de la peroxidaci&#243;n lip&#237;dica del &#225;cido araquid&#243;nico&#46; Son sustancias estables que se pueden encontrar en tejidos y fluidos normales&#46; Existen datos que indican que se trata de sustancias que poseen actividad biol&#243;gica propia&#46; En el asma se ha observado aumento del 8-isoprostano&#44; cuyas concentraciones guardan relaci&#243;n con el grado de gravedad y no descienden tras el tratamiento con corticoides&#44; lo que inducir&#237;a a pensar que los corticoides inhalados no tienen efecto en el estr&#233;s oxidativo&#46; Asimismo&#44; en pacientes con EPOC se ha observado una relaci&#243;n entre los valores de isoprostanos en las reagudizaciones&#59; en esta circunstancia se han encontrado cifras elevadas en pacientes con EPOC&#44; tanto si son fumadores activos como ex fumadores&#44; lo que apuntar&#237;a a que los valores de estas sustancias dependen m&#225;s del estr&#233;s oxidativo y la inflamaci&#243;n que del h&#225;bito tab&#225;quico<span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Leucotrienos</span></p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito valores detectables de los leucotrienos B<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; C<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; D<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; E<span class="elsevierStyleInf">4</span> y F<span class="elsevierStyleInf">4</span> en el aire condensado de pacientes asm&#225;ticos y sujetos normales<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Se ha observado tambi&#233;n que la retirada del tratamiento corticoide se asocia a un incremento significativo de las cifras de antileucotrienos en el aire condensado<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#44; y parece existir cierto grado de especificidad entre los diferentes leucotrienos&#46; Algunos trabajos se&#241;alan que el leucotrieno B<span class="elsevierStyleInf">4</span> estar&#237;a aumentado en pacientes asm&#225;ticos y en pacientes con EPOC&#44; a diferencia de otros leucotrienos como el E<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; que s&#243;lo estar&#237;a aumentado en el asma&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Esputo inducido</span></p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis del esputo como t&#233;cnica &#250;til en el diagn&#243;stico de enfermedades respiratorias estuvo inicialmente enfocado al estudio de enfermedades infecciosas &#40;p&#46; ej&#46;&#44; tuberculosis&#41;&#46; La utilizaci&#243;n del esputo para el recuento de c&#233;lulas&#44; primordialmente en el estudio de la inflamaci&#243;n bronquial&#44; es m&#225;s tard&#237;a&#46; Este recuento se puede realizar en el esputo espont&#225;neo o bien induciendo su producci&#243;n &#40;esputo inducido&#41;&#46; En la actualidad se puede considerar que esta t&#233;cnica se halla perfectamente asentada dentro de la pr&#225;ctica habitual del estudio de la inflamaci&#243;n bronquial y su realizaci&#243;n est&#225; estandarizada<span class="elsevierStyleSup">48-52</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen diferentes m&#233;todos&#44; aunque en nuestro medio el m&#225;s com&#250;nmente utilizado es el Pizzichini<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; Es una t&#233;cnica que presenta una buena reproducibilidad&#44; sin complicaciones rese&#241;ables&#44; y que puede utilizarse en diferentes enfermedades&#44; aunque es en el asma en la que se posee m&#225;s experiencia&#46; No obstante&#44; algunos trabajos recientes se&#241;alan su utilidad en otras enfermedades<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; En relaci&#243;n con la seguridad y reproducibilidad del esputo inducido&#44; en un estudio multic&#233;ntrico reciente Fahy et al<span class="elsevierStyleSup">55</span> evaluaron a 79 pacientes con asma moderada y grave a quienes practicaron la prueba del esputo inducido en 2 visitas diferentes&#46; Estos autores encontraron que&#44; tras la realizaci&#243;n del esputo inducido&#44; el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> descendi&#243; m&#225;s del 20&#37; respecto al valor obtenido posbroncodilatador en el 14&#37; de los pacientes y en el 25&#37; de los pacientes que presentaban un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> basal prebroncodilatador entre el 40 y el 60&#37; del predicho&#46; Todos los pacientes respondieron al broncodilatador&#44; sin que se describieran broncoconstricciones refractarias&#46; Respecto a la reproducibi-lidad del test en comparaci&#243;n con otros de inflamaci&#243;n bronquial &#40;PC20&#44; prote&#237;nas cati&#243;nicas del eosin&#243;filo&#44; triptasa&#41; se observ&#243; una reproducibilidad similar&#44; sin variaciones en los diferentes centros que participaban en el estudio&#46; Estos autores concluyen que el esputo inducido es una t&#233;cnica segura que se puede aplicar sin complicaciones en la pr&#225;ctica diaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Control del asma</span></p><p class="elsevierStylePara">Existen varios estudios<span class="elsevierStyleSup">56-58</span> que han valorado la utilidad del esputo inducido en el control del asma&#44; con resultados&#44; en general&#44; concluyentes en el sentido de que se trata de una t&#233;cnica v&#225;lida para evaluar el control del paciente asm&#225;tico&#46; As&#237;&#44; Jatakanon et al<span class="elsevierStyleSup">56</span> evaluaron la utilidad del esputo inducido como marcador de la p&#233;rdida de control del asma inducida por la retirada de los corticoides inhalados mediante el estudio de una poblaci&#243;n de 15 pacientes con asma moderada tratados con dosis medias de 800 &#181;g de budenosida&#46; La duraci&#243;n del estudio fue de 8 semanas&#46; Se evalu&#243; a los pacientes utilizando diferentes tests funcionales &#40;NO&#44; metacolina y espirometr&#237;a&#41; en cada visita con una frecuencia bisemanal&#46; Se observ&#243; que tanto la cifra de eosin&#243;filos en el esputo como el NOe predec&#237;an de manera correcta la p&#233;rdida de control del asma&#44; definido &#233;ste por cuestionarios cl&#237;nicos de control y por la necesidad de medicaci&#243;n de rescate&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; se puede concluir que la valoraci&#243;n de la inflamaci&#243;n por m&#233;todos no invasivos se va incorporando de manera paulatina a la pr&#225;ctica diagn&#243;stica y de control de enfermedades como el asma&#46; Aunque todas las t&#233;cnicas descritas tienen sus limitaciones&#44; lo cual es tambi&#233;n extensible a otras t&#233;cnicas &#40;valoraci&#243;n de la hiperreactividad&#44; variabilidad del pico de flujo espiratorio&#44; FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; broncodilataci&#243;n&#44; s&#237;ntomas&#44; etc&#46;&#41;&#44; el futuro de estas t&#233;cnicas es prometedor&#44; si bien hay que matizar que algunas &#40;aire condensado&#41; no se encuentran en la actualidad lo suficientemente estadarizadas para preconizar su uso en la pr&#225;ctica diaria&#46;</p>"
    "pdfFichero" => "6v40nSupl.5a13077881pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:58 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Lundberg JO"
                            1 => "Weitzberg E"
                            2 => "Lundberg JM"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Intragastric nitric oxide production in humans:measurement in expelled air. Gu"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "35"
                        "paginaInicial" => "1543"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Zetterquist W"
                            1 => "Pedroletti C"
                            2 => "Lundberg JO"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Salivary contribution to exhaled nitric oxide. Eur Respir"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "327"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Kharitonov SA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled nitric oxide and carbon monoxide in asthma. Eur Respir"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "781"
                        "paginaFinal" => "92"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "The elevated level of exhaled nitric oxide in asthmatic patients is mainly derivated from the lower respiratory tract. Am J Respir Crit Care Med 1996,153:1773-80."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The elevated level of exhaled nitric oxide in asthmatic patients is mainly derivated from the lower respiratory tract&#46; Am J Respir Crit Care Med 1996&#44;153&#58;1773-80&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Kharitonov SA"
                            1 => "Chung FK"
                            2 => "Evans DJ"
                            3 => "O&#39;Connor BJ"
                            4 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Kharitonov SA"
                            1 => "Alving K"
                            2 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled and nasal nitric oxide measurements:recommendations. Eur Respir"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "1683"
                        "paginaFinal" => "93"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "ATS statment&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Recommendations for standarized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide in adults and children. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "160"
                        "paginaInicial" => "2104"
                        "paginaFinal" => "17"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Alving K"
                            1 => "Wietzberg E"
                            2 => "Lundberg JM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Increased amount of nitric oxide in exhaled air in asthmatics. Eur Respir"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "1368"
                        "paginaFinal" => "70"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Kharitonov SA"
                            1 => "Yates DH"
                            2 => "Robbins RA"
                            3 => "Logan-Sinclair R"
                            4 => "Shinebouerne EA"
                            5 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Increased nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients. Lance"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "343"
                        "paginaInicial" => "133"
                        "paginaFinal" => "5"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Persson MG"
                            1 => "Zetterstrom O"
                            2 => "Agrenius V"
                            3 => "Ihre E"
                            4 => "Gustafsson LE&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Single breath nitric oxide measurements in asthmatic patients and smokers. Lance"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "343"
                        "paginaInicial" => "146"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Hamid Q"
                            1 => "Spingall DR"
                            2 => "Riveros-Moreno V"
                            3 => "Chanez P"
                            4 => "Howard PH"
                            5 => "Redington A"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Introduction of nitric oxide synthase in asthma. Lance"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "342"
                        "paginaInicial" => "1510"
                        "paginaFinal" => "3"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Saleh D"
                            1 => "Ernst P"
                            2 => "Lim S"
                            3 => "Barnes PJ"
                            4 => "Giaid A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Increased formation of the potent oxidant peroxinitrite in the airways of asthmatic patients is associated with induction of nitric oxide synthase:effect of inhaled corticosteroids. FASEB"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "923"
                        "paginaFinal" => "37"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Chatkin JM"
                            1 => "Ansarin K"
                            2 => "Silkoff PE"
                            3 => "McClean P"
                            4 => "Guti&#233;rrez C"
                            5 => "Zamel N"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled nitric oxide as a non-invasive assessment of chronic cough. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "159"
                        "paginaInicial" => "1810"
                        "paginaFinal" => "3"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Ho LP"
                            1 => "Wood FT"
                            2 => "Robson A"
                            3 => "Innes JA"
                            4 => "Greening AP&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Atopy influences exhaled nitric oxide levels in adult asthmatics. Ches"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "118"
                        "paginaInicial" => "1327"
                        "paginaFinal" => "31"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Henriksen AH"
                            1 => "Lingaas-Holmen T"
                            2 => "Sue-Chu M"
                            3 => "Bjermer L&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Combine use of exhaled nitric oxide and hyperresposiveness in characterizing asthma in a large population survey. Eur Respir"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "849"
                        "paginaFinal" => "55"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Steerengerg PA"
                            1 => "Snelder JB"
                            2 => "Fisher PH"
                            3 => "Vos JG"
                            4 => "Van Loveren H"
                            5 => "Van Amsterdam JGC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Increased exhaled nitric oxide on days with high outdoor air pollution is of endogenous origin. Eur Respir"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "334"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Van Amsterda&#46;m"
                            1 => "Verlaan BP"
                            2 => "Van Loveren H"
                            3 => "Elzakker BG"
                            4 => "Vos SG"
                            5 => "Opperhunizen A"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Air pollution is associated with increased level of exhaled nitric oxide in non smoking healthy subjects. Arch Environ Healt"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "54"
                        "paginaInicial" => "331"
                        "paginaFinal" => "5"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Kharitonov SA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled nitric oxide and carbon monoxide in asthma. Eur Respir"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "212"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Kharitonov SA"
                            1 => "Yates DH"
                            2 => "Chung KF"
                            3 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Changes in the dose of inhaled steroid affect exhaled nitric oxide levels in asthmatic patients. Eur Respir"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "196"
                        "paginaFinal" => "201"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Jatakanon A"
                            1 => "Lim S"
                            2 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Changes in sputum eosinophils predict loss of asthma control. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "161"
                        "paginaInicial" => "64"
                        "paginaFinal" => "72"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Sippel JM"
                            1 => "Holden WE"
                            2 => "Tilles SA"
                            3 => "O&#39;Hollaren M"
                            4 => "Cook J"
                            5 => "Thukkani N"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled nitric oxide levels correlate with measures of disease control in asthma. J Allergy Clin Immuno"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "106"
                        "paginaInicial" => "645"
                        "paginaFinal" => "50"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Jones SL"
                            1 => "Kittelson J"
                            2 => "Cowan J"
                            3 => "Flannery E"
                            4 => "Hancox R"
                            5 => "Christene R"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The predictive value of exhaled nitric oxide measurements in assessing changes in asthma control. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "164"
                        "paginaInicial" => "738"
                        "paginaFinal" => "43"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Kharitonov SA"
                            1 => "Yates DH"
                            2 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Inhaled glucocorticosteroids decrease nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "153"
                        "paginaInicial" => "454"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Kharitonov SA"
                            1 => "Yates DH"
                            2 => "Chung KF"
                            3 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Changes in the dose of inhaled steroid affect exhaled nitric oxide levels in asthmatic patients. Eur Respir"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "196"
                        "paginaFinal" => "201"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Silkoff PE"
                            1 => "McClean PA"
                            2 => "Slutsky AS"
                            3 => "Caramori M"
                            4 => "Chapman K"
                            5 => "Guti&#233;rrez C"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled nitric oxide and bronchial reactivity during and after inhaled beclomethasone in mild asthma. J Asthm"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "35"
                        "paginaInicial" => "473"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Lanz MJ"
                            1 => "Leung DY"
                            2 => "Wjite CW&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Comparison of exhaled nitric oxide to spirometry during emergency treatment of asthma exacerbations with glucocorticostroids in children. Ann Allergy Asthma Immuno"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "82"
                        "paginaInicial" => "161"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Striling RG"
                            1 => "Kharitonov SA"
                            2 => "Campbell D"
                            3 => "Robinson D"
                            4 => "Durham SR"
                            5 => "Chung KF"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled NO is elevated in difficult asthma and correlates with symptoms and disease severity despite treatment with oral and inhaled corticosteroids. Thora"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "53"
                        "paginaInicial" => "1030"
                        "paginaFinal" => "4"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Bisgaard H"
                            1 => "Loland L"
                            2 => "Oj JA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "NO in exhaled air of asthmatic children is reduced by the leukotriene receptor antagonist montelukast. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "160"
                        "paginaInicial" => "1227"
                        "paginaFinal" => "31"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Little SA"
                            1 => "Chalmers GW"
                            2 => "MacLeod KJ"
                            3 => "McSharry C"
                            4 => "Thomson NC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Non invasive markers or airway inflammation as predictors of oral steroid responsiveness in asthma. Thora"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "55"
                        "paginaInicial" => "232"
                        "paginaFinal" => "4"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10679543"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Lim S"
                            1 => "Jatakanon A"
                            2 => "John MGilbey T"
                            3 => "O&#39;Connor BJ"
                            4 => "Fan Chung K"
                            5 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Effect of inhaled budenoside. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "159"
                        "paginaInicial" => "22"
                        "paginaFinal" => "30"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Dupond LJ"
                            1 => "Rochette F"
                            2 => "Demets MG"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled nitric oxide correlates with airway hyperresposiveness in steroid naïve patients with mild asthma. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "157"
                        "paginaInicial" => "894"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib31"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Jatakanon A"
                            1 => "Kharitonov SA"
                            2 => "Lim S"
                            3 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Effect of different doses of inhaled budenoside on markers of airway inflammation in patients with mild asthma. Thora"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "54"
                        "paginaInicial" => "108"
                        "paginaFinal" => "14"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib32"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Piacentini GL"
                            1 => "Bodini A"
                            2 => "Costella S"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled nitric oxide and sputum eosinophil markers on inflammation in asthmatic childrens. Eur Respir"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "1386"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib33"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Hamid Q"
                            1 => "Spingall DR"
                            2 => "Riveros-Moreno V&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Introduction of nitric oxide synthase in asthma. Lance"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "342"
                        "paginaInicial" => "1510"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib34"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Maziak W"
                            1 => "Loukides S"
                            2 => "Culpitt SV"
                            3 => "Sullivan P"
                            4 => "Kharitonov SA"
                            5 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "157"
                        "paginaInicial" => "998"
                        "paginaFinal" => "1002"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib35"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Tracey WR"
                            1 => "Xue C"
                            2 => "Klinghofer V"
                            3 => "Barlow J"
                            4 => "Pollock JS"
                            5 => "Fosterman U"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Immunocytochemical detection of inducible NO synthase in human lung. Am J Physio"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "266"
                        "paginaInicial" => "L722"
                        "paginaFinal" => "L7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib36"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Chatkin JM"
                            1 => "Ansarin K"
                            2 => "Silkoff PE"
                            3 => "McClean P"
                            4 => "Guti&#233;rrez C"
                            5 => "Zamel N"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exhaled nitric oxide as a non invasive assessment of chronic cough. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "159"
                        "paginaInicial" => "1810"
                        "paginaFinal" => "3"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib37"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Horvath I"
                            1 => "Donelly LE"
                            2 => "Kiss A"
                            3 => "Kharitonov SA"
                            4 => "Lim S"
                            5 => "Chung FK"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Combined use of exhaled hydrogen peroxide and nitric oxide in monitoring asthma. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "158"
                        "paginaInicial" => "1042"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib38"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Carpagnano GE"
                            1 => "Kharitonov SA"
                            2 => "Foshino-Barbano MP"
                            3 => "Resta O"
                            4 => "Graniccioni E"
                            5 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Increased inflammatory markers in the exhaled breath condensate of cigarrettte smokers. Eur Respir"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "589"
                        "paginaFinal" => "93"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib39"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Dekhuijzen PN"
                            1 => "Aben KK"
                            2 => "Dekker I&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Increased atemkondensation of hydrogen peroxide in patients with stable and unstable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cit Care Me"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "154"
                        "paginaInicial" => "813"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib40"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Nowak D"
                            1 => "Antezac A"
                            2 => "Krol M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Increased content of hydrogen peroxide in the expired breath of cigarette smokers. Eur Respir"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "652"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib41"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Nowak D"
                            1 => "Kasielsky M"
                            2 => "Pietras T"
                            3 => "Bialasiewicz P"
                            4 => "Antezak A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cigarette smoking does not increase hydrogen peroxide levels in expired breath condensate of patients with stable COPD. Monaldi Arch Chest Di"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "53"
                        "paginaInicial" => "268"
                        "paginaFinal" => "73"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9785809"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib42"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Van Beurden WJ"
                            1 => "Harff GA"
                            2 => "Dekhurjzen PN"
                            3 => "Van der Poel-Smet SM"
                            4 => "Smeenk FW&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Effects of inhaled corticosteroids with different lung deposition on exhaled hydrogen peroxide in stable COPD patients. Respiratio"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "70"
                        "paginaInicial" => "242"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib43"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Increased 8-isoprostane, a marker of oxidative stress, in exhaled condensate of asthma patients. Am J Respir Crit Care Med 1999;199;160:216-20."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Increased 8-isoprostane&#44; a marker of oxidative stress&#44; in exhaled condensate of asthma patients&#46; Am J Respir Crit Care Med 1999&#59;199&#59;160&#58;216-20&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Montuschi P"
                            1 => "Corradi M"
                            2 => "Ciabattoni C"
                            3 => "Nigthngale J"
                            4 => "Kharitonov SA"
                            5 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib44"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Practico D"
                            1 => "Basili S"
                            2 => "Vieri M"
                            3 => "Cordova C"
                            4 => "Violi F"
                            5 => "Fitzgerald GA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "alpha, an index of oxidant stress. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "158"
                        "paginaInicial" => "1709"
                        "paginaFinal" => "14"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib45"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Becher G"
                            1 => "Winsel K"
                            2 => "Beck E"
                            3 => "Neubauer G"
                            4 => "Stresemann E&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Breath condensate as a method of non-invasive assessment of inflammatory mediators from the lower airways. Pneumologi"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "51"
                        "paginaInicial" => "456"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib46"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Reinhold P"
                            1 => "Landgenberg A"
                            2 => "Becher G"
                            3 => "Rothe M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Breath condensate, a medium obtained by a non invasive method for the detection of inflammatory mediators of the lung. Berl Munch Tierarztl Wochensch"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "112"
                        "paginaInicial" => "254"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib47"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Hanazava T"
                            1 => "Kharitonov SA"
                            2 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Increased nitrotyrosine in breath condensate in patients with asthma. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "162"
                        "paginaInicial" => "1273"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib48"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Belda J"
                            1 => "Leigh R"
                            2 => "Paramesweran K"
                            3 => "O&#39;Byrne P"
                            4 => "Sears M"
                            5 => "Hargreave F&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Induced sputum cell counts in healthy adults. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "161"
                        "paginaInicial" => "475"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib49"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Belda J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "El esputo inducido como procedimiento diagnóstico y de seguimiento en la enfermedades respiratorias. Arch Bronconeumo"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "271"
                        "paginaFinal" => "3"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib50"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Spanavello A"
                            1 => "Beghe B"
                            2 => "Bainchi A"
                            3 => "Migliori GB"
                            4 => "Ambrosetti M"
                            5 => "Neri M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Comparison of two methods of processing induced sputum:selected vs entire sputum. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "157"
                        "paginaInicial" => "665"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib51"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Pizzichini MM"
                            1 => "Popov TA"
                            2 => "Efthimidis A"
                            3 => "Hussack P"
                            4 => "Evans S"
                            5 => "Pizzichini E"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Spontaneous and induced sputum to measure indices of airway inflammation. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "154"
                        "paginaInicial" => "866"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib52"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Belda J"
                            1 => "Giner J"
                            2 => "Casan P"
                            3 => "Sanchis J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Esputo inducido en asma:estudio de validez y reproducibilidad. Arch Bronconeumo"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "33"
                        "paginaInicial" => "325"
                        "paginaFinal" => "30"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib53"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Pizzichini E"
                            1 => "Pizzichini MM"
                            2 => "Efthimiadis A"
                            3 => "Evans S"
                            4 => "Morris MM"
                            5 => "Squiallace D"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Indices of airway inflammation in induced sputum:reproducibility and validity of cell and fluid phase measurements. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "154"
                        "paginaInicial" => "308"
                        "paginaFinal" => "17"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            53 => array:3 [
              "identificador" => "bib54"
              "etiqueta" => "54"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Beeh KM"
                            1 => "Beiek J"
                            2 => "Kornmaaa O"
                            3 => "Mander A"
                            4 => "Buhl R&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Long term repeatibility of induced sputum cells and inflammatory markers in stable, moderate severe COPD. Ches"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "123"
                        "paginaInicial" => "778"
                        "paginaFinal" => "83"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            54 => array:3 [
              "identificador" => "bib55"
              "etiqueta" => "55"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Fahy SV"
                            1 => "Boushey HA"
                            2 => "Lazarus SC"
                            3 => "Manger EA"
                            4 => "Cherniak RM"
                            5 => "Chinchilli VM"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Safety and reproducibility of sputum induction in asthmatic subjects in a multicenter study. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "163"
                        "paginaInicial" => "1470"
                        "paginaFinal" => "5"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            55 => array:3 [
              "identificador" => "bib56"
              "etiqueta" => "56"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Jatakanon A"
                            1 => "Lim S"
                            2 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Changes in sputum eosinophils predict loss of asthma control. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "161"
                        "paginaInicial" => "64"
                        "paginaFinal" => "72"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            56 => array:3 [
              "identificador" => "bib57"
              "etiqueta" => "57"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Silkoff PE"
                            1 => "Truden JB"
                            2 => "Gibbs R"
                            3 => "Wenzel S&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The relationship of induced sputum inflammatory cells and BAL and biopsy. Ches"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "123"
                        "paginaInicial" => "371"
                        "paginaFinal" => "2"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            57 => array:3 [
              "identificador" => "bib58"
              "etiqueta" => "58"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Gibson PG"
                            1 => "Simpson JL"
                            2 => "Hankin R"
                            3 => "Powell H"
                            4 => "Henry RL&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Relationship between induced sputum eosinophils and the clinical pattern of childhood asthma. Thora"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "58"
                        "paginaInicial" => "116"
                        "paginaFinal" => "21"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/03002896/00000040000000S5/v0_201307091119/13077881/v0_201307091120/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "14675"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Perspectivas en exploraci&#243;n funcional respiratoria"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/03002896/00000040000000S5/v0_201307091119/13077881/v0_201307091120/es/6v40nSupl.5a13077881pdf001.pdf?idApp=UINPBA00003Z&text.app=https://archbronconeumol.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077881?idApp=UINPBA00003Z"
]
Article information
ISSN: 03002896
Original language: Spanish
The statistics are updated each day
Year/Month Html Pdf Total
2024 November 17 1 18
2024 October 154 15 169
2024 September 87 15 102
2024 August 78 28 106
2024 July 69 29 98
2024 June 87 25 112
2024 May 84 39 123
2024 April 50 47 97
2024 March 69 26 95
2024 February 45 30 75
2023 March 62 7 69
2023 February 236 22 258
2023 January 150 33 183
2022 December 202 26 228
2022 November 333 23 356
2022 October 368 36 404
2022 September 372 38 410
2022 August 306 47 353
2022 July 224 46 270
2022 June 167 38 205
2022 May 226 34 260
2022 April 220 25 245
2022 March 209 51 260
2022 February 224 35 259
2022 January 329 36 365
2021 December 289 38 327
2021 November 238 40 278
2021 October 335 58 393
2021 September 266 55 321
2021 August 324 53 377
2021 July 289 38 327
2021 June 338 35 373
2021 May 319 37 356
2021 April 673 49 722
2021 March 493 23 516
2021 February 390 30 420
2021 January 504 20 524
2020 December 400 29 429
2020 November 542 27 569
2020 October 438 12 450
2020 September 549 17 566
2020 August 580 24 604
2020 July 602 25 627
2020 June 734 21 755
2020 May 872 18 890
2020 April 808 21 829
2020 March 792 25 817
2020 February 422 24 446
2020 January 422 11 433
2019 December 332 26 358
2019 November 283 20 303
2019 October 361 36 397
2019 September 350 29 379
2019 August 236 23 259
2019 July 331 25 356
2019 June 341 20 361
2019 May 430 26 456
2019 April 431 57 488
2019 March 460 29 489
2019 February 401 20 421
2019 January 415 17 432
2018 December 388 17 405
2018 November 367 22 389
2018 October 411 21 432
2018 September 251 7 258
2018 August 1 0 1
2018 July 1 0 1
2018 May 111 6 117
2018 April 206 7 213
2018 March 223 6 229
2018 February 137 10 147
2018 January 171 7 178
2017 December 123 8 131
2017 November 145 10 155
2017 October 170 7 177
2017 September 150 6 156
2017 August 137 8 145
2017 July 135 11 146
2017 June 169 17 186
2017 May 161 16 177
2017 April 154 12 166
2017 March 210 21 231
2017 February 152 16 168
2017 January 158 5 163
2016 December 184 11 195
2016 November 177 13 190
2016 October 216 21 237
2016 September 266 12 278
2016 August 202 17 219
2016 July 158 11 169
2016 June 189 15 204
2016 May 172 8 180
2016 April 179 3 182
2016 March 163 2 165
2016 February 180 7 187
2016 January 171 24 195
2015 December 172 25 197
2015 November 265 27 292
2015 October 214 5 219
2015 September 190 0 190
2015 August 151 0 151
2015 July 128 0 128
2015 June 107 0 107
2015 May 145 0 145
2015 April 81 0 81
2015 March 112 0 112
2015 February 95 0 95
2015 January 108 0 108
2014 December 135 0 135
2014 November 162 0 162
2014 October 186 0 186
2014 September 151 0 151
2014 August 123 0 123
2014 July 105 0 105
2014 June 122 0 122
2014 May 150 0 150
2014 April 117 0 117
2014 March 122 0 122
2014 February 114 0 114
2014 January 122 0 122
2013 December 101 0 101
2013 November 95 0 95
2013 October 106 0 106
2013 September 79 0 79
2013 August 88 0 88
2013 July 94 0 94
2013 June 80 0 80
2013 May 49 0 49
2013 April 40 0 40
2013 March 22 0 22
2000 January 2247 0 2247
Show all

Follow this link to access the full text of the article

Archivos de Bronconeumología

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?