array:19 [
  "pii" => "13077839"
  "issn" => "03002896"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2004-03-03"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 3:43-50"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 58766
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 116
      "HTML" => 57057
      "PDF" => 1593
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:15 [
    "pii" => "13077840"
    "issn" => "03002896"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2004-03-03"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 3:51-6"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 15278
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 116
        "HTML" => 14438
        "PDF" => 724
      ]
    ]
    "es" => array:9 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "¿Asma persistente o resistente?"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "51"
          "paginaFinal" => "56"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Persistent asthma or resistant asthma?"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "J Sanchis Aldás"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "J"
              "apellidos" => "Sanchis Aldás"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077840?idApp=UINPBA00003Z"
    "url" => "/03002896/00000040000000S3/v0_201307091137/13077840/v0_201307091138/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:15 [
    "pii" => "13077838"
    "issn" => "03002896"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2004-03-03"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 3:36-42"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 90969
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 133
        "HTML" => 83060
        "PDF" => 7776
      ]
    ]
    "es" => array:9 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Neumonía que no responde y neumonía progresiva"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "36"
          "paginaFinal" => "42"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Refractory pneumonia and progressive pneumonia"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "A Torres, R Menéndez"
          "autores" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "A"
              "apellidos" => "Torres"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "R"
              "apellidos" => "Menéndez"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077838?idApp=UINPBA00003Z"
    "url" => "/03002896/00000040000000S3/v0_201307091137/13077838/v0_201307091138/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:10 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Vacuna antineumocócica: indicaciones, momento y resultados"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "43"
        "paginaFinal" => "50"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "M Vilá, S Bello"
        "autores" => array:2 [
          0 => array:3 [
            "Iniciales" => "M"
            "apellidos" => "Vilá"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "Iniciales" => "S"
            "apellidos" => "Bello"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "affb"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:2 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Universitat de Lleida. Sección de Neumología. Hospital Arnau de Vilanova. Lleida. España."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Universidad de Zaragoza. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
            "identificador" => "affb"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Pneumococcal vaccine&#58; indications&#44; timing and results"
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Introducci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La neumon&#237;a adquirida en la comunidad &#40;NAC&#41; sigue representando&#44; a pesar de los importantes avances en el diagn&#243;stico y el tratamiento registrados en las &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo desarrollado&#44; donde alcanza el primer lugar como causa de muerte por infecci&#243;n y el sexto en la mortalidad general&#46; En 1998&#44; la OMS estim&#243; en m&#225;s de 3&#44;7 millones las muertes producidas en el mundo por infecciones del tracto respiratorio inferior<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Aunque la incidencia real de la NAC resulta dif&#237;cil de establecer&#44; se ha estimado en nuestro pa&#237;s en 2-10 casos por 1&#46;000 habitantes&#47;a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; similar a la de otros pa&#237;ses de nuestro entorno<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; con una mortalidad de 16&#47;100&#46;000&#47;a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La mayor parte de las NAC son tratadas con &#233;xito fuera de los hospitales&#44; pero aproximadamente el 20&#37; de los casos requiere el ingreso hospitalario&#44; y en torno al 10&#37; de los hospitalizados necesitan tratamiento en la unidad de cuidados intensivos &#40;UCI&#41;<span class="elsevierStyleSup">3&#44;5</span>&#46; La incidencia de la NAC se incrementa de forma significativa en las edades extremas&#44; y alcanza 25-35 casos por 1&#46;000 habitantes&#47;a&#241;o en personas mayores de 70 a&#241;os&#46; Ello se debe a que este per&#237;odo de la vida se caracteriza por una mayor prevalencia de enfermedades cr&#243;nicas y debilitantes&#44; m&#225;s frecuentes en los varones&#44; que son importantes factores de riesgo para presentar neumon&#237;as<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; El incremento de la esperanza de vida&#44; y por tanto de la proporci&#243;n de personas de edad avanzada&#44; as&#237; como del n&#250;mero creciente de sujetos con alg&#250;n grado de inmunodeficiencia &#40;tratados con esteroides de forma prolongada&#44; trasplantados&#44; infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana &#91;VIH&#93;&#41; y el aumento de la supervivencia de los pacientes con enfermedades cr&#243;nicas graves han supuesto tambi&#233;n una variaci&#243;n en el espectro etiol&#243;gico de la NAC y en sus formas de presentaci&#243;n cl&#237;nica<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; La variaci&#243;n en la frecuencia relativa de los diferentes agentes causales de NAC objetivada en los estudios publicados al respecto ha sido en ocasiones notable&#44; y ha dependido&#44; entre otros factores&#44; del &#225;rea geogr&#225;fica&#44; el tipo de poblaci&#243;n explorada y la diversidad y la precisi&#243;n de los m&#233;todos diagn&#243;sticos aplicados<span class="elsevierStyleSup">2&#44;6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Streptococcus pneumoniae</span> sigue siendo&#44; sin duda&#44; el microorganismo que con mayor frecuencia causa NAC&#44; con independencia de la comorbilidad&#44; la edad&#44; e incluso la gravedad de la enfermedad&#46; Aunque el conocimiento del germen causal de la NAC es b&#225;sico para el &#243;ptimo manejo de esta afecci&#243;n&#44; y mejor cuanto m&#225;s precoz sea&#44; lo cierto es que&#44; aunque se empleen t&#233;cnicas diagn&#243;sticas adecuadas&#44; en aproximadamente el 50&#37; no se puede establecer su etiolog&#237;a&#46; Sin ninguna duda&#44; <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span> es el agente causal m&#225;s frecuente de NAC en todo el mundo&#44; y este hecho ha sido constatado desde hace m&#225;s de 100 a&#241;os hasta los &#250;ltimos estudios publicados<span class="elsevierStyleSup">7-9</span>&#46; La alta frecuencia de infecciones por este germen y el hecho de que se est&#225; produciendo en todo el mundo un aumento preocupante de la resistencia a los antibi&#243;ticos nos debe hacer meditar sobre la gran importancia de este microorganismo&#46; Adem&#225;s&#44; la mortalidad tampoco es despreciable&#59; en Estados Unidos produce 40&#46;000 muertes al a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Todo ello hace que las infecciones neumoc&#243;cicas tengan una gran importancia&#44; lo que obliga a buscar medidas de prevenci&#243;n&#44; como la utilizaci&#243;n de vacunas para reducir su incidencia&#44; mortalidad&#44; resistencia a antibi&#243;ticos y consecuencias socioecon&#243;micas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Vacuna neumoc&#243;cica&#46; Historia</span></p><p class="elsevierStylePara"> Desde los trabajos de Wrigh en 1911&#44; que utiliz&#243; una vacuna de c&#233;lulas muertas para prevenir la neumon&#237;a neumoc&#243;cica en mineros sudafricanos&#44; la vacuna&#44; como la usada actualmente&#44; fue desarrollada por primera vez a gran escala durante la Segunda Guerra Mundial en Estados Unidos&#46; Sin embargo&#44; con la introducci&#243;n de las sulfamidas y la penicilina&#44; la vacunaci&#243;n para este tipo de infecci&#243;n entr&#243; en desuso&#46; No obstante&#44; en la d&#233;cada de los sesenta&#44; a pesar del uso de antibi&#243;ticos&#44; la mortalidad por bacteriemia neumoc&#243;cica era del 20&#37;&#46; Esto llev&#243; a algunos autores a revalorar la necesidad de la vacuna neumoc&#243;cica&#44; aunque no lleg&#243; a utilizarse de forma significativa hasta 1978&#44; cuando un tipo de vacuna de 14 serotipos se lanz&#243; al mercado&#46; Esta vacuna se modific&#243; m&#225;s tarde&#44; e incluye 23 de los serotipos m&#225;s frecuentes que produc&#237;an la mayor parte de las infecciones neumoc&#243;cicas&#44; y se comercializ&#243; en 1983&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Composici&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La vacuna est&#225;ndar se compone de 23 de los 84 serotipos identificados de neumococo&#58; 1&#44; 2&#44; 3&#44; 4&#44; 5&#44; 6B&#44; 7F&#44; 8&#44; 9N&#44; 9V&#44; 10A&#44; 11A&#44; 12F&#44; 14&#44; 15B&#44; 17F&#44; 18C&#44; 19A&#44; 19F&#44; 20&#44; 22F&#44; 23F y 33F<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Estos serotipos cubren una gran proporci&#243;n de enfermedades neumoc&#243;cicas en ni&#241;os y adultos &#40;m&#225;s del 90&#37;&#41;&#46; En un estudio realizado en Guip&#250;zcoa sobre 784 cepas que produjeron enfermedad neumoc&#243;cica&#44; entre el 91 y el 98&#37; de &#233;stas estaban presentes en la vacuna&#44; y m&#225;s del 95&#37; de las cepas multirresistentes y las cepas con p&#233;rdida de sensibilidad a la penicilina<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Est&#225; compuesta de 25 &#956;g de cada uno de los serotipos suspendidos en 0&#44;5 ml&#44; y como conservante incluye timerosal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Indicaciones</span></p><p class="elsevierStylePara">En Espa&#241;a&#44; las indicaciones establecidas por el Ministerio de Sanidad para las personas mayores de 65 a&#241;os de edad&#44; en presencia de comorbilidad &#40;enfermedad pulmonar cr&#243;nica&#44; diabetes mellitus&#44; hepatopat&#237;as&#44; cardiopat&#237;as&#44; asplenia&#44; alcoholismo&#44; asma bronquial s&#243;lo si incluye corticoides sist&#233;micos&#41;&#44; son las siguientes<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#58;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Leucemias&#44; linfomas&#44; trasplantados&#44; nefropat&#237;as&#44; s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; enfermedades del tejido conectivo &#40;sobre todo el lupus eritematoso sist&#233;mico&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Anemia de c&#233;lulas falciformes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Para los mayores de 65 a&#241;os sin comorbilidad en situaciones especiales &#40;instituciones cerradas&#44; residencias&#44; factor de riesgo para infecci&#243;n neumoc&#243;cica&#44; etc&#46;&#41; son las siguientes&#58;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Infecci&#243;n por el VIH &#40;infecci&#243;n en fase inicial&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; En los pacientes imunodeprimidos graves no se recomienda&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; F&#237;stulas cerebrospinales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Estados Unidos se recomienda incluir a todos los sujetos de &#8805; 65 a&#241;os de edad&#44; a pesar de no tener comorbilidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En caso de iniciar tratamiento inmunosupresor se podr&#237;a indicar 2 semanas antes del inicio del tratamiento o 3-4 semanas despu&#233;s&#44; y en caso de esplenectom&#237;a electiva&#44; se aconseja administrar la vacuna 2 semanas antes&#44; ya que en pacientes inmunodeprimidos y en esplenectomizados los valores de protecci&#243;n de la vacuna pueden ser menores&#46; Tambi&#233;n se puede administrar a los 7 meses postrasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios realizados en sujetos asm&#225;ticos no apoyan su uso rutinario&#46; Sheikh A et al<span class="elsevierStyleSup">13</span> revisan los estudios aparecidos en la bibliograf&#237;a y encuentran una escasa evidencia que apoye el uso rutinario de la vacuna neumoc&#243;cica en asm&#225;ticos&#46; S&#243;lo un estudio realizado en 30 ni&#241;os asm&#225;ticos objetiva que en los vacunados se redujeron las exacerbaciones por asma en una proporci&#243;n de 10&#58;7 &#40;por ni&#241;o y a&#241;o&#41;&#46; Se requiere un gran estudio aleatorizado de la eficacia de esta vacuna en ni&#241;os y adultos asm&#225;ticos para establecer conclusiones m&#225;s fidedignas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Especial inter&#233;s tienen los estudios practicados con la vacuna neumoc&#243;cica en pacientes con VIH&#46; En pacientes VIH&#43;&#44; el neumococo es la bacteria m&#225;s frecuente como causa de neumon&#237;a&#46; Estos pacientes tienen 10-100 veces m&#225;s riesgo de contraer una neumon&#237;a neumoc&#243;cica y bacteriemia&#46; Los estudios sobre la utilidad y la inmunogenecidad de la vacuna son contradictorios&#46; No est&#225; claro si hay una correlaci&#243;n entre la respuesta y los CD4<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; aunque se ha sugerido que podr&#237;a producirse una buena respuesta si el recuento de CD4 est&#225; por encima de 400-500&#46; French et al<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; en un estudio doble ciego&#44; aleatorizado y controlado con placebo&#44; muestran que la vacuna no fue eficaz en 1&#46;392 pacientes de 15-55 a&#241;os de edad infectados por el VIH&#44; y aun hubo m&#225;s neumon&#237;as en el grupo tratado&#46; Breiman et al<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; por el contrario&#44; indican una protecci&#243;n contra la infecci&#243;n invasiva en sujetos blancos infectados por el VIH&#44; pero no en los afroamericanos&#46; A pesar de los estudios contradictorios sobre su uso&#44; se recomienda administrarla en la infecci&#243;n por el VIH en fase inicial o en el momento del diagn&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vacuna se puede administrar por v&#237;a subcut&#225;nea o intramuscular&#44; habitualmente en el m&#250;sculo deltoides&#46; Se puede administrar junto a la vacuna antigripal&#44; pero con 2 v&#237;as distintas<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; habitualmente una en cada brazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Efectos secundarios</span></p><p class="elsevierStylePara">Los estudios realizados nos indican que es una vacuna con buena seguridad&#44; ya que los efectos secundarios graves son muy infrecuentes&#46; Los m&#225;s frecuentes son las reacciones locales leves &#40;50&#37;&#41;&#44; como el eritema-p&#225;pula&#44; el dolor local y las mialgias&#46; La fiebre alta o las molestias locales m&#225;s importantes se presentan en menos del 1&#37; de los casos<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Los fen&#243;menos anafil&#225;cticos han sido descritos de forma excepcional&#46; Las reacciones adversas m&#225;s graves se pueden evitar si no se llevan a cabo revacunaciones antes de los 3 a&#241;os&#46; Esto estar&#237;a relacionado con el elevado n&#250;mero de anticuerpos a&#250;n presentes en el suero de estos pacientes&#46; El valor de anticuerpos prevacunaci&#243;n se correlaciona con el riesgo de reacciones adversas en la primera dosis<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Jackson et al<span class="elsevierStyleSup">19</span> consideran que los efectos secundarios relacionados con la revacunaci&#243;n est&#225;n m&#225;s relacionados con el valor de anticuerpos que con el tiempo transcurrido entre la primera dosis y la revacunaci&#243;n&#46; No hay contraindicaciones absolutas con este tipo de vacuna&#44; aunque se considera m&#225;s adecuado no administrarla durante el embarazo&#44; o al menos utilizarla a partir del segundo trimestre&#46; En pacientes muy inmunodeprimidos la vacuna podr&#237;a no estar indicada por su posible ineficacia&#44; aunque una alternativa en los pacientes que siguen un tratamiento inmunosupresor ser&#237;a administrar la vacuna 2 semanas antes o 3-4 semanas despu&#233;s del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Revacunaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Las indicaciones de revacunaci&#243;n seg&#250;n los Centers for Disease Control and prevention &#40;CDC&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span> son las siguientes&#58;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Mayores de 65 a&#241;os que se vacunaron hace 5 a&#241;os o m&#225;s y que ten&#237;an menos de 65 a&#241;os en el momento de la vacunaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Individuos entre 2 y 64 a&#241;os esplenectomizados o con anemia de c&#233;lulas falciformes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Mayores de 10 a&#241;os&#58; revacunaci&#243;n a los 5 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Individuos de &#190; 10 a&#241;os&#58; revacunaci&#243;n a los 3 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Inmunodeprimidos &#40;VIH&#44; leucosis&#44; s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; insuficiencia renal&#44; tratamiento inmunosupresor&#44; trasplantados&#41;&#58; revacunaci&#243;n a los 5 a&#241;os &#40;&#190; 10 a&#241;os&#44; a los 3 a&#241;os&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de estas recomendaciones los estudios realizados al respecto no muestran evidencias importantes que valoren consistentemente la revacunaci&#243;n y&#44; por tanto&#44; no est&#225;n muy claras las recomendaciones que deben seguirse&#46; Es evidente que los anticuerpos generados por la vacuna declinan con el tiempo y esto debe ir unido a la p&#233;rdida de su eficacia&#46; Hay estudios que demuestran una disminuci&#243;n de los anticuerpos del 30-80&#37; 3-5 a&#241;os despu&#233;s de la vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Otros<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span> demuestran una disminuci&#243;n de la eficacia de la vacuna 6 a&#241;os despu&#233;s de su administraci&#243;n&#44; tambi&#233;n relacionada con la edad&#46; La magnitud sobre la respuesta de anticuerpos que produce la revacunaci&#243;n son contradictorios&#58; mientras unos estudios<span class="elsevierStyleSup">22</span> muestran que el valor de anticuerpos es similar en la primera vacunaci&#243;n y en la revacunaci&#243;n&#44; otros autores<span class="elsevierStyleSup">23</span> en cambio encuentran una respuesta significativamente inferior en la revacunaci&#243;n&#46; En el Reino Unido s&#243;lo se indica la revacunaci&#243;n en individuos de riesgo con una disminuci&#243;n de los valores de anticuerpos despu&#233;s de 3-10 a&#241;os&#44; y no se recomienda antes de los 3 a&#241;os porque la elevada concentraci&#243;n de anticuerpos circulantes aumenta el riesgo de reacciones adversas<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; A pesar de todo lo expuesto&#44; y como manifiesta Ortqvist&#44; parece que lo razonable y l&#243;gico es revacunar a todos los pacientes a quienes se indic&#243; la vacunaci&#243;n 5 a&#241;os antes<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Inmunogenicidad</span></p><p class="elsevierStylePara">La vacuna cl&#225;sica de polisac&#225;ridos desencadena en el organismo una estimulaci&#243;n de c&#233;lulas B con producci&#243;n de anticuerpos&#44; que aparecen a las 2-3 semanas de la vacunaci&#243;n y de forma no uniforme para los distintos serotipos&#46; Probablemente&#44; los factores gen&#233;ticos con transmisi&#243;n autos&#243;mica dominante pueden contribuir a este tipo de respuesta<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; En la estimulaci&#243;n antig&#233;nica de esta vacuna no hay participaci&#243;n de linfocitos T&#44; por lo que la respuesta de anticuerpos es m&#225;s limitada &#40;ausencia de colaboraci&#243;n T-B&#41;&#44; y adem&#225;s no provocan efecto memoria&#59; por tanto&#44; no se puede considerar un inmun&#243;geno ideal&#46; El est&#237;mulo inmunol&#243;gico de la vacuna var&#237;a&#44; adem&#225;s&#44; con la edad de los pacientes y las enfermedades de base&#46; Este tipo de vacuna no puede utilizarse en ni&#241;os menores de 2 a&#241;os porque no induce inmunidad&#44; y es menos inmun&#243;gena en pacientes mayores de 65 a&#241;os o con enfermedades de base&#46; En pacientes con una notable inmunodepresi&#243;n&#44; la vacuna no induce ninguna respuesta o &#233;sta es escasa<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Una buena respuesta ser&#237;a la que inducir&#237;a un aumento del doble de anticuerpos prevacuna o valores de 250-300 ng&#47;ml&#44; aunque quiz&#225; ser&#237;a m&#225;s aceptable valorar como buena respuesta la calidad de los anticuerpos y su capacidad fagoc&#237;tica<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Aunque se considera que la primera respuesta de anticuerpos es de tipo IgM y posteriormente IgG&#44; la realidad es que a los pocos d&#237;as de la vacunaci&#243;n se encuentran anticuerpos espec&#237;ficos IgG e IgM&#44; aunque s&#243;lo persisten los de tipo IgG durante un promedio de 5 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Estos anticuerpos parece que protegen contra infecciones por neumococo&#44; fundamentalmente invasivas&#44; pero no lo hacen frente a infecciones no bacteri&#233;micas ni a la colonizaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea ni a las reagudizaciones neumoc&#243;cicas de la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41;<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Eficacia</span></p><p class="elsevierStylePara">Los estudios sobre la eficacia de esta vacuna en prevenir la neumon&#237;a neumoc&#243;cica parten con los inconvenientes derivados de la dificultad en identificar la neumon&#237;a de causa neumoc&#243;cica y tambi&#233;n de la menor incidencia de las enfermedades pulmonares neumoc&#243;cicas invasivas&#46; Las conclusiones de los muchos estudios presentes en la bibliograf&#237;a sobre la eficacia de la vacuna de polisac&#225;ridos son controvertidos&#58; algunos muestran eficacia<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span> y otros no<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span>&#46; Aunque es probable que la eficacia media seg&#250;n los diferentes estudios sea del 40-50&#37;&#44; hay que diferenciar la protecci&#243;n frente a la neumon&#237;a neumoc&#243;cica &#40;escasamente establecida&#41; de la inducida frente a la infecci&#243;n invasiva&#44; que s&#237; parece existir&#44; incluso en ancianos<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; En un estudio publicado recientemente sobre la eficacia de la vacuna polisac&#225;rida de 23 serotipos en adultos de pa&#237;ses desarrollados&#44; se indica que no se pueden extrapolar a estos pa&#237;ses los estudios llevados a cabo en pa&#237;ses subdesarrollados porque los serotipos y el &#237;ndice de ataque de la infecci&#243;n pueden ser diferentes&#46; Cuando se han valorado metaan&#225;lisis de estudios realizados en los pa&#237;ses desarrollados&#44; &#233;stos no han demostrado protecci&#243;n contra la neumon&#237;a neumoc&#243;cica y&#44; aunque tampoco lo han hecho de forma un&#225;nime respecto a las formas invasivas&#44; la mayor&#237;a de estudios observacionales confirman un efecto protector contra las bacteri&#233;micas<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n resta por demostrar el efecto protector sobre la mortalidad en los pa&#237;ses desarrollados<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios de coste-eficacia realizados en ancianos y en pacientes con EPOC han resultado beneficiosos&#44; ya que han propiciado un ahorro econ&#243;mico<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#59; aunque en un ensayo realizado en Catalu&#241;a en personas menores de 65 a&#241;os no se constat&#243; este efecto de ahorro de recursos<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; se ha objetivado un &#237;ndice de coste-eficacia m&#225;s favorable en la vacuna aplicada en &#225;reas como la nuestra&#44; con una alta prevalencia de cepas de neumococos resistentes a los antibi&#243;ticos<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Neumon&#237;a neumoc&#243;cica</span></p><p class="elsevierStylePara">El primer estudio realizado con la vacuna inicial de 14 serotipos se llev&#243; a cabo en sujetos j&#243;venes y sanos que trabajaban en la miner&#237;a del oro en Sud&#225;frica<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#44; en el que participaron 9&#46;000 trabajadores y se concluy&#243; con una protecci&#243;n significativa de &#233;sta&#46; Sin embargo&#44; la misma vacuna no demostr&#243; protecci&#243;n contra la neumon&#237;a en 12&#46;000 sujetos de Pap&#250;a-Nueva Guinea&#44; aunque s&#237; redujo la mortalidad en otra serie<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Otros estudios realizados m&#225;s tarde aportan resultados contradictorios&#44; con unos efectos positivos en ciertos casos<span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span> y en otros una ausencia de protecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span>&#46; Sin embargo&#44; estos estudios presentan diferencias metodol&#243;gicas y&#44; en algunos&#44; deficiencias&#44; como la falta de placebo controlado o doble ciego&#44; lo cual dificulta su interpretaci&#243;n y la comparaci&#243;n entre ellos&#46; Dos de estos estudios se realizaron en personas mayores&#58; Koivula et al<span class="elsevierStyleSup">40</span> estudiaron 2&#46;800 personas de mas de 60 a&#241;os a quienes se aplic&#243; la vacuna de 14 serotipos&#44; y Honkanen et al<span class="elsevierStyleSup">42</span> incluyeron a 27&#46;000 personas de m&#225;s de 65 a&#241;os a quienes se administr&#243; la vacuna de 23 valentes&#44; y ninguno de los 2 encontraron datos que indicaran protecci&#243;n contra la neumon&#237;a neumoc&#243;cica u otro tipo de neumon&#237;a&#46; Otro estudio<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#44; realizado con la vacuna de 23 serotipos en cerca de 700 pacientes de 50-85 a&#241;os de edad&#44; tampoco encontr&#243; protecci&#243;n para la neumon&#237;a&#44; especialmente en ancianos&#44; y se indic&#243;&#44; al igual que en 2 metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">28&#44;43</span>&#44; que no hay datos concluyentes sobre la eficacia de la vacuna neumoc&#243;cica para prevenir la neumon&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; Nichol et al<span class="elsevierStyleSup">44</span> encontraron que la utilizaci&#243;n de la vacuna neumoc&#243;cica se asoci&#243; en personas mayores de 65 a&#241;os y con enfermedades cr&#243;nicas a una disminuci&#243;n significativa del riesgo de hospitalizaci&#243;n para la neumon&#237;a y la influenza&#46; No obstante&#44; hay que tener en cuenta que a una gran parte de estos pacientes se les administr&#243; tambi&#233;n la vacuna antigripal que por s&#237; sola reduce la necesidad de hospitalizaci&#243;n por gripe o neumon&#237;a&#44; as&#237; como la mortalidad<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; De la misma forma&#44; Christenson et al<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#44; en un estudio a gran escala realizado en Suecia durante 3 a&#241;os con 250&#46;000 personas de m&#225;s de 65 a&#241;os&#44; valoraron los efectos que sobre la salud ten&#237;a asociar la vacuna neumoc&#243;cica de 23 serotipos y la antigripal&#46; La incidencia de tratamiento hospitalario fue menor en los vacunados que en los no vacunados&#58; 263 frente a 484 para la influenza &#40;46&#37;&#41;&#44; 2&#46;199 frente a 3&#46;097 &#40;29&#37;&#41; para la neumon&#237;a&#44; 64 frente a 100 &#40;46&#37;&#41; para la neumon&#237;a neumoc&#243;cica&#44; y 20 frente a 40 &#40;50&#37;&#41; para la enfermedad neumoc&#243;cica invasiva&#46; El total de mortalidad fue un 57&#37; menor en los vacunados &#40;15&#44;1 frente a 34&#44;7&#47;100&#46;000 habitantes&#47;a&#241;o&#41;&#46; Aunque estos hallazgos muestran que la vacunaci&#243;n produce sustanciales efectos beneficiosos sobre la salud y una reducci&#243;n de la mortalidad en este grupo de edad&#44; debemos preguntarnos si estos datos tan favorables ser&#237;an similares en los meses del a&#241;o en que no hay epidemia gripal y el papel exacto que cumple cada una de las vacunas por separado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Enfermedad invasiva neumoc&#243;cica</span></p><p class="elsevierStylePara">Al contrario que con la neumon&#237;a neumoc&#243;cica&#44; la gran mayor&#237;a de estudios muestran que la vacuna neumoc&#243;cica es efectiva para prevenir la enfermedad invasiva por neumococo&#46; En los estudios de Sud&#225;frica y Nueva Guinea se indic&#243; una protecci&#243;n del 80&#37;<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30&#44;38</span> para prevenir la neumon&#237;a bacteri&#233;mica en adultos j&#243;venes&#44; y estos resultados se confirmaron en un metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">28</span> que inclu&#237;a mas de 40&#46;000 personas reclutadas durante m&#225;s de 20 a&#241;os y se observ&#243; una reducci&#243;n de la neumon&#237;a bacteri&#233;mica en adultos de bajo riesgo &#40;sanos y de menos de 55 a&#241;os&#41;&#46; Otras series que estudiaron a personas de edad avanzada muestran una eficacia del 50-80&#37; para prevenir la enfermedad invasiva neumoc&#243;cica<span class="elsevierStyleSup">21&#44;42&#44;47</span>&#46; Uno de ellos<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#44; realizado en Estados Unidos por los CDC&#44; concluye que la vacuna polisac&#225;rida puede ser efectiva en pacientes inmunodeprimidos&#46; El neumococo es tambi&#233;n&#44; con mucho&#44; el agente productor de neumon&#237;as en los pacientes infectados por el VIH&#44; con un riesgo hasta 100 veces mayor de presentar neumon&#237;a neumoc&#243;cica y bacteriemia&#46; Los resultados sobre su eficacia son controvertidos&#44; aunque&#44; en general&#44; inducen menos respuesta inmunol&#243;gica que en los adultos j&#243;venes&#46; Se considera que esta respuesta ser&#237;a aceptable si el valor de CD4 es superior a 400-500&#47;&#956;l&#44; aunque hay discrepancias sobre la relaci&#243;n significativa entre el valor de CD4 y la magnitud de &#233;sta<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Un estudio realizado en Uganda<span class="elsevierStyleSup">15</span> con m&#225;s de 1&#46;000 pacientes VIH&#43; de 15-55 a&#241;os de edad&#44; doble ciego&#44; controlado con placebo y aleatorizado&#44; no indica una protecci&#243;n frente a la neumon&#237;a neumoc&#243;cica y&#44; por el contrario&#44; el grupo vacunado presentaba m&#225;s incidencia de neumon&#237;a&#46; En cambio&#44; en otro ensayo norteamericano los resultados fueron positivos respecto a la disminuci&#243;n de la enfermedad neumoc&#243;cica invasiva en pacientes VIH&#43;&#44; pero s&#243;lo en sujetos de raza blanca&#44; no as&#237; en los de raza negra<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Los datos positivos que tiene la vacuna sobre la enfermedad neumoc&#243;cica invasiva son corroborados en una serie muy reciente<span class="elsevierStyleSup">49</span> realizada en una poblaci&#243;n de 47&#46;365 sujetos de 65 a&#241;os o m&#225;s durante 3 a&#241;os&#44; en los que se observ&#243; que la vacuna polisac&#225;rida disminu&#237;a significativamente el riesgo de experimentar neumon&#237;a neumoc&#243;cica bacteri&#233;mica&#46; Sin embargo&#44; no redujo el riesgo de presentar cualquier tipo de neumon&#237;a neumoc&#243;cica&#44; con requerimiento de ingreso o tratada de forma ambulatoria&#46; Los autores del estudio concluyen que la vacuna polisac&#225;rida&#44; aunque redujo el riesgo de bacteriemia&#44; no tuvo ninguna influencia para disminuir las neumon&#237;as neumoc&#243;cicas no bacteri&#233;micas&#44; por lo cual hay que buscar otras estrategias para reducir la causa m&#225;s frecuente de neumon&#237;a en este tipo de poblaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Vacuna conjugada</span></p><p class="elsevierStylePara">El hecho de que la vacuna polisac&#225;rida cl&#225;sica no sea efectiva en ni&#241;os menores de 2 a&#241;os&#44; ha inducido a buscar alternativas en esta poblaci&#243;n especialmente vulnerable a las infecciones invasivas por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span>&#44; incluida la meningitis&#46; Se ha conseguido introducir una vacuna conjugada contra el neumococo y sa ha logrado que su ant&#237;geno sea T-dependiente mediante un transportador proteico asociado a los polisac&#225;ridos capsulares&#46; Esta vacuna induce una respuesta de c&#233;lulas T helper 2&#44; la estimulaci&#243;n de c&#233;lulas B espec&#237;ficas de polisac&#225;rido con producci&#243;n de anticuerpos IgG por c&#233;lulas plasm&#225;ticas y c&#233;lulas memoria&#46; No se ha conseguido la prote&#237;na ideal que se pueda unir a los 23 polisac&#225;ridos y se han usado varios p&#233;ptidos&#44; incluidas las prote&#237;nas de la membrana externa del meningococo&#44; el toxoide tet&#225;nico y la toxina dift&#233;rica&#44; que solamente consiguen unirse a unos pocos ant&#237;genos&#46; Una vacuna conjugada de 7 serotipos ha sido autorizada en algunos pa&#237;ses --en Estados Unidos ya lo fue en el a&#241;o 2000-- y cubre el 50-80&#37; de los serotipos que causan infecci&#243;n neumoc&#243;cica invasiva en ni&#241;os&#58; 4&#44; 6B&#44; 9V&#44; 14&#44; 18C&#44; 19F y 23F<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; Tambi&#233;n se han estudiado formulaciones conjugadas monovalentes con serotipo 6B&#44; y este tipo de vacuna en los pacientes de 55-75 a&#241;os con EPOC&#44; en una serie la vacuna mostr&#243; protecci&#243;n contra la infecci&#243;n neumoc&#243;cica<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; Sin embargo&#44; otros estudios realizados en adultos no han conseguido tan buenos resultados&#44; atribuy&#233;ndose a que &#233;stos pueden tener m&#225;s anticuerpos prevacunaci&#243;n por infecciones previas&#44; en quienes la vacunaci&#243;n provocar&#237;a un est&#237;mulo menor&#44; y tambi&#233;n por el hecho de que la vacuna conjugada tenga muchos menos serotipos que la cl&#225;sica&#46; Sin embargo&#44; es evidente que hacen falta m&#225;s estudios en adultos para esclarecer estos hechos<span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span>&#46; Tambi&#233;n se han empleado vacunas de 9 serotipos &#40;a&#241;adiendo el 1 y el 5&#41; y de 11 serotipos &#40;a&#241;adiendo adem&#225;s el 3 y el 7V&#41; con una cobertura del 70-90&#37; en muchos pa&#237;ses<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las vacunas conjugadas producen anticuerpos anticapsulares en la saliva de los ni&#241;os y reducen el estado de los portadores nasofar&#237;ngeos de los serotipos incluidos en la vacuna&#44; que son los que m&#225;s frecuentemente se asocian con la resistencia a la penicilina&#44; aunque paralelamente se ha observado un aumento de portadores de otros serotipos no incluidos en la vacuna<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; Dagan et al<span class="elsevierStyleSup">55</span> demuestran su utilidad en la reducci&#243;n del estado de portador en ni&#241;os menores de 2 a&#241;os y concluyen su estudio afirmando que la vacuna disminuir&#237;a la incidencia&#44; la morbilidad y la mortalidad de la infecci&#243;n neumoc&#243;cica&#44; adem&#225;s de los portadores y la resistencia a los antibi&#243;ticos&#46; King et al<span class="elsevierStyleSup">56</span> refieren otro resultado interesante&#44; al observar una buena respuesta de los anticuerpos IgG en ni&#241;os inmunodeprimidos VIH&#43;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Eskola et al<span class="elsevierStyleSup">57</span> valoraron la eficacia de la vacuna heptavalente en 1&#46;662 ni&#241;os para reducir la otitis aguda media&#44; cuya causa bacteriana m&#225;s frecuente es de tipo neumoc&#243;cico&#46; Durante el estudio se produjeron 2&#46;596 episodios de otitis aguda&#59; los vacunados presentaron un 6&#37; menos de otitis de cualquier etiolog&#237;a y un 57&#37; menos de otitis neumoc&#243;cica con serotipos incluidos en la vacuna&#59; tambi&#233;n se observ&#243; una disminuci&#243;n del 34&#37; de neumon&#237;as neumoc&#243;cicas&#46; Sin embargo&#44; en contraposici&#243;n hubo un aumento del 33&#37; del n&#250;mero de otitis de otros serotipos no incluidos en la vacuna&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vacuna conjugada necesita dosis repetidas&#58; se recomienda en principio 3 dosis con un m&#237;nimo de 6 semanas entre dosis a los 2&#44; 4 y 6 meses y una dosis de recuerdo a los 12-15 meses<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Como podemos observar en los distintos estudios publicados en la bibliograf&#237;a sobre la vacuna conjugada&#44; parece que puede ser efectiva para prevenir en los ni&#241;os menores de 2 a&#241;os la neumon&#237;a neumoc&#243;cica &#40;fundamentalmente grave&#41;&#44; la enfermedad invasiva neumoc&#243;cica&#44; la otitis de los serotipos incluidos en la vacuna&#44; la disminuci&#243;n del estado de portador y las resistencias a antibi&#243;ticos&#46; Sin embargo&#44; hay varias circunstancias que a&#250;n no quedan claras&#44; como la dosis &#243;ptima y la duraci&#243;n de la protecci&#243;n&#44; y es preciso realizar m&#225;s estudios en adultos y enfermos inmunodeprimidos para valorar su eficacia en estas poblaciones diana&#46; Adem&#225;s&#44; la necesidad de dosis repetidas&#44; su alto precio y el menor n&#250;mero de serotipos que t&#233;cnicamente se pueden introducir dificulta su amplio uso por el momento&#46; No obstante&#44; muy recientemente han aparecido publicaciones prometedoras&#46; Whintey et al<span class="elsevierStyleSup">59</span> han estudiado la incidencia de la enfermedad neumoc&#243;cica invasiva despu&#233;s de la introducci&#243;n de la vacuna conjugada en 7 &#225;reas geogr&#225;ficas de Estados Unidos&#44; que abarcaban unos 16 millones de habitantes&#46; El estudio se realiz&#243; desde 1998 a 2001&#44; teniendo en cuenta que esta vacuna se introdujo en este pa&#237;s en 2000&#46; El &#237;ndice de enfermedad invasiva neumoc&#243;cica descendi&#243;&#44; de media&#44; de 24&#44;3&#47;100&#46;000 habitantes en 1998-2000 a 17&#44;3&#47;100&#46;000 habitantes en 2001&#46; Esta disminuci&#243;n fue superior en ni&#241;os menores de 2 a&#241;os&#44; y en este grupo el &#237;ndice de enfermedad invasiva era un 69&#37; menor en 2001&#46; Tambi&#233;n disminuy&#243; la incidencia de enfermedad invasiva en adultos&#58; un 32&#37; menos en adultos de 20-39 a&#241;os&#44; un 8&#37; en adultos de 40-65 a&#241;os y un 18&#37; en mayores de 65 a&#241;os&#46; Es muy interesante resaltar que las infecciones causadas por cepas resistentes a la penicilina fueron un 35&#37; menores en 2001 que en 1999 &#40;4&#44;1&#47;100&#46;000 frente a 6&#46;3&#47;100&#46;000&#59; p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; Los autores concluyen su estudio afirmando que la vacuna conjugada previene la enfermedad invasiva en los ni&#241;os peque&#241;os &#40;en quienes la vacuna est&#225; especialmente indicada&#41; y reduce tambi&#233;n el &#237;ndice de enfermedad en los adultos&#46; Adem&#225;s&#44; estos autores indican que es una herramienta efectiva para reducir la enfermedad causada por cepas resistentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En otro estudio<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#44; aleatorizado&#44; doble ciego y controlado con placebo&#44; realizado en Sud&#225;frica con una vacuna conjugada de 9 serotipos en vez de los 7 cl&#225;sicos&#44; se llev&#243; a cabo la vacunaci&#243;n de 19&#46;922 ni&#241;os&#46; Los resultados indican que se redujo en un 20-25&#37; la incidencia de neumon&#237;a confirmada radiol&#243;gicamente&#46; La enfermedad neumoc&#243;cica invasiva disminuy&#243; un 83&#37; para los serotipos de la vacuna en pacientes VIH&#173; y en un 65&#37; en VIH&#43;&#46; Tambi&#233;n disminuy&#243; la incidencia de enfermedad invasiva causada por cepas resistentes a la penicilina en un 67&#37;&#44; y en un 56&#37; al cotrimoxazol&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Nuevas directrices en la vacunaci&#243;n antineumoc&#243;cica</span></p><p class="elsevierStylePara">Se est&#225;n estudiando nuevos modelos de vacunaci&#243;n para mejorar los resultados actuales&#46; Buchanan et al<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#44; de forma experimental&#44; asociaron IL-12 a la vacuna neumoc&#243;cica y consiguieron una mayor respuesta de anticuerpos y de c&#233;lulas T y <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span>&#46; Sin embargo&#44; los estudios realizados en humanos no han sido positivos en principio<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46; Otras l&#237;neas de trabajo muy prometedoras buscan utilizar como vacunas los ant&#237;genos proteicos comunes para todos los serotipos&#44; lo que solucionar&#237;a el problema de las vacunas actuales&#44; en que el n&#250;mero de serotipos es limitado&#44; e inducir&#237;an respuestas inmunol&#243;gicas potentes&#46; Diferentes prote&#237;nas se han barajado como candidatas a estas novedosas vacunas&#44; como son&#58; PspA &#40;prote&#237;na A de superficie&#41;&#44; PsaA &#40;adhesina A de superficie&#41;&#44; Cbp A &#40;choline unida a prote&#237;na A&#41;&#44; Sps A &#40;IgA secretada por neumococo unida a prote&#237;na&#41;&#44; neumolisina y neuraminidasa<span class="elsevierStyleSup">63-68</span>&#46; La prote&#237;na que parece tener m&#225;s futuro es la prote&#237;na A de superficie del neumococo &#40;PspA&#41;&#44; ya que los estudios realizados en animales y humanos demuestran que el hecho de presentar en suero anticuerpos contra esta prote&#237;na protege contra infecciones neumoc&#243;cicas y su disminuci&#243;n en exceso se asocia con una mayor frecuencia de infecci&#243;n neumoc&#243;cica invasiva<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46; Bosarge et al<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#44; en un estudio practicado en ratones con PspA&#44; observaron que los animales vacunados presentaban un aumento significativo de la supervivencia en relaci&#243;n con placebo al inducirles infecci&#243;n por neumococo&#46; A los 7 meses&#44; todos los animales inmunizados sobrevivieron a una dosis letal de neumococo en comparaci&#243;n con uno de 9 de casos control &#40;lo cual fue estad&#237;sticamente significativo&#41;&#46; Esta protecci&#243;n fue observada tambi&#233;n cuando los animales fueron expuestos a cepas diferentes de las de la vacuna&#44; lo cual sugiere que hay protecci&#243;n cruzada entre cepas&#46; Otro estudio realizado en animales&#44; a los que se administr&#243; la vacuna PspA nasal&#44; ha demostrado que &#233;sta puede prevenir el estado de portador intranasal&#44; la infecci&#243;n pulmonar y la sepsis por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span>&#44; y tambi&#233;n la reactividad cruzada<span class="elsevierStyleSup">71</span>&#46; De forma muy interesante&#44; Nabors et al<span class="elsevierStyleSup">72</span> demuestran la efectividad y la seguridad de la vacuna PspA en adultos j&#243;venes&#46; Mediante el empleo de fragmentos de PspA tomados de la regi&#243;n alfa-helicoidal del neumococo&#44; estos autores objetivaron un incremento significativo de anticuerpos y una reactividad cruzada con una amplia y duradera protecci&#243;n&#46; A pesar de las buenas perspectivas que puede ofrecer esta vacuna&#44; es necesario realizar m&#225;s estudios en humanos que demuestren la eficacia cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las vacunas de ADN&#44; aprovechando el conocimiento del genoma del neumococo&#44; son una importante alternativa de futuro&#46; Wizemann et al<span class="elsevierStyleSup">73</span> identificaron mol&#233;culas que pueden ser usadas en vacunas contra infecciones neumoc&#243;cicas&#59; 97 genes y sus fragmentos fueron estudiados como potenciales vacunas&#59; se identificaron 6 nuevos ant&#237;genos que proteg&#237;an contra dosis letales de neumococo&#44; y se demostr&#243; una buena inmunogenicidad durante la infecci&#243;n humana&#46; Las vacunas de ADN son una buena perspectiva de futuro porque&#44; adem&#225;s de ofrecer una protecci&#243;n amplia para los distintos serotipos de neumococo&#44; ofrecen otras ventajas a tener en cuenta&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> las vacunas de ADN son mas f&#225;ciles de producir y purificar&#44; con un bajo coste de producci&#243;n y un uso potencial m&#225;s amplio&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> son m&#225;s estables al calor que las vacunas cl&#225;sicas y su almacenamiento es menos problem&#225;tico&#46; Estas caracter&#237;sticas son muy importantes para su utilizaci&#243;n en pa&#237;ses en v&#237;as de desarrollo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Como resumen&#44; podr&#237;amos establecer las siguientes conclusiones&#58;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; La alta frecuencia&#44; la mortalidad y la resistencia a los antibi&#243;ticos de la infecci&#243;n neumoc&#243;cica obligan a utilizar la vacuna neumoc&#243;cica y a buscar una nueva vacuna m&#225;s efectiva&#44; con independencia de realizar una pol&#237;tica sanitaria en&#233;rgica con educaci&#243;n de la poblaci&#243;n y de los profesionales para utilizar adecuadamente los antibi&#243;ticos&#46; Ya algunos estudios&#44; como los realizados en el &#225;rea de Memphis&#44; en Estados Unidos&#44; o en Islandia&#44; han demostrado que es posible luchar contra la resistencia al neumococo con una pol&#237;tica sanitaria adecuada<span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; La efectividad de la vacuna cl&#225;sica polisac&#225;rida de 23 serotipos en la prevenci&#243;n de la neumon&#237;a est&#225; poco definida&#44; pero es claramente eficaz en la prevenci&#243;n de la enfermedad invasiva en pacientes inmunocompetentes&#44; incluidos los ancianos&#44; y tambi&#233;n puede ser efectiva en algunos grupos de sujetos inmunodeprimidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; La vacuna polisac&#225;rida se recomienda en personas entre 2 y 64 a&#241;os de edad con un alto riesgo de presentar una enfermedad neumoc&#243;cica y en todas las personas &#8805; 65 a&#241;os&#44; a pesar de que en algunos pa&#237;ses s&#243;lo se han recomendado a las personas ancianas con enfermedades de base o en situaciones especiales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Las indicaciones de revacunaci&#243;n no est&#225;n claras&#44; y a pesar de las restricciones que incluyen las recomendaciones de los CDC en Estados Unidos&#44; parece l&#243;gico recomendarla&#44; tras 5 a&#241;os&#44; a todos los que se les indic&#243; la vacuna previamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Las vacunas conjugadas son efectivas para prevenir la enfermedad invasiva&#44; la neumon&#237;a grave y las otitis espec&#237;ficas del serotipo en ni&#241;os menores de 2 a&#241;os&#46; Puede ser efectiva para prevenir el estado de portador y la resistencia a los antibi&#243;ticos&#46; Su uso en otros grupos &#40;adultos&#44; ancianos&#44; inmunodeprimidos&#44; etc&#46;&#41; precisa m&#225;s estudios&#44; aunque hay referencias de buenos resultados en adultos con EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Las vacunas de prote&#237;nas de neumococo&#44; en especial de PspA son prometedoras porque proteger&#237;an contra m&#225;s serotipos que la cl&#225;sica y con una en&#233;rgica respuesta inmunitaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Las vacunas de ADN son un gran esperanza de futuro&#44; pero deben demostrar su eficacia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; En definitiva&#44; la vacuna ideal estar&#237;a basada en un ant&#237;geno com&#250;n a todos los serotipos&#44; y deber&#237;a ser segura y altamente inmun&#243;gena en todos los grupos de edad y en pacientes inmunodeprimidos&#46;</p>"
    "pdfFichero" => "6v40nSupl.3a13077839pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:75 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Causes of annual deaths worldwide-1998. Geneva: World Health Organization, 1998."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Causes of annual deaths worldwide-1998&#46; Geneva&#58; World Health Organization&#44; 1998&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "World Health Organization&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Infecciones en el tracto respiratorio inferior. Disponible en: http://www.seimc.es/protocolos/clinicos/proto1.htm"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Infecciones en el tracto respiratorio inferior&#46; Disponible en&#58; http&#58;&#47;&#47;www&#46;seimc&#46;es&#47;protocolos&#47;clinicos&#47;proto1&#46;htm"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Pachon J"
                            1 => "Falguera M"
                            2 => "Gudiol F"
                            3 => "Sabri&#225; M"
                            4 => "&#193;lvarez-Lerma F"
                            5 => "Cordero E&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Baudouin SV&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Critical care management of community acquired pneumonia. Thora"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "57"
                        "paginaInicial" => "267"
                        "paginaFinal" => "71"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Instituto de Salud Carlos III&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Ministerio de sanidad y consumo. Boletín Epidemiológico Semana"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "393"
                        "paginaFinal" => "404"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Ewig S"
                            1 => "Torres A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Severe community-acquired pneumonia. Clin Chest Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "575"
                        "paginaFinal" => "86"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Torres A"
                            1 => "Soler N&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Etiología y manejo de la neumonía adquirida en la comunidad. Med Clin (Barc"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "116"
                        "paginaInicial" => "161"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Weichselbaum A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Ueber die aetiologie der acuten lungen und rippenfellentzundungen. Mede Jahr"
                        "fecha" => "1886"
                        "volumen" => "1"
                        "paginaInicial" => "484"
                        "paginaFinal" => "554"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Almirall J"
                            1 => "Bol&#237;var I"
                            2 => "Vidal J"
                            3 => "Sauca G"
                            4 => "Coll P"
                            5 => "Niklasson B"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Epidemiology of community-acquired pneumonia in adults:a population-based study. Eur Respir"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "757"
                        "paginaFinal" => "63"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Community-acquired pneumonia in Europe: causative pathogens and resistance patterns. Eur Respir J 2002;20 (Suppl 36):20-7."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Community-acquired pneumonia in Europe&#58; causative pathogens and resistance patterns&#46; Eur Respir J 2002&#59;20 &#40;Suppl 36&#41;&#58;20-7&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Woodhead M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Prevention of pneumococcal disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Centres for disease control and prevention&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Recommendations of the advisory committee of immunization practices (ACIP). MMW"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "46"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "24"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Garc&#237;a-Arenzana JM"
                            1 => "Alcorta M"
                            2 => "D&#237;az de Tuesta JL"
                            3 => "Id&#237;goras P"
                            4 => "P&#233;rez-Trallero E&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Indicaciones de la vacuna antineumocócica en España. An Med Intern"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "116"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Informe sobre vacuna neumoc&#243;cica&#46; Subdirecci&#243;n General de prestaciones y evaluaci&#243;n de tecnolog&#237;as sanitarias&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Conferencias de consenso&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Ministerio de Sanidad y Consumo. Med Clin (Barc"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "102"
                        "paginaInicial" => "383"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Pneumococcal vaccine for asthma (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 4, 2002."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pneumococcal vaccine for asthma &#40;Cochrane Review&#41;&#46; The Cochrane Library&#44; Issue 4&#44; 2002&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Sheikh A"
                            1 => "Alves B"
                            2 => "Dhami S&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Kroon FP"
                            1 => "Van Dissel JT"
                            2 => "Ravensbergen E"
                            3 => "Nibbering PH&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Enhanced antibody response to pneumococcal polysaccharide vaccine after prior immunization with conjugade pneumococcal vaccine in HIV-infected adults. Vaccin"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "886"
                        "paginaFinal" => "94"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "French N"
                            1 => "Nakiyingi J"
                            2 => "Carpenter LM"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "-infected Ugandan adults:double-blind, randomised and placebo controlled trial. Lance"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "355"
                        "paginaInicial" => "2106"
                        "paginaFinal" => "11"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Breiman RF"
                            1 => "Keller DW"
                            2 => "Phelan MA"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "-valent pneumococcal capsular polysaccharide vaccine for HIV-infected patients. Arch Intern Me"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "160"
                        "paginaInicial" => "2633"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Fletcher TJ"
                            1 => "Tunnicliffe WS"
                            2 => "Hammond K"
                            3 => "Roberts K"
                            4 => "Ayres JG&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Simultaneous immunization with influenza vaccine and pneumococcal polysaccharide vaccine in patient with chronic respiratory disease. BM"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "314"
                        "paginaInicial" => "1663"
                        "paginaFinal" => "5"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Sankilampi U"
                            1 => "Honkanen PO"
                            2 => "Pyhala R"
                            3 => "Leinonen M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Associations of prevaccination antibody levels with adverse reactions to pneumococcal and influenza vaccines administered simultaneously in the elderly. Vaccin"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "1133"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Jackson LA"
                            1 => "Benson P"
                            2 => "Sneller VP"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Safety of revaccination with pneumococcal polysaccharide vaccine. JAM"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "281"
                        "paginaInicial" => "243"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0161642011002296"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01616420"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Mufson MA"
                            1 => "Krause HE"
                            2 => "Schiffman G&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Long-term persistence of antibody following immunization with pneumococcal polysaccharide vaccine. Proc Soc Exp Biol Me"
                        "fecha" => "1983"
                        "volumen" => "173"
                        "paginaInicial" => "270"
                        "paginaFinal" => "5"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Shapiro ED"
                            1 => "Berg AT"
                            2 => "Austrian R"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The protective efficacy of polyvalent pneumococcal polysaccharide vaccine. N Engl J Me"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "325"
                        "paginaInicial" => "1453"
                        "paginaFinal" => "60"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Davidson M"
                            1 => "Bulkow LR"
                            2 => "Grabman J"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Immunogenicity of pneumococcal revaccination in patients with chronic disease. Arch Intern Me"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "154"
                        "paginaInicial" => "2209"
                        "paginaFinal" => "14"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Musher DM"
                            1 => "Groover JE"
                            2 => "Rowland JM"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Antibody to capsular polysaccharides of Streptococcus pneumoniae:prevalence, persistence, and response to revaccination. Clin Infect Di"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "66"
                        "paginaFinal" => "73"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0161642008010221"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01616420"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "F Horwoo&#46;d"
                            1 => "J Macfarlane&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Pneumococcal and influenza vaccination:current situation and future prospects. Thora"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "57"
                        "paginaInicial" => "24"
                        "paginaFinal" => "30"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Ortqvist A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Pneumococcal vaccination:current and future issues. Eur Respir"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "184"
                        "paginaFinal" => "95"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Musher DM"
                            1 => "Groover JE"
                            2 => "Watson DA"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Genetic regulation of the capacity to make immunoglobulin G pneumococcal capsular polysaccharides. J Investig Me"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "45"
                        "paginaInicial" => "57"
                        "paginaFinal" => "68"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Perry FE"
                            1 => "Caterrall JR&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The pneumococcus:host organism interactions and their implications for immunoterapy and immunoprophylaxis. Thora"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "49"
                        "paginaInicial" => "946"
                        "paginaFinal" => "50"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Efficacy of pneumococcal vaccination in adults&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Fine MJ"
                            1 => "Smith MA"
                            2 => "Carson CA"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "A meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Me"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "154"
                        "paginaInicial" => "2666"
                        "paginaFinal" => "77"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Austrian R"
                            1 => "Douglas RM"
                            2 => "Schifman G"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Prevention of pneumococcal pneumonia by vacunation. Trans Assoc Am Phy"
                        "fecha" => "1976"
                        "volumen" => "89"
                        "paginaInicial" => "247"
                        "paginaFinal" => "57"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Smit P"
                            1 => "Oberholzer D"
                            2 => "Hayden-Smith S"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Protective efficacy of pneumococcal polysaccaharide vaccines. JAM"
                        "fecha" => "1977"
                        "volumen" => "238"
                        "paginaInicial" => "2613"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib31"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Watson L"
                            1 => "Wilson BJ"
                            2 => "Waugh N&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Pneumococcal polysaccharide vaccine:a systematic review of clinical effectiveness in adults. Vaccin"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "2166"
                        "paginaFinal" => "73"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib32"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Ortqvist A"
                            1 => "Hedlund J"
                            2 => "Burman LA"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "-valent pneumococcal capsular polysaccharide vaccine in prevention of pneumonia in middle-aged and elderly people. Lance"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "351"
                        "paginaInicial" => "399"
                        "paginaFinal" => "403"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib33"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Mangtani P"
                            1 => "Cutts F"
                            2 => "Hall A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Efficacy of polysaccharide pneumococcal vaccine in adults in more developed countries:the state of the evidence. Lancet Infect Di"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "71"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib34"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Nichol KL"
                            1 => "Baken L"
                            2 => "Wuorenma J"
                            3 => "Nelson A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The health and economic benefits associated with pneumococcal vaccination of elderly persons with chronic luna disease. Arch Intern Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "159"
                        "paginaInicial" => "2437"
                        "paginaFinal" => "42"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib35"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Plans P"
                            1 => "Garrido P"
                            2 => "Salleras L&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Coste-efectividad de la vacunación neumocócica en Cataluña. Rev Esp Salud Pu"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "69"
                        "paginaInicial" => "409"
                        "paginaFinal" => "17"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib36"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Herman CM"
                            1 => "Chen GJ"
                            2 => "High KP&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Pneumococcal penicillin resistance and the cost-effectiveness of pneumococcal vaccine. Infect Me"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "233"
                        "paginaFinal" => "44"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib37"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Austrian R"
                            1 => "Douglas RM"
                            2 => "Schiffman G"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Prevention of pneumococcal pneumonia by vaccination. Trans Assoc Am Phy"
                        "fecha" => "1976"
                        "volumen" => "89"
                        "paginaInicial" => "184"
                        "paginaFinal" => "194"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib38"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Immunisation with a polyvalent pneumococcal vaccine&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Riley ID"
                            1 => "Tarr PI"
                            2 => "Andrews M"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Reduction of adult respiratory mortality in a New Guinea Highlands community. Lance"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "1"
                        "paginaInicial" => "1338"
                        "paginaFinal" => "41"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib39"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Gaillat J"
                            1 => "Zmirou D"
                            2 => "Mallaret MR"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Essai clinique du vaccin antipneumococcique chez personnes agées vivant en institution. Rev Epidemiol Santé Publiqu"
                        "fecha" => "1985"
                        "volumen" => "33"
                        "paginaInicial" => "437"
                        "paginaFinal" => "44"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib40"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Koivula I"
                            1 => "Sten M"
                            2 => "Leinonen M"
                            3 => "Makela PH&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Clinical efficacy of pneumococcal vaccine in the elderly:a randomized, single-blind population-based trial. Am J Me"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "103"
                        "paginaInicial" => "281"
                        "paginaFinal" => "90"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib41"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Efficacy of pneumococcal vaccine in high-risk patients&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Simberkoff MS"
                            1 => "Cross AP"
                            2 => "Al-Ibrahim M"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Me"
                        "fecha" => "1986"
                        "volumen" => "315"
                        "paginaInicial" => "1318"
                        "paginaFinal" => "27"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib42"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Honkanen PO"
                            1 => "Keistinen T"
                            2 => "Miettinen L"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "years or older. Vaccin"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "2493"
                        "paginaFinal" => "500"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10418894"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib43"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Clinical effectiveness of pneumococcal vaccine&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Hutchison BG"
                            1 => "Oxman AD"
                            2 => "Shannon HS"
                            3 => "Lloyd S"
                            4 => "Altmayer CA"
                            5 => "Thomas K&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Meta-analysis. Can Fam Phy"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "45"
                        "paginaInicial" => "2381"
                        "paginaFinal" => "93"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib44"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Nichol KL"
                            1 => "Baken L"
                            2 => "Wuorenma J"
                            3 => "Nelson A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "The health and economic benefits associated with pneumococcal vaccination of elderly persons with chronic lung disease. Arch Intern Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "159"
                        "paginaInicial" => "2437"
                        "paginaFinal" => "42"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0161642010013813"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01616420"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib45"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Foster DA"
                            1 => "Talsma AN"
                            2 => "Furumoto-Dawson A"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Influenza vaccine effectiveness in preventing hospitalization for pneumonia in the elderly. Am J Epidemio"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "136"
                        "paginaInicial" => "296"
                        "paginaFinal" => "307"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib46"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Christenson B"
                            1 => "Lundbergh P"
                            2 => "Hedlund J"
                            3 => "&#214;rtqvist &#197;&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(00)04237-9"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "years or older:a prospective study. Lance"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "357"
                        "paginaInicial" => "1008"
                        "paginaFinal" => "11"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11293594"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib47"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pneumococcal polysaccharide vaccine efficacy&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Butler JC"
                            1 => "Breiman RF"
                            2 => "Campbell JF"
                            3 => "Lipman HB"
                            4 => "Broome CV"
                            5 => "Facklam RR&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "An evaluation of current recommendations. JAM"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "270"
                        "paginaInicial" => "1826"
                        "paginaFinal" => "31"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib48"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Nielsen H"
                            1 => "Kvinesdal B"
                            2 => "Benfield TL"
                            3 => "Lundgren JD"
                            4 => "Konradsen HB&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "infection. Scand J Infect Di"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "30"
                        "paginaInicial" => "597"
                        "paginaFinal" => "601"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib49"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "&#44; Neuzil KM&#44; Yu O&#44; Benson P&#44; et al&#46;"
                      "idioma" => "de"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Jackson LA"
                            1 => "&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Effectiveness of pneumococcal polysaccharide vaccine in older adults. N Engl J Me"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "348"
                        "paginaInicial" => "1747"
                        "paginaFinal" => "55"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib50"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Rennels MB"
                            1 => "Edwads KM"
                            2 => "Keyserling HL"
                            3 => "Reisinger KS"
                            4 => "Hogerman DA"
                            5 => "Madore DV"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "in United Status infants. Pediatric"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "101"
                        "paginaInicial" => "604"
                        "paginaFinal" => "11"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib51"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Jonsson S"
                            1 => "Vidarsson G"
                            2 => "Valdimarsson H"
                            3 => "Schiffman G"
                            4 => "Schneerson R"
                            5 => "Jonsdotti I&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "B tetanus toxoid conjugate vaccine. Eur Respir"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "813"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib52"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Eskola J"
                            1 => "Anttila M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Pneumococcal conjugate vaccines. Pediatr Infect Dis"
                        "fecha" => "1999"
                        "paginaInicial" => "543"
                        "paginaFinal" => "51"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib53"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Powers DC"
                            1 => "Anderson EL"
                            2 => "Lottenbach K"
                            3 => "Mink CM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Reactogenicity and immunogenicity of a protein-conjugated pneumococcal oligosaccharide vaccine in older adults. J Infect Di"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "173"
                        "paginaInicial" => "1014"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            53 => array:3 [
              "identificador" => "bib54"
              "etiqueta" => "54"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Hausdorff WP"
                            1 => "Bryant J"
                            2 => "Kloek C"
                            3 => "Paradiso PR"
                            4 => "Siber GR&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The contribution of specific pneumococcal serogroups to different disease manifestations:implications for conjugate vaccine formulation and use (II). Clin Infect Di"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "30"
                        "paginaInicial" => "122"
                        "paginaFinal" => "40"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            54 => array:3 [
              "identificador" => "bib55"
              "etiqueta" => "55"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Dagan R"
                            1 => "Melamed R"
                            2 => "Muallem M"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Reduction of nasopharyngeal carriage of pneumococci during the second year of life by a heptavalent conjugate pneumococcal vaccine. J Infect Di"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "174"
                        "paginaInicial" => "1271"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            55 => array:3 [
              "identificador" => "bib56"
              "etiqueta" => "56"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "King JC Jr"
                            1 => "Vink PE"
                            2 => "Farley JJ"
                            3 => "Smilie M"
                            4 => "Parks M"
                            5 => "Lichenstein R&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Safety and immunogenicity of three doses of a five-valent pneumococcal conjugate vaccine in children younger than two years with and without human immunodeficiency virus infection. Pediatric"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "99"
                        "paginaInicial" => "575"
                        "paginaFinal" => "80"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            56 => array:3 [
              "identificador" => "bib57"
              "etiqueta" => "57"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Eskola J"
                            1 => "Kilpi T"
                            2 => "Palma A"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. N Engl J Me"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "344"
                        "paginaInicial" => "403"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            57 => array:3 [
              "identificador" => "bib58"
              "etiqueta" => "58"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Preventing pneumococcal disease among infants and young children&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Recommendations of the advisory comité of immunization practices (ACIP). MMW"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "49"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "35"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            58 => array:3 [
              "identificador" => "bib59"
              "etiqueta" => "59"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Whitney CG"
                            1 => "Farley MM"
                            2 => "Hadler J"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Decline in invasive pneumococcal disease after the introduction of protein-polysaccharide conjugate vaccine. N Engl J Me"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "348"
                        "paginaInicial" => "1737"
                        "paginaFinal" => "46"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            59 => array:3 [
              "identificador" => "bib60"
              "etiqueta" => "60"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Klugman KP"
                            1 => "Madhi SA"
                            2 => "Huebner RE"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "-valent pneumococcal conjugate vaccine in children with and those without HIV infection. N Engl J Me"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "349"
                        "paginaInicial" => "1341"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            60 => array:3 [
              "identificador" => "bib61"
              "etiqueta" => "61"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Buchanan RM"
                            1 => "Arulanandam BP"
                            2 => "Metzger DW&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "enhances antibody responses to T-independent polysaccharide vaccines in the absence of T and NK cells. J Immuno"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "161"
                        "paginaInicial" => "5525"
                        "paginaFinal" => "33"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            61 => array:3 [
              "identificador" => "bib62"
              "etiqueta" => "62"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Safety and efficacy of s.c. recombinant human interleukin-12 administered with i.m. pneumococcal polysaccharide vaccine in adults aged 55-65 years. 2nd International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases. Sun City, South Africa, 19-23 de marzo de 2000; p. 21."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Safety and efficacy of s&#46;c&#46; recombinant human interleukin-12 administered with i&#46;m&#46; pneumococcal polysaccharide vaccine in adults aged 55-65 years&#46; 2nd International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases&#46; Sun City&#44; South Africa&#44; 19-23 de marzo de 2000&#59; p&#46; 21&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Hedlund J"
                            1 => "&#214;rtqvist &#197;"
                            2 => "Langer B"
                            3 => "Konradsen HB&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            62 => array:3 [
              "identificador" => "bib63"
              "etiqueta" => "63"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Paton JC"
                            1 => "Berry AM"
                            2 => "Lock RA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Molecular analysis of putative pneumococcal virulence proteins. Microbial Drug Resis"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "10"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            63 => array:3 [
              "identificador" => "bib64"
              "etiqueta" => "64"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Nayak AR"
                            1 => "Tinge RC"
                            2 => "MacDaniel LS"
                            3 => "Briles DE"
                            4 => "Curtis R&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "A live recombinant avirulent oral Salmonella vaccine expressing pneumococcal surface protein A induces protective responses against Streptococcus pneumoniae. Infect Immu"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "66"
                        "paginaInicial" => "3744"
                        "paginaFinal" => "51"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            64 => array:3 [
              "identificador" => "bib65"
              "etiqueta" => "65"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Sampson JS"
                            1 => "O&#39;Connor SP"
                            2 => "Stinson AR"
                            3 => "Tharpe JA"
                            4 => "Russel H&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "-kilodalton protein homologous to previously reported Streptococcus sp. Adhesins Infect Immu"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "62"
                        "paginaInicial" => "319"
                        "paginaFinal" => "24"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            65 => array:3 [
              "identificador" => "bib66"
              "etiqueta" => "66"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Hammerschmidt S"
                            1 => "Talay SR"
                            2 => "Brandtzaeg P"
                            3 => "Chhatwal GS&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "SpsA, a novel pneumococcal surface protein with specific binding to secretory immunoglobulin A and secretory component. Mol Microbio"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "25"
                        "paginaInicial" => "1113"
                        "paginaFinal" => "24"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0002939408002560"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00029394"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            66 => array:3 [
              "identificador" => "bib67"
              "etiqueta" => "67"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Rosenow C"
                            1 => "Ryan P"
                            2 => "Weiser JN"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Contribution of novel choline-binding proteins to adherence, colonization and immunogenicity of Streptococcus pneumoniae. Mol Microbio"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "25"
                        "paginaInicial" => "819"
                        "paginaFinal" => "28"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            67 => array:3 [
              "identificador" => "bib68"
              "etiqueta" => "68"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Rubins JB"
                            1 => "Charbonneau D"
                            2 => "Paton JC"
                            3 => "Mitchell TJ"
                            4 => "Andrew PW&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Dual function of pneumolysin in the early pathogenesis of murine pneumococcal pneumonia. J Clin Inves"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "95"
                        "paginaInicial" => "142"
                        "paginaFinal" => "50"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            68 => array:3 [
              "identificador" => "bib69"
              "etiqueta" => "69"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Virolainen A"
                            1 => "Russell W"
                            2 => "Crain MJ"
                            3 => "Rapola S"
                            4 => "Kayhty H"
                            5 => "Briles DE&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Human antibodies to pneumococcal surface protein A in health and disease. Pediatr Infect Dis"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "134"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            69 => array:3 [
              "identificador" => "bib70"
              "etiqueta" => "70"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Bosarge JR"
                            1 => "Watt JM"
                            2 => "McDaniel DO"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Genetic immunization withthe region encoding the alpha-helical domain of PspA elicits protective immunity against Streptococcus pneumoniae. Infect Immu"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "69"
                        "paginaInicial" => "5456"
                        "paginaFinal" => "63"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            70 => array:3 [
              "identificador" => "bib71"
              "etiqueta" => "71"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Wu H-Y"
                            1 => "Nahm MH"
                            2 => "Guo Y"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Intranasal immunisation of mice withPspA Pneumococcal surface protein A. J Infect Di"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "175"
                        "paginaInicial" => "839"
                        "paginaFinal" => "46"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S000293940701046X"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00029394"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            71 => array:3 [
              "identificador" => "bib72"
              "etiqueta" => "72"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Nabors GS"
                            1 => "Braun PA"
                            2 => "Herrmann DJ"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Immunization of healthy adults with a single recombinant pneumococcal surface protein A (PspA) variant stimulates broadly cross-reactive antibodies to heterologous PspA molecules. Vaccin"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "1743"
                        "paginaFinal" => "54"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            72 => array:3 [
              "identificador" => "bib73"
              "etiqueta" => "73"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Wizemann TM"
                            1 => "Heinrichs JH"
                            2 => "Adamou JE"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Use of a wholegenome approach to identify vaccine molecules affording protection against Streptococcus pneumoniae infection. Infect Immu"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "69"
                        "paginaInicial" => "1593"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            73 => array:3 [
              "identificador" => "bib74"
              "etiqueta" => "74"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Buckingham SC&#44; et al&#46;"
                      "idioma" => "id"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Waterer GW"
                            1 => "Steven C&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Decreasing Lactam resistance in pneumococci from the Memphis Region. Ches"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "124"
                        "paginaInicial" => "519"
                        "paginaFinal" => "25"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            74 => array:3 [
              "identificador" => "bib75"
              "etiqueta" => "75"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Stephenson J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Icelandic researchers are showing the way to bring down rates of antibiotic-resistant bacteria. JAM"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "275"
                        "paginaInicial" => "175"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/03002896/00000040000000S3/v0_201307091137/13077839/v0_201307091138/es/main.assets"
  "Apartado" => null
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/03002896/00000040000000S3/v0_201307091137/13077839/v0_201307091138/es/6v40nSupl.3a13077839pdf001.pdf?idApp=UINPBA00003Z&text.app=https://archbronconeumol.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077839?idApp=UINPBA00003Z"
]
Share
Journal Information

Statistics

Follow this link to access the full text of the article

Vacuna antineumocócica: indicaciones, momento y resultados
Pneumococcal vaccine: indications, timing and results
M. Viláa, S. Bellob
a Universitat de Lleida. Sección de Neumología. Hospital Arnau de Vilanova. Lleida. España.
b Universidad de Zaragoza. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
Read
165943
Times
was read the article
4897
Total PDF
161046
Total HTML
Share statistics
 array:19 [
  "pii" => "13077839"
  "issn" => "03002896"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2004-03-03"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 3:43-50"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 58766
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 116
      "HTML" => 57057
      "PDF" => 1593
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:15 [
    "pii" => "13077840"
    "issn" => "03002896"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2004-03-03"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 3:51-6"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 15278
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 116
        "HTML" => 14438
        "PDF" => 724
      ]
    ]
    "es" => array:9 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "&#191;Asma persistente o resistente&#63;"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "51"
          "paginaFinal" => "56"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Persistent asthma or resistant asthma&#63;"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "J Sanchis Ald&#225;s"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "J"
              "apellidos" => "Sanchis Ald&#225;s"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077840?idApp=UINPBA00003Z"
    "url" => "/03002896/00000040000000S3/v0_201307091137/13077840/v0_201307091138/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:15 [
    "pii" => "13077838"
    "issn" => "03002896"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2004-03-03"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 3:36-42"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 90969
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 133
        "HTML" => 83060
        "PDF" => 7776
      ]
    ]
    "es" => array:9 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Neumon&#237;a que no responde y neumon&#237;a progresiva"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "36"
          "paginaFinal" => "42"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Refractory pneumonia and progressive pneumonia"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "A Torres, R Men&#233;ndez"
          "autores" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "A"
              "apellidos" => "Torres"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "R"
              "apellidos" => "Men&#233;ndez"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077838?idApp=UINPBA00003Z"
    "url" => "/03002896/00000040000000S3/v0_201307091137/13077838/v0_201307091138/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:10 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Vacuna antineumoc&#243;cica&#58; indicaciones&#44; momento y resultados"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "43"
        "paginaFinal" => "50"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "M Vil&#225;, S Bello"
        "autores" => array:2 [
          0 => array:3 [
            "Iniciales" => "M"
            "apellidos" => "Vil&#225;"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "Iniciales" => "S"
            "apellidos" => "Bello"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "affb"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:2 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Universitat de Lleida. Sección de Neumología. Hospital Arnau de Vilanova. Lleida. España."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Universidad de Zaragoza. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
            "identificador" => "affb"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Pneumococcal vaccine&#58; indications&#44; timing and results"
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Introducci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La neumon&#237;a adquirida en la comunidad &#40;NAC&#41; sigue representando&#44; a pesar de los importantes avances en el diagn&#243;stico y el tratamiento registrados en las &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo desarrollado&#44; donde alcanza el primer lugar como causa de muerte por infecci&#243;n y el sexto en la mortalidad general&#46; En 1998&#44; la OMS estim&#243; en m&#225;s de 3&#44;7 millones las muertes producidas en el mundo por infecciones del tracto respiratorio inferior<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Aunque la incidencia real de la NAC resulta dif&#237;cil de establecer&#44; se ha estimado en nuestro pa&#237;s en 2-10 casos por 1&#46;000 habitantes&#47;a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; similar a la de otros pa&#237;ses de nuestro entorno<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; con una mortalidad de 16&#47;100&#46;000&#47;a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La mayor parte de las NAC son tratadas con &#233;xito fuera de los hospitales&#44; pero aproximadamente el 20&#37; de los casos requiere el ingreso hospitalario&#44; y en torno al 10&#37; de los hospitalizados necesitan tratamiento en la unidad de cuidados intensivos &#40;UCI&#41;<span class="elsevierStyleSup">3&#44;5</span>&#46; La incidencia de la NAC se incrementa de forma significativa en las edades extremas&#44; y alcanza 25-35 casos por 1&#46;000 habitantes&#47;a&#241;o en personas mayores de 70 a&#241;os&#46; Ello se debe a que este per&#237;odo de la vida se caracteriza por una mayor prevalencia de enfermedades cr&#243;nicas y debilitantes&#44; m&#225;s frecuentes en los varones&#44; que son importantes factores de riesgo para presentar neumon&#237;as<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; El incremento de la esperanza de vida&#44; y por tanto de la proporci&#243;n de personas de edad avanzada&#44; as&#237; como del n&#250;mero creciente de sujetos con alg&#250;n grado de inmunodeficiencia &#40;tratados con esteroides de forma prolongada&#44; trasplantados&#44; infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana &#91;VIH&#93;&#41; y el aumento de la supervivencia de los pacientes con enfermedades cr&#243;nicas graves han supuesto tambi&#233;n una variaci&#243;n en el espectro etiol&#243;gico de la NAC y en sus formas de presentaci&#243;n cl&#237;nica<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; La variaci&#243;n en la frecuencia relativa de los diferentes agentes causales de NAC objetivada en los estudios publicados al respecto ha sido en ocasiones notable&#44; y ha dependido&#44; entre otros factores&#44; del &#225;rea geogr&#225;fica&#44; el tipo de poblaci&#243;n explorada y la diversidad y la precisi&#243;n de los m&#233;todos diagn&#243;sticos aplicados<span class="elsevierStyleSup">2&#44;6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Streptococcus pneumoniae</span> sigue siendo&#44; sin duda&#44; el microorganismo que con mayor frecuencia causa NAC&#44; con independencia de la comorbilidad&#44; la edad&#44; e incluso la gravedad de la enfermedad&#46; Aunque el conocimiento del germen causal de la NAC es b&#225;sico para el &#243;ptimo manejo de esta afecci&#243;n&#44; y mejor cuanto m&#225;s precoz sea&#44; lo cierto es que&#44; aunque se empleen t&#233;cnicas diagn&#243;sticas adecuadas&#44; en aproximadamente el 50&#37; no se puede establecer su etiolog&#237;a&#46; Sin ninguna duda&#44; <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span> es el agente causal m&#225;s frecuente de NAC en todo el mundo&#44; y este hecho ha sido constatado desde hace m&#225;s de 100 a&#241;os hasta los &#250;ltimos estudios publicados<span class="elsevierStyleSup">7-9</span>&#46; La alta frecuencia de infecciones por este germen y el hecho de que se est&#225; produciendo en todo el mundo un aumento preocupante de la resistencia a los antibi&#243;ticos nos debe hacer meditar sobre la gran importancia de este microorganismo&#46; Adem&#225;s&#44; la mortalidad tampoco es despreciable&#59; en Estados Unidos produce 40&#46;000 muertes al a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Todo ello hace que las infecciones neumoc&#243;cicas tengan una gran importancia&#44; lo que obliga a buscar medidas de prevenci&#243;n&#44; como la utilizaci&#243;n de vacunas para reducir su incidencia&#44; mortalidad&#44; resistencia a antibi&#243;ticos y consecuencias socioecon&#243;micas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Vacuna neumoc&#243;cica&#46; Historia</span></p><p class="elsevierStylePara"> Desde los trabajos de Wrigh en 1911&#44; que utiliz&#243; una vacuna de c&#233;lulas muertas para prevenir la neumon&#237;a neumoc&#243;cica en mineros sudafricanos&#44; la vacuna&#44; como la usada actualmente&#44; fue desarrollada por primera vez a gran escala durante la Segunda Guerra Mundial en Estados Unidos&#46; Sin embargo&#44; con la introducci&#243;n de las sulfamidas y la penicilina&#44; la vacunaci&#243;n para este tipo de infecci&#243;n entr&#243; en desuso&#46; No obstante&#44; en la d&#233;cada de los sesenta&#44; a pesar del uso de antibi&#243;ticos&#44; la mortalidad por bacteriemia neumoc&#243;cica era del 20&#37;&#46; Esto llev&#243; a algunos autores a revalorar la necesidad de la vacuna neumoc&#243;cica&#44; aunque no lleg&#243; a utilizarse de forma significativa hasta 1978&#44; cuando un tipo de vacuna de 14 serotipos se lanz&#243; al mercado&#46; Esta vacuna se modific&#243; m&#225;s tarde&#44; e incluye 23 de los serotipos m&#225;s frecuentes que produc&#237;an la mayor parte de las infecciones neumoc&#243;cicas&#44; y se comercializ&#243; en 1983&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Composici&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La vacuna est&#225;ndar se compone de 23 de los 84 serotipos identificados de neumococo&#58; 1&#44; 2&#44; 3&#44; 4&#44; 5&#44; 6B&#44; 7F&#44; 8&#44; 9N&#44; 9V&#44; 10A&#44; 11A&#44; 12F&#44; 14&#44; 15B&#44; 17F&#44; 18C&#44; 19A&#44; 19F&#44; 20&#44; 22F&#44; 23F y 33F<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Estos serotipos cubren una gran proporci&#243;n de enfermedades neumoc&#243;cicas en ni&#241;os y adultos &#40;m&#225;s del 90&#37;&#41;&#46; En un estudio realizado en Guip&#250;zcoa sobre 784 cepas que produjeron enfermedad neumoc&#243;cica&#44; entre el 91 y el 98&#37; de &#233;stas estaban presentes en la vacuna&#44; y m&#225;s del 95&#37; de las cepas multirresistentes y las cepas con p&#233;rdida de sensibilidad a la penicilina<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Est&#225; compuesta de 25 &#956;g de cada uno de los serotipos suspendidos en 0&#44;5 ml&#44; y como conservante incluye timerosal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Indicaciones</span></p><p class="elsevierStylePara">En Espa&#241;a&#44; las indicaciones establecidas por el Ministerio de Sanidad para las personas mayores de 65 a&#241;os de edad&#44; en presencia de comorbilidad &#40;enfermedad pulmonar cr&#243;nica&#44; diabetes mellitus&#44; hepatopat&#237;as&#44; cardiopat&#237;as&#44; asplenia&#44; alcoholismo&#44; asma bronquial s&#243;lo si incluye corticoides sist&#233;micos&#41;&#44; son las siguientes<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#58;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Leucemias&#44; linfomas&#44; trasplantados&#44; nefropat&#237;as&#44; s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; enfermedades del tejido conectivo &#40;sobre todo el lupus eritematoso sist&#233;mico&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Anemia de c&#233;lulas falciformes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Para los mayores de 65 a&#241;os sin comorbilidad en situaciones especiales &#40;instituciones cerradas&#44; residencias&#44; factor de riesgo para infecci&#243;n neumoc&#243;cica&#44; etc&#46;&#41; son las siguientes&#58;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Infecci&#243;n por el VIH &#40;infecci&#243;n en fase inicial&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; En los pacientes imunodeprimidos graves no se recomienda&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; F&#237;stulas cerebrospinales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Estados Unidos se recomienda incluir a todos los sujetos de &#8805; 65 a&#241;os de edad&#44; a pesar de no tener comorbilidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En caso de iniciar tratamiento inmunosupresor se podr&#237;a indicar 2 semanas antes del inicio del tratamiento o 3-4 semanas despu&#233;s&#44; y en caso de esplenectom&#237;a electiva&#44; se aconseja administrar la vacuna 2 semanas antes&#44; ya que en pacientes inmunodeprimidos y en esplenectomizados los valores de protecci&#243;n de la vacuna pueden ser menores&#46; Tambi&#233;n se puede administrar a los 7 meses postrasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios realizados en sujetos asm&#225;ticos no apoyan su uso rutinario&#46; Sheikh A et al<span class="elsevierStyleSup">13</span> revisan los estudios aparecidos en la bibliograf&#237;a y encuentran una escasa evidencia que apoye el uso rutinario de la vacuna neumoc&#243;cica en asm&#225;ticos&#46; S&#243;lo un estudio realizado en 30 ni&#241;os asm&#225;ticos objetiva que en los vacunados se redujeron las exacerbaciones por asma en una proporci&#243;n de 10&#58;7 &#40;por ni&#241;o y a&#241;o&#41;&#46; Se requiere un gran estudio aleatorizado de la eficacia de esta vacuna en ni&#241;os y adultos asm&#225;ticos para establecer conclusiones m&#225;s fidedignas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Especial inter&#233;s tienen los estudios practicados con la vacuna neumoc&#243;cica en pacientes con VIH&#46; En pacientes VIH&#43;&#44; el neumococo es la bacteria m&#225;s frecuente como causa de neumon&#237;a&#46; Estos pacientes tienen 10-100 veces m&#225;s riesgo de contraer una neumon&#237;a neumoc&#243;cica y bacteriemia&#46; Los estudios sobre la utilidad y la inmunogenecidad de la vacuna son contradictorios&#46; No est&#225; claro si hay una correlaci&#243;n entre la respuesta y los CD4<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; aunque se ha sugerido que podr&#237;a producirse una buena respuesta si el recuento de CD4 est&#225; por encima de 400-500&#46; French et al<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; en un estudio doble ciego&#44; aleatorizado y controlado con placebo&#44; muestran que la vacuna no fue eficaz en 1&#46;392 pacientes de 15-55 a&#241;os de edad infectados por el VIH&#44; y aun hubo m&#225;s neumon&#237;as en el grupo tratado&#46; Breiman et al<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; por el contrario&#44; indican una protecci&#243;n contra la infecci&#243;n invasiva en sujetos blancos infectados por el VIH&#44; pero no en los afroamericanos&#46; A pesar de los estudios contradictorios sobre su uso&#44; se recomienda administrarla en la infecci&#243;n por el VIH en fase inicial o en el momento del diagn&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vacuna se puede administrar por v&#237;a subcut&#225;nea o intramuscular&#44; habitualmente en el m&#250;sculo deltoides&#46; Se puede administrar junto a la vacuna antigripal&#44; pero con 2 v&#237;as distintas<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; habitualmente una en cada brazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Efectos secundarios</span></p><p class="elsevierStylePara">Los estudios realizados nos indican que es una vacuna con buena seguridad&#44; ya que los efectos secundarios graves son muy infrecuentes&#46; Los m&#225;s frecuentes son las reacciones locales leves &#40;50&#37;&#41;&#44; como el eritema-p&#225;pula&#44; el dolor local y las mialgias&#46; La fiebre alta o las molestias locales m&#225;s importantes se presentan en menos del 1&#37; de los casos<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Los fen&#243;menos anafil&#225;cticos han sido descritos de forma excepcional&#46; Las reacciones adversas m&#225;s graves se pueden evitar si no se llevan a cabo revacunaciones antes de los 3 a&#241;os&#46; Esto estar&#237;a relacionado con el elevado n&#250;mero de anticuerpos a&#250;n presentes en el suero de estos pacientes&#46; El valor de anticuerpos prevacunaci&#243;n se correlaciona con el riesgo de reacciones adversas en la primera dosis<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Jackson et al<span class="elsevierStyleSup">19</span> consideran que los efectos secundarios relacionados con la revacunaci&#243;n est&#225;n m&#225;s relacionados con el valor de anticuerpos que con el tiempo transcurrido entre la primera dosis y la revacunaci&#243;n&#46; No hay contraindicaciones absolutas con este tipo de vacuna&#44; aunque se considera m&#225;s adecuado no administrarla durante el embarazo&#44; o al menos utilizarla a partir del segundo trimestre&#46; En pacientes muy inmunodeprimidos la vacuna podr&#237;a no estar indicada por su posible ineficacia&#44; aunque una alternativa en los pacientes que siguen un tratamiento inmunosupresor ser&#237;a administrar la vacuna 2 semanas antes o 3-4 semanas despu&#233;s del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Revacunaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Las indicaciones de revacunaci&#243;n seg&#250;n los Centers for Disease Control and prevention &#40;CDC&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span> son las siguientes&#58;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Mayores de 65 a&#241;os que se vacunaron hace 5 a&#241;os o m&#225;s y que ten&#237;an menos de 65 a&#241;os en el momento de la vacunaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Individuos entre 2 y 64 a&#241;os esplenectomizados o con anemia de c&#233;lulas falciformes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Mayores de 10 a&#241;os&#58; revacunaci&#243;n a los 5 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Individuos de &#190; 10 a&#241;os&#58; revacunaci&#243;n a los 3 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Inmunodeprimidos &#40;VIH&#44; leucosis&#44; s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; insuficiencia renal&#44; tratamiento inmunosupresor&#44; trasplantados&#41;&#58; revacunaci&#243;n a los 5 a&#241;os &#40;&#190; 10 a&#241;os&#44; a los 3 a&#241;os&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de estas recomendaciones los estudios realizados al respecto no muestran evidencias importantes que valoren consistentemente la revacunaci&#243;n y&#44; por tanto&#44; no est&#225;n muy claras las recomendaciones que deben seguirse&#46; Es evidente que los anticuerpos generados por la vacuna declinan con el tiempo y esto debe ir unido a la p&#233;rdida de su eficacia&#46; Hay estudios que demuestran una disminuci&#243;n de los anticuerpos del 30-80&#37; 3-5 a&#241;os despu&#233;s de la vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Otros<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span> demuestran una disminuci&#243;n de la eficacia de la vacuna 6 a&#241;os despu&#233;s de su administraci&#243;n&#44; tambi&#233;n relacionada con la edad&#46; La magnitud sobre la respuesta de anticuerpos que produce la revacunaci&#243;n son contradictorios&#58; mientras unos estudios<span class="elsevierStyleSup">22</span> muestran que el valor de anticuerpos es similar en la primera vacunaci&#243;n y en la revacunaci&#243;n&#44; otros autores<span class="elsevierStyleSup">23</span> en cambio encuentran una respuesta significativamente inferior en la revacunaci&#243;n&#46; En el Reino Unido s&#243;lo se indica la revacunaci&#243;n en individuos de riesgo con una disminuci&#243;n de los valores de anticuerpos despu&#233;s de 3-10 a&#241;os&#44; y no se recomienda antes de los 3 a&#241;os porque la elevada concentraci&#243;n de anticuerpos circulantes aumenta el riesgo de reacciones adversas<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; A pesar de todo lo expuesto&#44; y como manifiesta Ortqvist&#44; parece que lo razonable y l&#243;gico es revacunar a todos los pacientes a quienes se indic&#243; la vacunaci&#243;n 5 a&#241;os antes<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Inmunogenicidad</span></p><p class="elsevierStylePara">La vacuna cl&#225;sica de polisac&#225;ridos desencadena en el organismo una estimulaci&#243;n de c&#233;lulas B con producci&#243;n de anticuerpos&#44; que aparecen a las 2-3 semanas de la vacunaci&#243;n y de forma no uniforme para los distintos serotipos&#46; Probablemente&#44; los factores gen&#233;ticos con transmisi&#243;n autos&#243;mica dominante pueden contribuir a este tipo de respuesta<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; En la estimulaci&#243;n antig&#233;nica de esta vacuna no hay participaci&#243;n de linfocitos T&#44; por lo que la respuesta de anticuerpos es m&#225;s limitada &#40;ausencia de colaboraci&#243;n T-B&#41;&#44; y adem&#225;s no provocan efecto memoria&#59; por tanto&#44; no se puede considerar un inmun&#243;geno ideal&#46; El est&#237;mulo inmunol&#243;gico de la vacuna var&#237;a&#44; adem&#225;s&#44; con la edad de los pacientes y las enfermedades de base&#46; Este tipo de vacuna no puede utilizarse en ni&#241;os menores de 2 a&#241;os porque no induce inmunidad&#44; y es menos inmun&#243;gena en pacientes mayores de 65 a&#241;os o con enfermedades de base&#46; En pacientes con una notable inmunodepresi&#243;n&#44; la vacuna no induce ninguna respuesta o &#233;sta es escasa<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Una buena respuesta ser&#237;a la que inducir&#237;a un aumento del doble de anticuerpos prevacuna o valores de 250-300 ng&#47;ml&#44; aunque quiz&#225; ser&#237;a m&#225;s aceptable valorar como buena respuesta la calidad de los anticuerpos y su capacidad fagoc&#237;tica<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Aunque se considera que la primera respuesta de anticuerpos es de tipo IgM y posteriormente IgG&#44; la realidad es que a los pocos d&#237;as de la vacunaci&#243;n se encuentran anticuerpos espec&#237;ficos IgG e IgM&#44; aunque s&#243;lo persisten los de tipo IgG durante un promedio de 5 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Estos anticuerpos parece que protegen contra infecciones por neumococo&#44; fundamentalmente invasivas&#44; pero no lo hacen frente a infecciones no bacteri&#233;micas ni a la colonizaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea ni a las reagudizaciones neumoc&#243;cicas de la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41;<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Eficacia</span></p><p class="elsevierStylePara">Los estudios sobre la eficacia de esta vacuna en prevenir la neumon&#237;a neumoc&#243;cica parten con los inconvenientes derivados de la dificultad en identificar la neumon&#237;a de causa neumoc&#243;cica y tambi&#233;n de la menor incidencia de las enfermedades pulmonares neumoc&#243;cicas invasivas&#46; Las conclusiones de los muchos estudios presentes en la bibliograf&#237;a sobre la eficacia de la vacuna de polisac&#225;ridos son controvertidos&#58; algunos muestran eficacia<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span> y otros no<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span>&#46; Aunque es probable que la eficacia media seg&#250;n los diferentes estudios sea del 40-50&#37;&#44; hay que diferenciar la protecci&#243;n frente a la neumon&#237;a neumoc&#243;cica &#40;escasamente establecida&#41; de la inducida frente a la infecci&#243;n invasiva&#44; que s&#237; parece existir&#44; incluso en ancianos<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; En un estudio publicado recientemente sobre la eficacia de la vacuna polisac&#225;rida de 23 serotipos en adultos de pa&#237;ses desarrollados&#44; se indica que no se pueden extrapolar a estos pa&#237;ses los estudios llevados a cabo en pa&#237;ses subdesarrollados porque los serotipos y el &#237;ndice de ataque de la infecci&#243;n pueden ser diferentes&#46; Cuando se han valorado metaan&#225;lisis de estudios realizados en los pa&#237;ses desarrollados&#44; &#233;stos no han demostrado protecci&#243;n contra la neumon&#237;a neumoc&#243;cica y&#44; aunque tampoco lo han hecho de forma un&#225;nime respecto a las formas invasivas&#44; la mayor&#237;a de estudios observacionales confirman un efecto protector contra las bacteri&#233;micas<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n resta por demostrar el efecto protector sobre la mortalidad en los pa&#237;ses desarrollados<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios de coste-eficacia realizados en ancianos y en pacientes con EPOC han resultado beneficiosos&#44; ya que han propiciado un ahorro econ&#243;mico<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#59; aunque en un ensayo realizado en Catalu&#241;a en personas menores de 65 a&#241;os no se constat&#243; este efecto de ahorro de recursos<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; se ha objetivado un &#237;ndice de coste-eficacia m&#225;s favorable en la vacuna aplicada en &#225;reas como la nuestra&#44; con una alta prevalencia de cepas de neumococos resistentes a los antibi&#243;ticos<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Neumon&#237;a neumoc&#243;cica</span></p><p class="elsevierStylePara">El primer estudio realizado con la vacuna inicial de 14 serotipos se llev&#243; a cabo en sujetos j&#243;venes y sanos que trabajaban en la miner&#237;a del oro en Sud&#225;frica<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#44; en el que participaron 9&#46;000 trabajadores y se concluy&#243; con una protecci&#243;n significativa de &#233;sta&#46; Sin embargo&#44; la misma vacuna no demostr&#243; protecci&#243;n contra la neumon&#237;a en 12&#46;000 sujetos de Pap&#250;a-Nueva Guinea&#44; aunque s&#237; redujo la mortalidad en otra serie<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Otros estudios realizados m&#225;s tarde aportan resultados contradictorios&#44; con unos efectos positivos en ciertos casos<span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span> y en otros una ausencia de protecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span>&#46; Sin embargo&#44; estos estudios presentan diferencias metodol&#243;gicas y&#44; en algunos&#44; deficiencias&#44; como la falta de placebo controlado o doble ciego&#44; lo cual dificulta su interpretaci&#243;n y la comparaci&#243;n entre ellos&#46; Dos de estos estudios se realizaron en personas mayores&#58; Koivula et al<span class="elsevierStyleSup">40</span> estudiaron 2&#46;800 personas de mas de 60 a&#241;os a quienes se aplic&#243; la vacuna de 14 serotipos&#44; y Honkanen et al<span class="elsevierStyleSup">42</span> incluyeron a 27&#46;000 personas de m&#225;s de 65 a&#241;os a quienes se administr&#243; la vacuna de 23 valentes&#44; y ninguno de los 2 encontraron datos que indicaran protecci&#243;n contra la neumon&#237;a neumoc&#243;cica u otro tipo de neumon&#237;a&#46; Otro estudio<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#44; realizado con la vacuna de 23 serotipos en cerca de 700 pacientes de 50-85 a&#241;os de edad&#44; tampoco encontr&#243; protecci&#243;n para la neumon&#237;a&#44; especialmente en ancianos&#44; y se indic&#243;&#44; al igual que en 2 metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">28&#44;43</span>&#44; que no hay datos concluyentes sobre la eficacia de la vacuna neumoc&#243;cica para prevenir la neumon&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; Nichol et al<span class="elsevierStyleSup">44</span> encontraron que la utilizaci&#243;n de la vacuna neumoc&#243;cica se asoci&#243; en personas mayores de 65 a&#241;os y con enfermedades cr&#243;nicas a una disminuci&#243;n significativa del riesgo de hospitalizaci&#243;n para la neumon&#237;a y la influenza&#46; No obstante&#44; hay que tener en cuenta que a una gran parte de estos pacientes se les administr&#243; tambi&#233;n la vacuna antigripal que por s&#237; sola reduce la necesidad de hospitalizaci&#243;n por gripe o neumon&#237;a&#44; as&#237; como la mortalidad<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; De la misma forma&#44; Christenson et al<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#44; en un estudio a gran escala realizado en Suecia durante 3 a&#241;os con 250&#46;000 personas de m&#225;s de 65 a&#241;os&#44; valoraron los efectos que sobre la salud ten&#237;a asociar la vacuna neumoc&#243;cica de 23 serotipos y la antigripal&#46; La incidencia de tratamiento hospitalario fue menor en los vacunados que en los no vacunados&#58; 263 frente a 484 para la influenza &#40;46&#37;&#41;&#44; 2&#46;199 frente a 3&#46;097 &#40;29&#37;&#41; para la neumon&#237;a&#44; 64 frente a 100 &#40;46&#37;&#41; para la neumon&#237;a neumoc&#243;cica&#44; y 20 frente a 40 &#40;50&#37;&#41; para la enfermedad neumoc&#243;cica invasiva&#46; El total de mortalidad fue un 57&#37; menor en los vacunados &#40;15&#44;1 frente a 34&#44;7&#47;100&#46;000 habitantes&#47;a&#241;o&#41;&#46; Aunque estos hallazgos muestran que la vacunaci&#243;n produce sustanciales efectos beneficiosos sobre la salud y una reducci&#243;n de la mortalidad en este grupo de edad&#44; debemos preguntarnos si estos datos tan favorables ser&#237;an similares en los meses del a&#241;o en que no hay epidemia gripal y el papel exacto que cumple cada una de las vacunas por separado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Enfermedad invasiva neumoc&#243;cica</span></p><p class="elsevierStylePara">Al contrario que con la neumon&#237;a neumoc&#243;cica&#44; la gran mayor&#237;a de estudios muestran que la vacuna neumoc&#243;cica es efectiva para prevenir la enfermedad invasiva por neumococo&#46; En los estudios de Sud&#225;frica y Nueva Guinea se indic&#243; una protecci&#243;n del 80&#37;<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30&#44;38</span> para prevenir la neumon&#237;a bacteri&#233;mica en adultos j&#243;venes&#44; y estos resultados se confirmaron en un metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">28</span> que inclu&#237;a mas de 40&#46;000 personas reclutadas durante m&#225;s de 20 a&#241;os y se observ&#243; una reducci&#243;n de la neumon&#237;a bacteri&#233;mica en adultos de bajo riesgo &#40;sanos y de menos de 55 a&#241;os&#41;&#46; Otras series que estudiaron a personas de edad avanzada muestran una eficacia del 50-80&#37; para prevenir la enfermedad invasiva neumoc&#243;cica<span class="elsevierStyleSup">21&#44;42&#44;47</span>&#46; Uno de ellos<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#44; realizado en Estados Unidos por los CDC&#44; concluye que la vacuna polisac&#225;rida puede ser efectiva en pacientes inmunodeprimidos&#46; El neumococo es tambi&#233;n&#44; con mucho&#44; el agente productor de neumon&#237;as en los pacientes infectados por el VIH&#44; con un riesgo hasta 100 veces mayor de presentar neumon&#237;a neumoc&#243;cica y bacteriemia&#46; Los resultados sobre su eficacia son controvertidos&#44; aunque&#44; en general&#44; inducen menos respuesta inmunol&#243;gica que en los adultos j&#243;venes&#46; Se considera que esta respuesta ser&#237;a aceptable si el valor de CD4 es superior a 400-500&#47;&#956;l&#44; aunque hay discrepancias sobre la relaci&#243;n significativa entre el valor de CD4 y la magnitud de &#233;sta<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Un estudio realizado en Uganda<span class="elsevierStyleSup">15</span> con m&#225;s de 1&#46;000 pacientes VIH&#43; de 15-55 a&#241;os de edad&#44; doble ciego&#44; controlado con placebo y aleatorizado&#44; no indica una protecci&#243;n frente a la neumon&#237;a neumoc&#243;cica y&#44; por el contrario&#44; el grupo vacunado presentaba m&#225;s incidencia de neumon&#237;a&#46; En cambio&#44; en otro ensayo norteamericano los resultados fueron positivos respecto a la disminuci&#243;n de la enfermedad neumoc&#243;cica invasiva en pacientes VIH&#43;&#44; pero s&#243;lo en sujetos de raza blanca&#44; no as&#237; en los de raza negra<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Los datos positivos que tiene la vacuna sobre la enfermedad neumoc&#243;cica invasiva son corroborados en una serie muy reciente<span class="elsevierStyleSup">49</span> realizada en una poblaci&#243;n de 47&#46;365 sujetos de 65 a&#241;os o m&#225;s durante 3 a&#241;os&#44; en los que se observ&#243; que la vacuna polisac&#225;rida disminu&#237;a significativamente el riesgo de experimentar neumon&#237;a neumoc&#243;cica bacteri&#233;mica&#46; Sin embargo&#44; no redujo el riesgo de presentar cualquier tipo de neumon&#237;a neumoc&#243;cica&#44; con requerimiento de ingreso o tratada de forma ambulatoria&#46; Los autores del estudio concluyen que la vacuna polisac&#225;rida&#44; aunque redujo el riesgo de bacteriemia&#44; no tuvo ninguna influencia para disminuir las neumon&#237;as neumoc&#243;cicas no bacteri&#233;micas&#44; por lo cual hay que buscar otras estrategias para reducir la causa m&#225;s frecuente de neumon&#237;a en este tipo de poblaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Vacuna conjugada</span></p><p class="elsevierStylePara">El hecho de que la vacuna polisac&#225;rida cl&#225;sica no sea efectiva en ni&#241;os menores de 2 a&#241;os&#44; ha inducido a buscar alternativas en esta poblaci&#243;n especialmente vulnerable a las infecciones invasivas por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span>&#44; incluida la meningitis&#46; Se ha conseguido introducir una vacuna conjugada contra el neumococo y sa ha logrado que su ant&#237;geno sea T-dependiente mediante un transportador proteico asociado a los polisac&#225;ridos capsulares&#46; Esta vacuna induce una respuesta de c&#233;lulas T helper 2&#44; la estimulaci&#243;n de c&#233;lulas B espec&#237;ficas de polisac&#225;rido con producci&#243;n de anticuerpos IgG por c&#233;lulas plasm&#225;ticas y c&#233;lulas memoria&#46; No se ha conseguido la prote&#237;na ideal que se pueda unir a los 23 polisac&#225;ridos y se han usado varios p&#233;ptidos&#44; incluidas las prote&#237;nas de la membrana externa del meningococo&#44; el toxoide tet&#225;nico y la toxina dift&#233;rica&#44; que solamente consiguen unirse a unos pocos ant&#237;genos&#46; Una vacuna conjugada de 7 serotipos ha sido autorizada en algunos pa&#237;ses --en Estados Unidos ya lo fue en el a&#241;o 2000-- y cubre el 50-80&#37; de los serotipos que causan infecci&#243;n neumoc&#243;cica invasiva en ni&#241;os&#58; 4&#44; 6B&#44; 9V&#44; 14&#44; 18C&#44; 19F y 23F<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; Tambi&#233;n se han estudiado formulaciones conjugadas monovalentes con serotipo 6B&#44; y este tipo de vacuna en los pacientes de 55-75 a&#241;os con EPOC&#44; en una serie la vacuna mostr&#243; protecci&#243;n contra la infecci&#243;n neumoc&#243;cica<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; Sin embargo&#44; otros estudios realizados en adultos no han conseguido tan buenos resultados&#44; atribuy&#233;ndose a que &#233;stos pueden tener m&#225;s anticuerpos prevacunaci&#243;n por infecciones previas&#44; en quienes la vacunaci&#243;n provocar&#237;a un est&#237;mulo menor&#44; y tambi&#233;n por el hecho de que la vacuna conjugada tenga muchos menos serotipos que la cl&#225;sica&#46; Sin embargo&#44; es evidente que hacen falta m&#225;s estudios en adultos para esclarecer estos hechos<span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span>&#46; Tambi&#233;n se han empleado vacunas de 9 serotipos &#40;a&#241;adiendo el 1 y el 5&#41; y de 11 serotipos &#40;a&#241;adiendo adem&#225;s el 3 y el 7V&#41; con una cobertura del 70-90&#37; en muchos pa&#237;ses<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las vacunas conjugadas producen anticuerpos anticapsulares en la saliva de los ni&#241;os y reducen el estado de los portadores nasofar&#237;ngeos de los serotipos incluidos en la vacuna&#44; que son los que m&#225;s frecuentemente se asocian con la resistencia a la penicilina&#44; aunque paralelamente se ha observado un aumento de portadores de otros serotipos no incluidos en la vacuna<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; Dagan et al<span class="elsevierStyleSup">55</span> demuestran su utilidad en la reducci&#243;n del estado de portador en ni&#241;os menores de 2 a&#241;os y concluyen su estudio afirmando que la vacuna disminuir&#237;a la incidencia&#44; la morbilidad y la mortalidad de la infecci&#243;n neumoc&#243;cica&#44; adem&#225;s de los portadores y la resistencia a los antibi&#243;ticos&#46; King et al<span class="elsevierStyleSup">56</span> refieren otro resultado interesante&#44; al observar una buena respuesta de los anticuerpos IgG en ni&#241;os inmunodeprimidos VIH&#43;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Eskola et al<span class="elsevierStyleSup">57</span> valoraron la eficacia de la vacuna heptavalente en 1&#46;662 ni&#241;os para reducir la otitis aguda media&#44; cuya causa bacteriana m&#225;s frecuente es de tipo neumoc&#243;cico&#46; Durante el estudio se produjeron 2&#46;596 episodios de otitis aguda&#59; los vacunados presentaron un 6&#37; menos de otitis de cualquier etiolog&#237;a y un 57&#37; menos de otitis neumoc&#243;cica con serotipos incluidos en la vacuna&#59; tambi&#233;n se observ&#243; una disminuci&#243;n del 34&#37; de neumon&#237;as neumoc&#243;cicas&#46; Sin embargo&#44; en contraposici&#243;n hubo un aumento del 33&#37; del n&#250;mero de otitis de otros serotipos no incluidos en la vacuna&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vacuna conjugada necesita dosis repetidas&#58; se recomienda en principio 3 dosis con un m&#237;nimo de 6 semanas entre dosis a los 2&#44; 4 y 6 meses y una dosis de recuerdo a los 12-15 meses<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Como podemos observar en los distintos estudios publicados en la bibliograf&#237;a sobre la vacuna conjugada&#44; parece que puede ser efectiva para prevenir en los ni&#241;os menores de 2 a&#241;os la neumon&#237;a neumoc&#243;cica &#40;fundamentalmente grave&#41;&#44; la enfermedad invasiva neumoc&#243;cica&#44; la otitis de los serotipos incluidos en la vacuna&#44; la disminuci&#243;n del estado de portador y las resistencias a antibi&#243;ticos&#46; Sin embargo&#44; hay varias circunstancias que a&#250;n no quedan claras&#44; como la dosis &#243;ptima y la duraci&#243;n de la protecci&#243;n&#44; y es preciso realizar m&#225;s estudios en adultos y enfermos inmunodeprimidos para valorar su eficacia en estas poblaciones diana&#46; Adem&#225;s&#44; la necesidad de dosis repetidas&#44; su alto precio y el menor n&#250;mero de serotipos que t&#233;cnicamente se pueden introducir dificulta su amplio uso por el momento&#46; No obstante&#44; muy recientemente han aparecido publicaciones prometedoras&#46; Whintey et al<span class="elsevierStyleSup">59</span> han estudiado la incidencia de la enfermedad neumoc&#243;cica invasiva despu&#233;s de la introducci&#243;n de la vacuna conjugada en 7 &#225;reas geogr&#225;ficas de Estados Unidos&#44; que abarcaban unos 16 millones de habitantes&#46; El estudio se realiz&#243; desde 1998 a 2001&#44; teniendo en cuenta que esta vacuna se introdujo en este pa&#237;s en 2000&#46; El &#237;ndice de enfermedad invasiva neumoc&#243;cica descendi&#243;&#44; de media&#44; de 24&#44;3&#47;100&#46;000 habitantes en 1998-2000 a 17&#44;3&#47;100&#46;000 habitantes en 2001&#46; Esta disminuci&#243;n fue superior en ni&#241;os menores de 2 a&#241;os&#44; y en este grupo el &#237;ndice de enfermedad invasiva era un 69&#37; menor en 2001&#46; Tambi&#233;n disminuy&#243; la incidencia de enfermedad invasiva en adultos&#58; un 32&#37; menos en adultos de 20-39 a&#241;os&#44; un 8&#37; en adultos de 40-65 a&#241;os y un 18&#37; en mayores de 65 a&#241;os&#46; Es muy interesante resaltar que las infecciones causadas por cepas resistentes a la penicilina fueron un 35&#37; menores en 2001 que en 1999 &#40;4&#44;1&#47;100&#46;000 frente a 6&#46;3&#47;100&#46;000&#59; p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; Los autores concluyen su estudio afirmando que la vacuna conjugada previene la enfermedad invasiva en los ni&#241;os peque&#241;os &#40;en quienes la vacuna est&#225; especialmente indicada&#41; y reduce tambi&#233;n el &#237;ndice de enfermedad en los adultos&#46; Adem&#225;s&#44; estos autores indican que es una herramienta efectiva para reducir la enfermedad causada por cepas resistentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En otro estudio<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#44; aleatorizado&#44; doble ciego y controlado con placebo&#44; realizado en Sud&#225;frica con una vacuna conjugada de 9 serotipos en vez de los 7 cl&#225;sicos&#44; se llev&#243; a cabo la vacunaci&#243;n de 19&#46;922 ni&#241;os&#46; Los resultados indican que se redujo en un 20-25&#37; la incidencia de neumon&#237;a confirmada radiol&#243;gicamente&#46; La enfermedad neumoc&#243;cica invasiva disminuy&#243; un 83&#37; para los serotipos de la vacuna en pacientes VIH&#173; y en un 65&#37; en VIH&#43;&#46; Tambi&#233;n disminuy&#243; la incidencia de enfermedad invasiva causada por cepas resistentes a la penicilina en un 67&#37;&#44; y en un 56&#37; al cotrimoxazol&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Nuevas directrices en la vacunaci&#243;n antineumoc&#243;cica</span></p><p class="elsevierStylePara">Se est&#225;n estudiando nuevos modelos de vacunaci&#243;n para mejorar los resultados actuales&#46; Buchanan et al<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#44; de forma experimental&#44; asociaron IL-12 a la vacuna neumoc&#243;cica y consiguieron una mayor respuesta de anticuerpos y de c&#233;lulas T y <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span>&#46; Sin embargo&#44; los estudios realizados en humanos no han sido positivos en principio<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46; Otras l&#237;neas de trabajo muy prometedoras buscan utilizar como vacunas los ant&#237;genos proteicos comunes para todos los serotipos&#44; lo que solucionar&#237;a el problema de las vacunas actuales&#44; en que el n&#250;mero de serotipos es limitado&#44; e inducir&#237;an respuestas inmunol&#243;gicas potentes&#46; Diferentes prote&#237;nas se han barajado como candidatas a estas novedosas vacunas&#44; como son&#58; PspA &#40;prote&#237;na A de superficie&#41;&#44; PsaA &#40;adhesina A de superficie&#41;&#44; Cbp A &#40;choline unida a prote&#237;na A&#41;&#44; Sps A &#40;IgA secretada por neumococo unida a prote&#237;na&#41;&#44; neumolisina y neuraminidasa<span class="elsevierStyleSup">63-68</span>&#46; La prote&#237;na que parece tener m&#225;s futuro es la prote&#237;na A de superficie del neumococo &#40;PspA&#41;&#44; ya que los estudios realizados en animales y humanos demuestran que el hecho de presentar en suero anticuerpos contra esta prote&#237;na protege contra infecciones neumoc&#243;cicas y su disminuci&#243;n en exceso se asocia con una mayor frecuencia de infecci&#243;n neumoc&#243;cica invasiva<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46; Bosarge et al<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#44; en un estudio practicado en ratones con PspA&#44; observaron que los animales vacunados presentaban un aumento significativo de la supervivencia en relaci&#243;n con placebo al inducirles infecci&#243;n por neumococo&#46; A los 7 meses&#44; todos los animales inmunizados sobrevivieron a una dosis letal de neumococo en comparaci&#243;n con uno de 9 de casos control &#40;lo cual fue estad&#237;sticamente significativo&#41;&#46; Esta protecci&#243;n fue observada tambi&#233;n cuando los animales fueron expuestos a cepas diferentes de las de la vacuna&#44; lo cual sugiere que hay protecci&#243;n cruzada entre cepas&#46; Otro estudio realizado en animales&#44; a los que se administr&#243; la vacuna PspA nasal&#44; ha demostrado que &#233;sta puede prevenir el estado de portador intranasal&#44; la infecci&#243;n pulmonar y la sepsis por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span>&#44; y tambi&#233;n la reactividad cruzada<span class="elsevierStyleSup">71</span>&#46; De forma muy interesante&#44; Nabors et al<span class="elsevierStyleSup">72</span> demuestran la efectividad y la seguridad de la vacuna PspA en adultos j&#243;venes&#46; Mediante el empleo de fragmentos de PspA tomados de la regi&#243;n alfa-helicoidal del neumococo&#44; estos autores objetivaron un incremento significativo de anticuerpos y una reactividad cruzada con una amplia y duradera protecci&#243;n&#46; A pesar de las buenas perspectivas que puede ofrecer esta vacuna&#44; es necesario realizar m&#225;s estudios en humanos que demuestren la eficacia cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las vacunas de ADN&#44; aprovechando el conocimiento del genoma del neumococo&#44; son una importante alternativa de futuro&#46; Wizemann et al<span class="elsevierStyleSup">73</span> identificaron mol&#233;culas que pueden ser usadas en vacunas contra infecciones neumoc&#243;cicas&#59; 97 genes y sus fragmentos fueron estudiados como potenciales vacunas&#59; se identificaron 6 nuevos ant&#237;genos que proteg&#237;an contra dosis letales de neumococo&#44; y se demostr&#243; una buena inmunogenicidad durante la infecci&#243;n humana&#46; Las vacunas de ADN son una buena perspectiva de futuro porque&#44; adem&#225;s de ofrecer una protecci&#243;n amplia para los distintos serotipos de neumococo&#44; ofrecen otras ventajas a tener en cuenta&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> las vacunas de ADN son mas f&#225;ciles de producir y purificar&#44; con un bajo coste de producci&#243;n y un uso potencial m&#225;s amplio&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> son m&#225;s estables al calor que las vacunas cl&#225;sicas y su almacenamiento es menos problem&#225;tico&#46; Estas caracter&#237;sticas son muy importantes para su utilizaci&#243;n en pa&#237;ses en v&#237;as de desarrollo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Como resumen&#44; podr&#237;amos establecer las siguientes conclusiones&#58;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; La alta frecuencia&#44; la mortalidad y la resistencia a los antibi&#243;ticos de la infecci&#243;n neumoc&#243;cica obligan a utilizar la vacuna neumoc&#243;cica y a buscar una nueva vacuna m&#225;s efectiva&#44; con independencia de realizar una pol&#237;tica sanitaria en&#233;rgica con educaci&#243;n de la poblaci&#243;n y de los profesionales para utilizar adecuadamente los antibi&#243;ticos&#46; Ya algunos estudios&#44; como los realizados en el &#225;rea de Memphis&#44; en Estados Unidos&#44; o en Islandia&#44; han demostrado que es posible luchar contra la resistencia al neumococo con una pol&#237;tica sanitaria adecuada<span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; La efectividad de la vacuna cl&#225;sica polisac&#225;rida de 23 serotipos en la prevenci&#243;n de la neumon&#237;a est&#225; poco definida&#44; pero es claramente eficaz en la prevenci&#243;n de la enfermedad invasiva en pacientes inmunocompetentes&#44; incluidos los ancianos&#44; y tambi&#233;n puede ser efectiva en algunos grupos de sujetos inmunodeprimidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; La vacuna polisac&#225;rida se recomienda en personas entre 2 y 64 a&#241;os de edad con un alto riesgo de presentar una enfermedad neumoc&#243;cica y en todas las personas &#8805; 65 a&#241;os&#44; a pesar de que en algunos pa&#237;ses s&#243;lo se han recomendado a las personas ancianas con enfermedades de base o en situaciones especiales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Las indicaciones de revacunaci&#243;n no est&#225;n claras&#44; y a pesar de las restricciones que incluyen las recomendaciones de los CDC en Estados Unidos&#44; parece l&#243;gico recomendarla&#44; tras 5 a&#241;os&#44; a todos los que se les indic&#243; la vacuna previamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Las vacunas conjugadas son efectivas para prevenir la enfermedad invasiva&#44; la neumon&#237;a grave y las otitis espec&#237;ficas del serotipo en ni&#241;os menores de 2 a&#241;os&#46; Puede ser efectiva para prevenir el estado de portador y la resistencia a los antibi&#243;ticos&#46; Su uso en otros grupos &#40;adultos&#44; ancianos&#44; inmunodeprimidos&#44; etc&#46;&#41; precisa m&#225;s estudios&#44; aunque hay referencias de buenos resultados en adultos con EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Las vacunas de prote&#237;nas de neumococo&#44; en especial de PspA son prometedoras porque proteger&#237;an contra m&#225;s serotipos que la cl&#225;sica y con una en&#233;rgica respuesta inmunitaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Las vacunas de ADN son un gran esperanza de futuro&#44; pero deben demostrar su eficacia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; En definitiva&#44; la vacuna ideal estar&#237;a basada en un ant&#237;geno com&#250;n a todos los serotipos&#44; y deber&#237;a ser segura y altamente inmun&#243;gena en todos los grupos de edad y en pacientes inmunodeprimidos&#46;</p>"
    "pdfFichero" => "6v40nSupl.3a13077839pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:75 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Causes of annual deaths worldwide-1998. Geneva: World Health Organization, 1998."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Causes of annual deaths worldwide-1998&#46; Geneva&#58; World Health Organization&#44; 1998&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "World Health Organization&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Infecciones en el tracto respiratorio inferior. Disponible en: http://www.seimc.es/protocolos/clinicos/proto1.htm"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Infecciones en el tracto respiratorio inferior&#46; Disponible en&#58; http&#58;&#47;&#47;www&#46;seimc&#46;es&#47;protocolos&#47;clinicos&#47;proto1&#46;htm"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Pachon J"
                            1 => "Falguera M"
                            2 => "Gudiol F"
                            3 => "Sabri&#225; M"
                            4 => "&#193;lvarez-Lerma F"
                            5 => "Cordero E&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Baudouin SV&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Critical care management of community acquired pneumonia. Thora"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "57"
                        "paginaInicial" => "267"
                        "paginaFinal" => "71"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Instituto de Salud Carlos III&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Ministerio de sanidad y consumo. Boletín Epidemiológico Semana"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "393"
                        "paginaFinal" => "404"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Ewig S"
                            1 => "Torres A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Severe community-acquired pneumonia. Clin Chest Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "575"
                        "paginaFinal" => "86"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Torres A"
                            1 => "Soler N&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Etiología y manejo de la neumonía adquirida en la comunidad. Med Clin (Barc"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "116"
                        "paginaInicial" => "161"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Weichselbaum A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Ueber die aetiologie der acuten lungen und rippenfellentzundungen. Mede Jahr"
                        "fecha" => "1886"
                        "volumen" => "1"
                        "paginaInicial" => "484"
                        "paginaFinal" => "554"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Almirall J"
                            1 => "Bol&#237;var I"
                            2 => "Vidal J"
                            3 => "Sauca G"
                            4 => "Coll P"
                            5 => "Niklasson B"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Epidemiology of community-acquired pneumonia in adults:a population-based study. Eur Respir"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "757"
                        "paginaFinal" => "63"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Community-acquired pneumonia in Europe: causative pathogens and resistance patterns. Eur Respir J 2002;20 (Suppl 36):20-7."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Community-acquired pneumonia in Europe&#58; causative pathogens and resistance patterns&#46; Eur Respir J 2002&#59;20 &#40;Suppl 36&#41;&#58;20-7&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Woodhead M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Prevention of pneumococcal disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Centres for disease control and prevention&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Recommendations of the advisory committee of immunization practices (ACIP). MMW"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "46"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "24"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Garc&#237;a-Arenzana JM"
                            1 => "Alcorta M"
                            2 => "D&#237;az de Tuesta JL"
                            3 => "Id&#237;goras P"
                            4 => "P&#233;rez-Trallero E&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Indicaciones de la vacuna antineumocócica en España. An Med Intern"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "116"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Informe sobre vacuna neumoc&#243;cica&#46; Subdirecci&#243;n General de prestaciones y evaluaci&#243;n de tecnolog&#237;as sanitarias&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Conferencias de consenso&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Ministerio de Sanidad y Consumo. Med Clin (Barc"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "102"
                        "paginaInicial" => "383"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Pneumococcal vaccine for asthma (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 4, 2002."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pneumococcal vaccine for asthma &#40;Cochrane Review&#41;&#46; The Cochrane Library&#44; Issue 4&#44; 2002&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Sheikh A"
                            1 => "Alves B"
                            2 => "Dhami S&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Kroon FP"
                            1 => "Van Dissel JT"
                            2 => "Ravensbergen E"
                            3 => "Nibbering PH&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Enhanced antibody response to pneumococcal polysaccharide vaccine after prior immunization with conjugade pneumococcal vaccine in HIV-infected adults. Vaccin"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "886"
                        "paginaFinal" => "94"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "French N"
                            1 => "Nakiyingi J"
                            2 => "Carpenter LM"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "-infected Ugandan adults:double-blind, randomised and placebo controlled trial. Lance"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "355"
                        "paginaInicial" => "2106"
                        "paginaFinal" => "11"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Breiman RF"
                            1 => "Keller DW"
                            2 => "Phelan MA"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "-valent pneumococcal capsular polysaccharide vaccine for HIV-infected patients. Arch Intern Me"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "160"
                        "paginaInicial" => "2633"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Fletcher TJ"
                            1 => "Tunnicliffe WS"
                            2 => "Hammond K"
                            3 => "Roberts K"
                            4 => "Ayres JG&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Simultaneous immunization with influenza vaccine and pneumococcal polysaccharide vaccine in patient with chronic respiratory disease. BM"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "314"
                        "paginaInicial" => "1663"
                        "paginaFinal" => "5"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Sankilampi U"
                            1 => "Honkanen PO"
                            2 => "Pyhala R"
                            3 => "Leinonen M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Associations of prevaccination antibody levels with adverse reactions to pneumococcal and influenza vaccines administered simultaneously in the elderly. Vaccin"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "1133"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Jackson LA"
                            1 => "Benson P"
                            2 => "Sneller VP"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Safety of revaccination with pneumococcal polysaccharide vaccine. JAM"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "281"
                        "paginaInicial" => "243"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0161642011002296"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01616420"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Mufson MA"
                            1 => "Krause HE"
                            2 => "Schiffman G&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Long-term persistence of antibody following immunization with pneumococcal polysaccharide vaccine. Proc Soc Exp Biol Me"
                        "fecha" => "1983"
                        "volumen" => "173"
                        "paginaInicial" => "270"
                        "paginaFinal" => "5"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Shapiro ED"
                            1 => "Berg AT"
                            2 => "Austrian R"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The protective efficacy of polyvalent pneumococcal polysaccharide vaccine. N Engl J Me"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "325"
                        "paginaInicial" => "1453"
                        "paginaFinal" => "60"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Davidson M"
                            1 => "Bulkow LR"
                            2 => "Grabman J"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Immunogenicity of pneumococcal revaccination in patients with chronic disease. Arch Intern Me"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "154"
                        "paginaInicial" => "2209"
                        "paginaFinal" => "14"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Musher DM"
                            1 => "Groover JE"
                            2 => "Rowland JM"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Antibody to capsular polysaccharides of Streptococcus pneumoniae:prevalence, persistence, and response to revaccination. Clin Infect Di"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "66"
                        "paginaFinal" => "73"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0161642008010221"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01616420"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "F Horwoo&#46;d"
                            1 => "J Macfarlane&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Pneumococcal and influenza vaccination:current situation and future prospects. Thora"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "57"
                        "paginaInicial" => "24"
                        "paginaFinal" => "30"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Ortqvist A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Pneumococcal vaccination:current and future issues. Eur Respir"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "184"
                        "paginaFinal" => "95"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Musher DM"
                            1 => "Groover JE"
                            2 => "Watson DA"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Genetic regulation of the capacity to make immunoglobulin G pneumococcal capsular polysaccharides. J Investig Me"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "45"
                        "paginaInicial" => "57"
                        "paginaFinal" => "68"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Perry FE"
                            1 => "Caterrall JR&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The pneumococcus:host organism interactions and their implications for immunoterapy and immunoprophylaxis. Thora"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "49"
                        "paginaInicial" => "946"
                        "paginaFinal" => "50"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Efficacy of pneumococcal vaccination in adults&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Fine MJ"
                            1 => "Smith MA"
                            2 => "Carson CA"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "A meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Me"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "154"
                        "paginaInicial" => "2666"
                        "paginaFinal" => "77"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Austrian R"
                            1 => "Douglas RM"
                            2 => "Schifman G"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Prevention of pneumococcal pneumonia by vacunation. Trans Assoc Am Phy"
                        "fecha" => "1976"
                        "volumen" => "89"
                        "paginaInicial" => "247"
                        "paginaFinal" => "57"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Smit P"
                            1 => "Oberholzer D"
                            2 => "Hayden-Smith S"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Protective efficacy of pneumococcal polysaccaharide vaccines. JAM"
                        "fecha" => "1977"
                        "volumen" => "238"
                        "paginaInicial" => "2613"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib31"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Watson L"
                            1 => "Wilson BJ"
                            2 => "Waugh N&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Pneumococcal polysaccharide vaccine:a systematic review of clinical effectiveness in adults. Vaccin"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "2166"
                        "paginaFinal" => "73"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib32"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Ortqvist A"
                            1 => "Hedlund J"
                            2 => "Burman LA"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "-valent pneumococcal capsular polysaccharide vaccine in prevention of pneumonia in middle-aged and elderly people. Lance"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "351"
                        "paginaInicial" => "399"
                        "paginaFinal" => "403"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib33"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Mangtani P"
                            1 => "Cutts F"
                            2 => "Hall A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Efficacy of polysaccharide pneumococcal vaccine in adults in more developed countries:the state of the evidence. Lancet Infect Di"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "71"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib34"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Nichol KL"
                            1 => "Baken L"
                            2 => "Wuorenma J"
                            3 => "Nelson A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The health and economic benefits associated with pneumococcal vaccination of elderly persons with chronic luna disease. Arch Intern Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "159"
                        "paginaInicial" => "2437"
                        "paginaFinal" => "42"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib35"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Plans P"
                            1 => "Garrido P"
                            2 => "Salleras L&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Coste-efectividad de la vacunación neumocócica en Cataluña. Rev Esp Salud Pu"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "69"
                        "paginaInicial" => "409"
                        "paginaFinal" => "17"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib36"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Herman CM"
                            1 => "Chen GJ"
                            2 => "High KP&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Pneumococcal penicillin resistance and the cost-effectiveness of pneumococcal vaccine. Infect Me"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "233"
                        "paginaFinal" => "44"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib37"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Austrian R"
                            1 => "Douglas RM"
                            2 => "Schiffman G"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Prevention of pneumococcal pneumonia by vaccination. Trans Assoc Am Phy"
                        "fecha" => "1976"
                        "volumen" => "89"
                        "paginaInicial" => "184"
                        "paginaFinal" => "194"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib38"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Immunisation with a polyvalent pneumococcal vaccine&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Riley ID"
                            1 => "Tarr PI"
                            2 => "Andrews M"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Reduction of adult respiratory mortality in a New Guinea Highlands community. Lance"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "1"
                        "paginaInicial" => "1338"
                        "paginaFinal" => "41"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib39"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Gaillat J"
                            1 => "Zmirou D"
                            2 => "Mallaret MR"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Essai clinique du vaccin antipneumococcique chez personnes agées vivant en institution. Rev Epidemiol Santé Publiqu"
                        "fecha" => "1985"
                        "volumen" => "33"
                        "paginaInicial" => "437"
                        "paginaFinal" => "44"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib40"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Koivula I"
                            1 => "Sten M"
                            2 => "Leinonen M"
                            3 => "Makela PH&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Clinical efficacy of pneumococcal vaccine in the elderly:a randomized, single-blind population-based trial. Am J Me"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "103"
                        "paginaInicial" => "281"
                        "paginaFinal" => "90"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib41"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Efficacy of pneumococcal vaccine in high-risk patients&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Simberkoff MS"
                            1 => "Cross AP"
                            2 => "Al-Ibrahim M"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Me"
                        "fecha" => "1986"
                        "volumen" => "315"
                        "paginaInicial" => "1318"
                        "paginaFinal" => "27"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib42"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Honkanen PO"
                            1 => "Keistinen T"
                            2 => "Miettinen L"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "years or older. Vaccin"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "2493"
                        "paginaFinal" => "500"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10418894"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib43"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Clinical effectiveness of pneumococcal vaccine&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Hutchison BG"
                            1 => "Oxman AD"
                            2 => "Shannon HS"
                            3 => "Lloyd S"
                            4 => "Altmayer CA"
                            5 => "Thomas K&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Meta-analysis. Can Fam Phy"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "45"
                        "paginaInicial" => "2381"
                        "paginaFinal" => "93"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib44"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Nichol KL"
                            1 => "Baken L"
                            2 => "Wuorenma J"
                            3 => "Nelson A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "The health and economic benefits associated with pneumococcal vaccination of elderly persons with chronic lung disease. Arch Intern Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "159"
                        "paginaInicial" => "2437"
                        "paginaFinal" => "42"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0161642010013813"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01616420"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib45"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Foster DA"
                            1 => "Talsma AN"
                            2 => "Furumoto-Dawson A"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Influenza vaccine effectiveness in preventing hospitalization for pneumonia in the elderly. Am J Epidemio"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "136"
                        "paginaInicial" => "296"
                        "paginaFinal" => "307"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib46"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Christenson B"
                            1 => "Lundbergh P"
                            2 => "Hedlund J"
                            3 => "&#214;rtqvist &#197;&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(00)04237-9"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "years or older:a prospective study. Lance"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "357"
                        "paginaInicial" => "1008"
                        "paginaFinal" => "11"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11293594"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib47"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pneumococcal polysaccharide vaccine efficacy&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Butler JC"
                            1 => "Breiman RF"
                            2 => "Campbell JF"
                            3 => "Lipman HB"
                            4 => "Broome CV"
                            5 => "Facklam RR&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "An evaluation of current recommendations. JAM"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "270"
                        "paginaInicial" => "1826"
                        "paginaFinal" => "31"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib48"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Nielsen H"
                            1 => "Kvinesdal B"
                            2 => "Benfield TL"
                            3 => "Lundgren JD"
                            4 => "Konradsen HB&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "infection. Scand J Infect Di"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "30"
                        "paginaInicial" => "597"
                        "paginaFinal" => "601"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib49"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "&#44; Neuzil KM&#44; Yu O&#44; Benson P&#44; et al&#46;"
                      "idioma" => "de"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Jackson LA"
                            1 => "&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Effectiveness of pneumococcal polysaccharide vaccine in older adults. N Engl J Me"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "348"
                        "paginaInicial" => "1747"
                        "paginaFinal" => "55"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib50"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Rennels MB"
                            1 => "Edwads KM"
                            2 => "Keyserling HL"
                            3 => "Reisinger KS"
                            4 => "Hogerman DA"
                            5 => "Madore DV"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "in United Status infants. Pediatric"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "101"
                        "paginaInicial" => "604"
                        "paginaFinal" => "11"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib51"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Jonsson S"
                            1 => "Vidarsson G"
                            2 => "Valdimarsson H"
                            3 => "Schiffman G"
                            4 => "Schneerson R"
                            5 => "Jonsdotti I&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "B tetanus toxoid conjugate vaccine. Eur Respir"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "813"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib52"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Eskola J"
                            1 => "Anttila M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Pneumococcal conjugate vaccines. Pediatr Infect Dis"
                        "fecha" => "1999"
                        "paginaInicial" => "543"
                        "paginaFinal" => "51"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib53"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Powers DC"
                            1 => "Anderson EL"
                            2 => "Lottenbach K"
                            3 => "Mink CM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Reactogenicity and immunogenicity of a protein-conjugated pneumococcal oligosaccharide vaccine in older adults. J Infect Di"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "173"
                        "paginaInicial" => "1014"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            53 => array:3 [
              "identificador" => "bib54"
              "etiqueta" => "54"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Hausdorff WP"
                            1 => "Bryant J"
                            2 => "Kloek C"
                            3 => "Paradiso PR"
                            4 => "Siber GR&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The contribution of specific pneumococcal serogroups to different disease manifestations:implications for conjugate vaccine formulation and use (II). Clin Infect Di"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "30"
                        "paginaInicial" => "122"
                        "paginaFinal" => "40"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            54 => array:3 [
              "identificador" => "bib55"
              "etiqueta" => "55"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Dagan R"
                            1 => "Melamed R"
                            2 => "Muallem M"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Reduction of nasopharyngeal carriage of pneumococci during the second year of life by a heptavalent conjugate pneumococcal vaccine. J Infect Di"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "174"
                        "paginaInicial" => "1271"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            55 => array:3 [
              "identificador" => "bib56"
              "etiqueta" => "56"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "King JC Jr"
                            1 => "Vink PE"
                            2 => "Farley JJ"
                            3 => "Smilie M"
                            4 => "Parks M"
                            5 => "Lichenstein R&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Safety and immunogenicity of three doses of a five-valent pneumococcal conjugate vaccine in children younger than two years with and without human immunodeficiency virus infection. Pediatric"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "99"
                        "paginaInicial" => "575"
                        "paginaFinal" => "80"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            56 => array:3 [
              "identificador" => "bib57"
              "etiqueta" => "57"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Eskola J"
                            1 => "Kilpi T"
                            2 => "Palma A"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. N Engl J Me"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "344"
                        "paginaInicial" => "403"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            57 => array:3 [
              "identificador" => "bib58"
              "etiqueta" => "58"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Preventing pneumococcal disease among infants and young children&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Recommendations of the advisory comité of immunization practices (ACIP). MMW"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "49"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "35"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            58 => array:3 [
              "identificador" => "bib59"
              "etiqueta" => "59"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Whitney CG"
                            1 => "Farley MM"
                            2 => "Hadler J"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Decline in invasive pneumococcal disease after the introduction of protein-polysaccharide conjugate vaccine. N Engl J Me"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "348"
                        "paginaInicial" => "1737"
                        "paginaFinal" => "46"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            59 => array:3 [
              "identificador" => "bib60"
              "etiqueta" => "60"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Klugman KP"
                            1 => "Madhi SA"
                            2 => "Huebner RE"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "-valent pneumococcal conjugate vaccine in children with and those without HIV infection. N Engl J Me"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "349"
                        "paginaInicial" => "1341"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            60 => array:3 [
              "identificador" => "bib61"
              "etiqueta" => "61"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Buchanan RM"
                            1 => "Arulanandam BP"
                            2 => "Metzger DW&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "enhances antibody responses to T-independent polysaccharide vaccines in the absence of T and NK cells. J Immuno"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "161"
                        "paginaInicial" => "5525"
                        "paginaFinal" => "33"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            61 => array:3 [
              "identificador" => "bib62"
              "etiqueta" => "62"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Safety and efficacy of s.c. recombinant human interleukin-12 administered with i.m. pneumococcal polysaccharide vaccine in adults aged 55-65 years. 2nd International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases. Sun City, South Africa, 19-23 de marzo de 2000; p. 21."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Safety and efficacy of s&#46;c&#46; recombinant human interleukin-12 administered with i&#46;m&#46; pneumococcal polysaccharide vaccine in adults aged 55-65 years&#46; 2nd International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases&#46; Sun City&#44; South Africa&#44; 19-23 de marzo de 2000&#59; p&#46; 21&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Hedlund J"
                            1 => "&#214;rtqvist &#197;"
                            2 => "Langer B"
                            3 => "Konradsen HB&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            62 => array:3 [
              "identificador" => "bib63"
              "etiqueta" => "63"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Paton JC"
                            1 => "Berry AM"
                            2 => "Lock RA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Molecular analysis of putative pneumococcal virulence proteins. Microbial Drug Resis"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "10"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            63 => array:3 [
              "identificador" => "bib64"
              "etiqueta" => "64"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Nayak AR"
                            1 => "Tinge RC"
                            2 => "MacDaniel LS"
                            3 => "Briles DE"
                            4 => "Curtis R&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "A live recombinant avirulent oral Salmonella vaccine expressing pneumococcal surface protein A induces protective responses against Streptococcus pneumoniae. Infect Immu"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "66"
                        "paginaInicial" => "3744"
                        "paginaFinal" => "51"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            64 => array:3 [
              "identificador" => "bib65"
              "etiqueta" => "65"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Sampson JS"
                            1 => "O&#39;Connor SP"
                            2 => "Stinson AR"
                            3 => "Tharpe JA"
                            4 => "Russel H&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "-kilodalton protein homologous to previously reported Streptococcus sp. Adhesins Infect Immu"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "62"
                        "paginaInicial" => "319"
                        "paginaFinal" => "24"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            65 => array:3 [
              "identificador" => "bib66"
              "etiqueta" => "66"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Hammerschmidt S"
                            1 => "Talay SR"
                            2 => "Brandtzaeg P"
                            3 => "Chhatwal GS&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "SpsA, a novel pneumococcal surface protein with specific binding to secretory immunoglobulin A and secretory component. Mol Microbio"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "25"
                        "paginaInicial" => "1113"
                        "paginaFinal" => "24"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0002939408002560"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00029394"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            66 => array:3 [
              "identificador" => "bib67"
              "etiqueta" => "67"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Rosenow C"
                            1 => "Ryan P"
                            2 => "Weiser JN"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Contribution of novel choline-binding proteins to adherence, colonization and immunogenicity of Streptococcus pneumoniae. Mol Microbio"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "25"
                        "paginaInicial" => "819"
                        "paginaFinal" => "28"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            67 => array:3 [
              "identificador" => "bib68"
              "etiqueta" => "68"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Rubins JB"
                            1 => "Charbonneau D"
                            2 => "Paton JC"
                            3 => "Mitchell TJ"
                            4 => "Andrew PW&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Dual function of pneumolysin in the early pathogenesis of murine pneumococcal pneumonia. J Clin Inves"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "95"
                        "paginaInicial" => "142"
                        "paginaFinal" => "50"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            68 => array:3 [
              "identificador" => "bib69"
              "etiqueta" => "69"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Virolainen A"
                            1 => "Russell W"
                            2 => "Crain MJ"
                            3 => "Rapola S"
                            4 => "Kayhty H"
                            5 => "Briles DE&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Human antibodies to pneumococcal surface protein A in health and disease. Pediatr Infect Dis"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "134"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            69 => array:3 [
              "identificador" => "bib70"
              "etiqueta" => "70"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Bosarge JR"
                            1 => "Watt JM"
                            2 => "McDaniel DO"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Genetic immunization withthe region encoding the alpha-helical domain of PspA elicits protective immunity against Streptococcus pneumoniae. Infect Immu"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "69"
                        "paginaInicial" => "5456"
                        "paginaFinal" => "63"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            70 => array:3 [
              "identificador" => "bib71"
              "etiqueta" => "71"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Wu H-Y"
                            1 => "Nahm MH"
                            2 => "Guo Y"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Intranasal immunisation of mice withPspA Pneumococcal surface protein A. J Infect Di"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "175"
                        "paginaInicial" => "839"
                        "paginaFinal" => "46"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S000293940701046X"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00029394"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            71 => array:3 [
              "identificador" => "bib72"
              "etiqueta" => "72"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Nabors GS"
                            1 => "Braun PA"
                            2 => "Herrmann DJ"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Immunization of healthy adults with a single recombinant pneumococcal surface protein A (PspA) variant stimulates broadly cross-reactive antibodies to heterologous PspA molecules. Vaccin"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "1743"
                        "paginaFinal" => "54"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            72 => array:3 [
              "identificador" => "bib73"
              "etiqueta" => "73"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Wizemann TM"
                            1 => "Heinrichs JH"
                            2 => "Adamou JE"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Use of a wholegenome approach to identify vaccine molecules affording protection against Streptococcus pneumoniae infection. Infect Immu"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "69"
                        "paginaInicial" => "1593"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            73 => array:3 [
              "identificador" => "bib74"
              "etiqueta" => "74"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Buckingham SC&#44; et al&#46;"
                      "idioma" => "id"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Waterer GW"
                            1 => "Steven C&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Decreasing Lactam resistance in pneumococci from the Memphis Region. Ches"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "124"
                        "paginaInicial" => "519"
                        "paginaFinal" => "25"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            74 => array:3 [
              "identificador" => "bib75"
              "etiqueta" => "75"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Stephenson J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Icelandic researchers are showing the way to bring down rates of antibiotic-resistant bacteria. JAM"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "275"
                        "paginaInicial" => "175"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/03002896/00000040000000S3/v0_201307091137/13077839/v0_201307091138/es/main.assets"
  "Apartado" => null
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/03002896/00000040000000S3/v0_201307091137/13077839/v0_201307091138/es/6v40nSupl.3a13077839pdf001.pdf?idApp=UINPBA00003Z&text.app=https://archbronconeumol.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077839?idApp=UINPBA00003Z"
]
Article information
ISSN: 03002896
Original language: Spanish
The statistics are updated each day
Year/Month Html Pdf Total
2024 November 82 5 87
2024 October 937 33 970
2024 September 859 23 882
2024 August 494 39 533
2024 July 481 30 511
2024 June 474 34 508
2024 May 610 44 654
2024 April 292 31 323
2024 March 270 27 297
2024 February 205 41 246
2023 December 2 0 2
2023 October 2 2 4
2023 March 158 8 166
2023 February 823 46 869
2023 January 552 56 608
2022 December 593 37 630
2022 November 1090 40 1130
2022 October 1263 85 1348
2022 September 943 52 995
2022 August 920 80 1000
2022 July 951 48 999
2022 June 1241 59 1300
2022 May 1696 41 1737
2022 April 1411 65 1476
2022 March 1218 69 1287
2022 February 942 70 1012
2022 January 1348 76 1424
2021 December 1627 77 1704
2021 November 2590 95 2685
2021 October 2572 124 2696
2021 September 1738 113 1851
2021 August 1660 125 1785
2021 July 1650 87 1737
2021 June 2648 108 2756
2021 May 3150 111 3261
2021 April 8669 159 8828
2021 March 4162 140 4302
2021 February 2634 45 2679
2021 January 2817 56 2873
2020 December 3579 76 3655
2020 November 4620 85 4705
2020 October 2997 68 3065
2020 September 2858 73 2931
2020 August 2102 55 2157
2020 July 2201 48 2249
2020 June 2862 61 2923
2020 May 4428 107 4535
2020 April 9600 116 9716
2020 March 11866 195 12061
2020 February 2154 81 2235
2020 January 1848 90 1938
2019 December 1637 81 1718
2019 November 3276 104 3380
2019 October 2404 94 2498
2019 September 1673 82 1755
2019 August 1035 51 1086
2019 July 1110 50 1160
2019 June 1649 50 1699
2019 May 1936 50 1986
2019 April 1446 102 1548
2019 March 1202 47 1249
2019 February 867 34 901
2019 January 787 24 811
2018 December 946 63 1009
2018 November 1847 59 1906
2018 October 1416 40 1456
2018 September 794 17 811
2018 May 427 17 444
2018 April 790 21 811
2018 March 639 16 655
2018 February 411 11 422
2018 January 413 7 420
2017 December 427 10 437
2017 November 737 15 752
2017 October 577 5 582
2017 September 422 8 430
2017 August 460 9 469
2017 July 448 5 453
2017 June 565 17 582
2017 May 888 19 907
2017 April 939 11 950
2017 March 666 24 690
2017 February 619 29 648
2017 January 514 9 523
2016 December 738 5 743
2016 November 1212 19 1231
2016 October 1080 19 1099
2016 September 979 26 1005
2016 August 726 33 759
2016 July 699 17 716
2016 June 858 44 902
2016 May 1053 36 1089
2016 April 1037 2 1039
2016 March 620 2 622
2016 February 574 3 577
2016 January 482 25 507
2015 December 428 15 443
2015 November 833 31 864
2015 October 794 3 797
2015 September 489 0 489
2015 August 382 0 382
2015 July 469 0 469
2015 June 458 0 458
2015 May 377 0 377
2015 April 340 0 340
2015 March 353 0 353
2015 February 218 0 218
2015 January 171 0 171
2014 December 142 0 142
2014 November 267 0 267
2014 October 204 0 204
2014 September 92 0 92
2014 August 61 0 61
2014 July 74 0 74
2014 June 87 0 87
2014 May 63 0 63
2014 April 56 0 56
2014 March 48 0 48
2014 February 53 0 53
2014 January 31 0 31
2013 December 44 0 44
2013 November 37 0 37
2013 October 45 0 45
2013 September 39 0 39
2013 August 35 0 35
2013 July 51 0 51
2013 June 50 0 50
2013 May 38 0 38
2013 April 24 0 24
2013 March 23 0 23
2000 January 3256 0 3256
Show all

Follow this link to access the full text of the article

Archivos de Bronconeumología

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?