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y European Community Respiratory Health Survey demuestran variaciones de hasta 20 veces en la prevalencia de los s&#237;ntomas de asma seg&#250;n las distintas partes del mundo<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; lo cual sugiere que los factores ambientales en el sentido m&#225;s amplio pueden ser cr&#237;ticos en el desarrollo de las enfermedades at&#243;picas en general&#44; y del asma en particular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los hallazgos del ISAAC apoyan tambi&#233;n estudios anteriores realizados en Europa&#44; que muestran un gradiente este-oeste en la prevalencia de las enfermedades at&#243;picas&#46; Tras la ca&#237;da de los reg&#237;menes comunistas se han podido comprobar de manera evidente estas diferencias&#46; En Alemania del oeste&#44; en los ni&#241;os de 9 a 11 a&#241;os la prevalencia de la fiebre del heno fue del 8&#44;6&#37;&#44; frente al 2&#44;7&#37; de Alemania del este &#40;p &#60; 0&#44;0001&#41;&#44; para el asma fue del 9&#44;3 frente al 7&#44;2&#37; &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; y para la hiperrespuesta bronquial &#40;HRB&#41; del 8&#44;3 frente al 5&#44;5&#37; &#40;p &#60; 0&#44;0001&#41;&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La frecuencia de sensibilizaci&#243;n at&#243;pica medida por los <span class="elsevierStyleItalic">prick tests</span> cut&#225;neos en los ni&#241;os de Alemania del este fue casi la mitad de la que se hall&#243; en los ni&#241;os de Alemania del oeste &#40;el 18&#44;2 frente al 36&#44;7&#37;&#59; p &#60; 0&#44;0001&#41;&#46; Lo mismo suced&#237;a cuando se comparaba a los ni&#241;os de 10 a 12 a&#241;os de Estonia y Polonia con respecto a los de Suecia&#58; el 10&#44;9 frente al 13&#44;6 y al 30&#44;3&#37;&#44; respectivamente &#40;p &#60; 0&#44;0001&#41;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Se demostr&#243; que tambi&#233;n hab&#237;a diferencias similares respecto a los adultos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han establecido muchas hip&#243;tesis para explicar estas diferencias geogr&#225;ficas&#44; como el potencial papel de la poluci&#243;n atmosf&#233;rica&#44; las concentraciones de al&#233;rgenos en la casa&#44; la nutrici&#243;n&#44; el n&#250;mero de hermanos y las infecciones durante los primeros a&#241;os de vida&#44; pero resulta dif&#237;cil valorar el papel de tales factores potencialmente determinantes en el inicio de la alergia debido a la heterogeneidad de las enfermedades at&#243;picas &#40;p&#46; ej&#46;&#44; manifestaciones cl&#237;nicas&#44; edad de inicio&#44; papel de la herencia&#44; respuesta mediada por IgE&#44; etc&#46;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si consideramos que un factor de riesgo para determinada enfermedad ha de estar presente antes de su inicio&#44; respecto a algunas enfermedades at&#243;picas pueden ser operativas diferentes &#34;ventanas de oportunidad&#34; para ciertas exposiciones ambientales&#46; Por consiguiente&#44; el momento de la exposici&#243;n puede desempe&#241;ar un papel cr&#237;tico cuando se consideran los efectos potencialmente adversos o beneficiosos de los est&#237;mulos ambientales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Sabemos perfectamente que muchos ni&#241;os con asma producen anticuerpos espec&#237;ficos IgE frente a al&#233;rgenos ambientales&#44; y diferentes estudios cl&#237;nicos han relacionado la sensibilizaci&#243;n at&#243;pica con un aumento en la prevalencia de asma y HRB cuando se compara con la ausencia de atopia&#44; lo que sugiere que hay un proceso de fondo com&#250;n para determinar&#44; en primer lugar&#44; la sensibilizaci&#243;n precoz y despu&#233;s la incidencia de asma&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> As&#237; pues&#44; los factores que aumentan la producci&#243;n de IgE espec&#237;fica&#44; o la falta de mecanismos protectores que favorezcan la tolerancia hacia los al&#233;rgenos ambientales en la primera &#233;poca de la vida&#44; pueden tambi&#233;n aumentar el riesgo de asma&#46; Sin embargo&#44; la atopia y el asma pueden responder de manera distinta en su relaci&#243;n con las infecciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Papel de las infecciones en el desarrollo de atopia y asma</span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de recientes investigaciones apoyan la teor&#237;a del efecto potencialmente protector de las infecciones durante las &#233;pocas tempranas de la vida sobre el desarrollo de atopia m&#225;s adelante&#44; durante la infancia&#46; Hay tambi&#233;n una fundada evidencia de que el hacinamiento&#44; sobre todo el n&#250;mero de hermanos&#44; contribuye a la expresi&#243;n de atopia en las familias&#46; Muchos autores han demostrado que el n&#250;mero de hermanos&#44; sobre todo si &#233;stos son mayores&#44; es inversamente proporcional a la prevalencia de alergia a las sustancias inhalantes&#44; el eccema at&#243;pico&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">prick tests</span> cut&#225;neos y la IgE espec&#237;fica en suero<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Los ni&#241;os con 2 hermanos mayores ten&#237;an menos posibilidades de experimentar asma que los que ten&#237;an un solo hermano&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Diversas hip&#243;tesis han intentado explicar este efecto&#46; Strachan<span class="elsevierStyleSup">6</span> fue el primero en describir el fen&#243;meno en 1989&#44; cuando al se&#241;alar la importancia del orden en el n&#250;mero de hermanos propuso que &#34;la infecci&#243;n en la &#233;poca temprana de la vida&#44; producida por una situaci&#243;n de contacto poco higi&#233;nica con los hermanos mayores o adquirida prenatalmente de una madre infectada por sus hijos mayores&#44; puede prevenir el desarrollo de enfermedades al&#233;rgicas&#34;&#46; Esta &#34;hip&#243;tesis de la higiene&#34; puede explicarse por un desequilibrio en la activaci&#243;n de los linfocitos T-<span class="elsevierStyleItalic">helper</span> &#40;Th&#41;<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A partir del descubrimiento de la existencia de 2 tipos de c&#233;lulas efectoras Th&#44; denominadas Th-1 y Th-2&#44; se produjo un avance fundamental en la comprensi&#243;n de la regulaci&#243;n de la respuesta inmunoal&#233;rgica&#46; Ambos tipos de c&#233;lulas T se caracterizan por el hecho de producir cada una de ellas su propio grupo de citocinas&#46; Las c&#233;lulas Th-1 producen entre otras citocinas&#44; el interfer&#243;n gamma &#40;IFN-&#947;&#41;&#44; la interleucina IL-2 y el factor de necrosis tumoral beta &#40;TNF-&#946;&#41;&#46; Por el contrario&#44; las c&#233;lulas Th-2 producen b&#225;sicamente IL-4&#44; IL-5&#44; IL-6 y IL-10&#46; Las c&#233;lulas Th-1 desempe&#241;an un papel fundamental en la producci&#243;n de anticuerpos IgM e IgG&#44; en la formaci&#243;n de granulomas y en las respuestas citot&#243;xicas&#46; Representan un mecanismo inmunol&#243;gico de defensa b&#225;sico frente a gran cantidad de virus&#44; bacterias y hongos&#46; Las c&#233;lulas Th-2 que ejercen un papel fundamental en la defensa de las infecciones parasitarias son las encargadas&#44; sobre todo por medio de la IL-4&#44; de inducir la clonaci&#243;n de las c&#233;lulas B productoras de IgM e IgE&#46; La gran importancia que se atribuye a las c&#233;lulas Th-2 radica&#44; pues&#44; en su capacidad de regular la producci&#243;n de IgE&#44; la maduraci&#243;n&#44; el reclutamiento y la activaci&#243;n de los eosin&#243;filos &#40;IL-4&#44; IL-10&#44; IL-13&#41;&#44; as&#237; como de favorecer su supervivencia previniendo la apoptosis &#40;IL-5&#41;&#44; hechos todos fundamentales en la inflamaci&#243;n al&#233;rgica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente&#44; se ha identificado un tercer tipo de c&#233;lulas Th&#44; denominadas Th-3&#44; que se caracterizan por la producci&#243;n del factor transformador del crecimiento beta &#40;TGF-&#946;&#41; &#237;ntimamente relacionado con la morfogenia &#243;sea&#44; pero que adem&#225;s desempe&#241;a un importante papel en la respuesta inmunol&#243;gica con acciones parcialmente antag&#243;nicas en cuanto a la activaci&#243;n e inhibici&#243;n de la respuesta inmunol&#243;gica<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas Th-0 en c&#233;lulas Th-efectoras no representa una funci&#243;n est&#225;tica del sistema inmunol&#243;gico sino que&#44; por el contrario&#44; depende continuamente de m&#250;ltiples se&#241;ales reguladoras&#44; algunas de ellas interrelacionadas y otras completamente variables en relaci&#243;n con el tipo de c&#233;lulas que presentan el ant&#237;geno&#44; pero sobre todo en funci&#243;n del microambiente propio del lugar donde se produce dicha presentaci&#243;n&#44; lo cual implica que cada vez que se presenta un ant&#237;geno a las c&#233;lulas T se decidir&#225; qu&#233; tipo de c&#233;lulas efectoras son las m&#225;s adecuadas&#44; en funci&#243;n de si el ant&#237;geno se considera beneficioso o perjudicial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este sentido&#44; se da mucha importancia al tipo de c&#233;lula que presenta el ant&#237;geno&#44; al tipo de ant&#237;geno y la cantidad de &#233;ste&#44; a la edad del sujeto cuando se realiza la presentaci&#243;n y al lugar donde &#233;sta se produce&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Durante el embarazo&#44; el tejido fetal act&#250;a a modo de un alotrasplante en relaci&#243;n con la histocompatibilidad antig&#233;nica &#40;HLA&#41; del padre y de la madre&#46; El sistema inmunol&#243;gico debe evitar que el ant&#237;geno paterno HLA provoque una respuesta de rechazo que d&#233; lugar al aborto&#46; Puesto que las c&#233;lulas Th-1 ejercen un papel muy importante en el rechazo de los trasplantes&#44; durante el embarazo las c&#233;lulas fetales y maternas estimulan la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas Th-0 en Th-2 y Th-3&#44; lo cual se demuestra por la alta concentraci&#243;n de IL-4&#44; IL-10 y TGF-&#946;  que presentan en la interfase maternofetal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> As&#237; pues&#44; la diferenciaci&#243;n predominante de las c&#233;lulas T hacia Th-2 y Th-3 intra&#250;tero desempe&#241;ar&#225; un papel muy importante en el per&#237;odo posnatal&#44; de tal forma que en condiciones normales los est&#237;mulos inmunol&#243;gicos que reciba el ni&#241;o peque&#241;o invertir&#225;n el resultado de Th-2 y Th-3 hacia el predominio de Th1&#46; M&#250;ltiples trabajos indican que el IFN-&#947;  es el que fundamentalmente controla la producci&#243;n de c&#233;lulas Th-1 y que el d&#233;ficit de IFN-&#947; se asocia con un aumento en la producci&#243;n de citocinas Th-2 en tales ni&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El IFN-&#947;  se produce en el curso de las infecciones virales e inhibe la proliferaci&#243;n de los clones Th-2 y la producci&#243;n de IgE por las c&#233;lulas B&#46; As&#237; pues&#44; una activaci&#243;n predominante de las c&#233;lulas Th-1 en el curso de infecciones recurrentes virales o bacterianas puede prevenir la proliferaci&#243;n de clones Th-2 y el desarrollo de enfermedad al&#233;rgica&#46; M&#250;ltiples estudios en humanos han demostrado un predominio de Th-2 con hiperproducci&#243;n de IL-4 e IL-5 en pacientes con fiebre del heno&#44; asma bronquial al&#233;rgica y dermatitis at&#243;pica&#46; A partir de este momento&#44; las infecciones repetidas durante las primeras etapas de la vida que activan las respuestas Th-1 ayudar&#225; a madurar el sistema inmunitario hacia un fenotipo equilibrado&#44; que no favorecer&#225; la sensibilizaci&#243;n al&#233;rgica ni las manifestaciones at&#243;picas en la infancia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Durante estos &#250;ltimos a&#241;os&#44; numerosos estudios han demostrado una relaci&#243;n inversa entre el asma y las infecciones respiratorias&#44; sobre todo durante la primera infancia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Guarder&#237;a y fratr&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara">La asistencia a la guarder&#237;a puede ser un indicador de la exposici&#243;n temprana frente a numerosos agentes infecciosos&#46; M&#250;ltiples trabajos han demostrado que los ni&#241;os que van a la guarder&#237;a ya durante el primer a&#241;o de vida tienen un mayor riesgo de desarrollar infecciones de o&#237;dos&#44; rinitis&#44; crup&#44; bronquitis&#44; bronquiolitis y neumon&#237;as&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se dispone tambi&#233;n de una fundada evidencia de que el hacinamiento y el n&#250;mero de hermanos contribuyen a la expresi&#243;n de atopia en las familias&#46; Muchos autores han demostrado que el n&#250;mero de hermanos&#44; sobre todo si &#233;stos son mayores&#44; es inversamente proporcional a la prevalencia de alergia a las sustancias inhalantes&#44; el eccema at&#243;pico&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">prick tests</span> cut&#225;neos positivos y la IgE espec&#237;fica en suero&#44; tanto en ni&#241;os como adolescentes y adultos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio prospectivo recientemente realizado en Estados Unidos<span class="elsevierStyleSup">9</span> corrobora estos hallazgos&#46; El contacto de los ni&#241;os peque&#241;os con otros ni&#241;os&#44; ya sea en casa con sus hermanos mayores o en la guarder&#237;a&#44; durante los primeros 6 meses de vida&#44; se asociaba con un riesgo inferior de presentar atopia y asma durante el per&#237;odo de 13 a&#241;os de seguimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Infecciones por los virus de la hepatitis A y el sarampi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La infecci&#243;n por el virus de la hepatitis A tambi&#233;n puede considerarse un marcador de &#34;poca higiene&#34;&#46; Un estudio practicado en el sur de Italia entre los militares demostr&#243; que el grupo de reclutas seropositivos para el virus de la hepatitis A ten&#237;an una menor prevalencia de sensibilizaci&#243;n at&#243;pica frente a los aeroal&#233;rgenos comunes&#44; y una menor prevalencia de enfermedades at&#243;picas&#44; comparados con los reclutas seronegativos<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Guinea-Bissau&#44; en el oeste africano<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; se practic&#243; un interesante estudio epidemiol&#243;gico para comprobar si la infecci&#243;n por el virus del sarampi&#243;n protege del desarrollo de atopia&#46; Se controlaron ni&#241;os de 0 a 6 a&#241;os&#44; visitados entre 1978 y 1980&#44; hasta la edad adulta&#44; en 1994&#46; Los sujetos que hab&#237;an pasado el sarampi&#243;n en la infancia ten&#237;an una sensibilizaci&#243;n at&#243;pica definida por unos <span class="elsevierStyleItalic">prick tests</span> positivos frente a aeroal&#233;rgenos de alrededor de un 50&#37; menos que los que no hab&#237;an sido vacunados y no hab&#237;an pasado el sarampi&#243;n &#40;el 12&#44;8 frente al 25&#44;6&#37;&#41;&#46; Sin embargo&#44; estos resultados deben valorarse con prudencia&#44; ya que se hab&#237;an perdido muchos sujetos durante el seguimiento&#44; y otros muchos murieron precisamente a causa del sarampi&#243;n&#46; En los pa&#237;ses desarrollados parece que no se han confirmado estos datos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Asma y estilo de vida</span></p><p class="elsevierStylePara">En Suecia&#44; el grupo de Alm et al demostr&#243; que los ni&#241;os de familias antropos&#243;ficas<span class="elsevierStyleSup">12</span> con una gran incidencia de sarampi&#243;n &#40;unos dos tercios de los ni&#241;os&#41; mostraban una prevalencia claramente disminuida de las enfermedades at&#243;picas y de la atopia &#40;<span class="elsevierStyleItalic">prick test</span> &#43; IgE&#41;&#46; Sin embargo&#44; en este grupo se a&#241;aden otros factores&#44; como la dieta&#44; el uso de antibi&#243;ticos&#44; etc&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Diversos estudios epidemiol&#243;gicos han demostrado tambi&#233;n que los ni&#241;os que viven en granjas o tienen perros o gatos en sus casas presentan una menor incidencia de atopia y de enfermedades at&#243;picas<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Esto se ha demostrado claramente en una poblaci&#243;n de ni&#241;os suizos de 6-15 a&#241;os de edad&#58; la posibilidad de desarrollar atopia fue mucho menor en los ni&#241;os criados en una granja que en los ni&#241;os criados en el pueblo&#44; aun cuando todos estaban en el mismo medio rural<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De la misma manera&#44; un gran grupo de ni&#241;os b&#225;varos<span class="elsevierStyleSup">15</span> de 5-7 a&#241;os de edad&#44; criados en granjas&#44; ten&#237;a una prevalencia de fiebre del heno mucho menor que los ni&#241;os de los mismos pueblos que no hab&#237;an crecido en las granjas &#40;el 1&#44;8 frente al 4&#44;9&#37;&#59; p &#60; 0&#44;001&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las condiciones de vida de una granja difieren mucho de las de la ciudad &#40;n&#250;mero de familiares&#44; n&#250;mero de animales dom&#233;sticos&#44; uso de calefacci&#243;n de le&#241;a o carb&#243;n&#44; menos madres fumadoras&#44; m&#225;s humedad&#44; h&#225;bitos diet&#233;ticos distintos&#44; etc&#46;&#41;&#44; aun cuando seg&#250;n los estudios realizados estos factores no parecen ser determinantes&#46; Por el contrario&#44; el hecho de vivir en contacto con ganado y aves podr&#237;a guardar una mayor relaci&#243;n con la enfermedad at&#243;pica&#46; Adem&#225;s&#44; los ni&#241;os que no viv&#237;an en la granja&#44; pero que ten&#237;an un contacto regular con los animales&#44; ten&#237;an una prevalencia significativamente menor de sensibilizaci&#243;n at&#243;pica frente a los que no ten&#237;an contacto &#40;el 13&#44;5 frente al 34&#44;8&#37;&#44; respectivamente&#59; p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; Estos hallazgos sugieren que los factores prevalentes en los establos&#44; y presumiblemente tambi&#233;n en las casas de los granjeros&#44; confieren la protecci&#243;n que se asocia con el estilo de vida de los granjeros&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Endotoxinas</span></p><p class="elsevierStylePara">En las casas de los granjeros&#44; la concentraci&#243;n de endotoxinas es mucho mayor que en las otras casas&#44; no s&#243;lo en los establos&#44; sino tambi&#233;n en la propia casa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las endotoxinas son una familia de mol&#233;culas de lipopolisac&#225;ridos &#40;LPS&#41; que forman parte de la membrana externa de las bacterias gramnegativas&#46; &#201;stos y otros componentes de la pared de las membranas bacterianas se unen a las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos y dan lugar a una respuesta IL-12&#59; &#233;sta&#44; a su vez&#44; es fundamental para que los linfocitos Th-o se diferencien en linfocitos del tipo Th-1&#46; Las endotoxinas son ubicuas y forman parte del polvo de la casa&#46; Se ha sugerido que las concentraciones de endotoxinas aumentan en los domicilios donde los animales viven dentro de las casas y&#44; como ya hemos indicado anteriormente&#44; cabe resaltar que varios estudios recientes han demostrado que las exposiciones tempranas a gatos y perros tienen un efecto protector sobre el desarrollo de la sensibilizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Adem&#225;s&#44; las concentraciones de endotoxinas es probable que sean mucho m&#225;s elevadas en los pa&#237;ses en v&#237;as de desarrollo&#44; donde las aves y el ganado viven muy cerca de las casas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio efectuado en Estados Unidos<span class="elsevierStyleSup">17</span> entre 61 ni&#241;os de 9-24 meses de edad y un bajo nivel socioecon&#243;mico&#44; que ya hab&#237;an tenido 3 episodios de sibilancias&#44; las concentraciones de endotoxina en el polvo de la casa se relacionaban inversamente con la sensibilizaci&#243;n at&#243;pica&#46; Adem&#225;s&#44; se encontr&#243; una gran correlaci&#243;n entre los valores de endotoxinas y la producci&#243;n de IFN-&#947;&#44; lo que sugiere una estimulaci&#243;n del sistema inmunitario hacia las respuestas Th-1&#46; Sin embargo&#44; los lactantes enrolados en este estudio eran un grupo de alto riesgo&#44; ya que hab&#237;an tenido 3 episodios de sibilancias&#46; Falta por ver si este efecto inhibitorio debido a la exposici&#243;n de endotoxinas de la casa se produce tambi&#233;n en otros ni&#241;os que no hayan tenido nunca sibilancias&#46; No todos los trabajos est&#225;n de acuerdo con estas conclusiones&#46; En modelos animales se demuestra que cuando la exposici&#243;n a los LPS tiene lugar antes de la sensibilizaci&#243;n al&#233;rgica su efecto es protector&#44; pero si tiene lugar cuando el animal est&#225; ya sensibilizado&#44; puede desencadenar o exacerbar la respuesta inflamatoria&#46; Esto podr&#237;a explicar el hecho cl&#237;nico del papel de los virus y las bacterias en la exacerbaci&#243;n del asma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La exposici&#243;n a LPS puede tener distintos or&#237;genes y v&#237;as&#44; ya que &#233;stas las producen diversas bacterias pat&#243;genas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella</span> spp&#46;&#41; y comensales que colonizan el intestino <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Escherichia coli&#41;</span>&#46; Se ha demostrado que los reci&#233;n nacidos que presentan una colonizaci&#243;n gastrointestinal por <span class="elsevierStyleItalic">Lactobacillus</span> y <span class="elsevierStyleItalic"> Eubacteria</span> spp&#46; desarrollan menos enfermedades at&#243;picas durante su infancia que los otros ni&#241;os<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Superant&#237;genos</span></p><p class="elsevierStylePara">Las bacterias grampositivas segregan unas enterotoxinas que poseen tambi&#233;n un gran poder inmunomodulador ya que&#44; a diferencia de los ant&#237;genos convencionales&#44; son capaces de reconocer un determinado tipo de receptores de las c&#233;lulas T que dan lugar a la estimulaci&#243;n hasta del 25&#37; de las Th-0&#46; Esta gran estimulaci&#243;n da lugar a la liberaci&#243;n de una gran cantidad de citocinas&#44; seguida generalmente por la apoptosis de la mayor&#237;a de las c&#233;lulas T&#46; Hemos de tener en cuenta que un ant&#237;geno convencional reacciona con las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos de tal manera que el n&#250;mero de c&#233;lulas Th-0 activadas no llega al 0&#44;1&#37;&#46; Por tanto&#44; se comprende la denominaci&#243;n de superant&#237;genos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> S&#46; aureus</span> es una de las mayores fuentes de este superant&#237;geno bacteriano&#44; cuya relaci&#243;n con la dermatitis at&#243;pica ha sido demostrada por el trabajo de Bunikowski et al<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Tuberculosis</span></p><p class="elsevierStylePara"> Parece evidente que <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span> induce las respuestas inmunol&#243;gicas Th-1&#46; El trabajo de Shirakawa et al<span class="elsevierStyleSup">20</span> demuestra que en los ni&#241;os vacunados con BCG&#44; una reacci&#243;n tubercul&#237;nica &#40;RT&#41; positiva predec&#237;a una menor incidencia de asma&#44; valores m&#225;s bajos de IgE y perfiles de citocinas del tipo Th-1&#46; En los ni&#241;os japoneses de 12-13 a&#241;os RT-positivos los s&#237;ntomas de alergia y asma fueron s&#243;lo la mitad o una tercera parte de los que presentaron los ni&#241;os vacunados con BCG pero RT-negativos&#44; y que la remisi&#243;n de los s&#237;ntomas de atopia entre los 7 y 12 a&#241;os de edad fue 6-9 veces mas probable en los RT-positivos&#46; Los RT-positivos ten&#237;an valores m&#225;s bajos de IL-4&#44; IL-10 y IL-13 y m&#225;s altos de INF-&#947;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; Von Mutius et al<span class="elsevierStyleSup">21</span> publicaron un trabajo multic&#233;ntrico e internacional realizado en 85 centros de 23 pa&#237;ses sobre la prevalencia de s&#237;ntomas de asma&#44; rinitis y eccema en 235&#46;477 ni&#241;os de 13-14 a&#241;os de edad y su relaci&#243;n con la tuberculosis&#44; en el que encuentran una relaci&#243;n inversa significativa&#44; lo que al parecer indica que la exposici&#243;n a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> reduce el riesgo de presentar asma&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Algunos estudios experimentales demuestran que los ratones infectados con vacuna BCG&#44; que como sabemos contiene micobacterias atenuadas&#44; produce una infecci&#243;n generalizada en dichos animales&#46; Cuando esta vacunaci&#243;n se realiza antes de sensibilizar al animal frente a la ovoalb&#250;mina&#44; previene el desarrollo de respuestas mediadas por anticuerpos IgE&#47;IgG1&#44; tests cut&#225;neos positivos e hiperrespuesta bronquial&#44; lo que refleja una respuesta Th-1 en lugar de Th-2<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Se ha demostrado que este hecho tiene lugar a expensas del IFN-&#947;&#44; aunque se desconoce el mecanismo exacto por el que se produce&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si esta hip&#243;tesis es correcta&#44; la reducci&#243;n en la incidencia de tuberculosis en muchos pa&#237;ses durante este siglo&#44; puede haber contribuido al aumento en la prevalencia de asma y otras enfermedades at&#243;picas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por consiguiente&#44; hay una evidencia cada vez mayor&#44; pero no absolutamente concluyente&#44; que sustenta la &#34;hip&#243;tesis de la higiene&#34;&#46; Los argumentos m&#225;s s&#243;lidos se basan en los trabajos efectuados en los ni&#241;os que acuden a las guarder&#237;as y los que se refieren al mayor n&#250;mero de hermanos&#46; En estos grupos se demuestra una reducci&#243;n en el riesgo de presentar atopia o experimentar asma&#46; Adem&#225;s&#44; los estudios serol&#243;gicos demuestran tambi&#233;n que determinadas infecciones&#44; como la hepatitis A y la causada por <span class="elsevierStyleItalic"> T&#46; gondii</span>&#44; inhiben el desarrollo de respuestas inmunoal&#233;rgicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios epidemiol&#243;gicos que intentan identificar si una infecci&#243;n concreta es perjudicial o beneficiosa pueden fracasar&#44; ya que tal vez sea la carga total del est&#237;mulo microbiano la que act&#250;e directamente sobre el sistema inmunol&#243;gico en fase de maduraci&#243;n&#44; desvi&#225;ndolo hacia respuestas Th-1&#46; Sin embargo&#44; los estudios epidemiol&#243;gicos parecen ser m&#225;s concluyentes para la atopia que para el asma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La raz&#243;n para esta aparente discrepancia puede ser doble&#46; Primeramente&#44; una susceptibilidad de los sujetos asm&#225;ticos para reaccionar frente a las infecciones virales con s&#237;ntomas del tracto respiratorio inferior sugerir&#225; una asociaci&#243;n causal positiva cuando&#44; en realidad&#44; una relaci&#243;n causal inversa es la explicaci&#243;n m&#225;s probable&#46; En segundo lugar&#44; el momento de la exposici&#243;n puede ser esencial para producir efectos perjudiciales o beneficiosos&#46; La exposici&#243;n durante los primeros meses de vida&#44; antes de que haya aparecido el asma&#44; puede ejercer efectos protectores&#44; mientras que la infecci&#243;n m&#225;s tard&#237;a puede desencadenar s&#237;ntomas y exacerbar la enfermedad una vez establecida&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Seg&#250;n lo expuesto previamente&#44; veamos qu&#233; tipo de infecciones respiratorias son capaces de promover&#44; exacerbar o convertir en cr&#243;nicos los s&#237;ntomas del asma&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Infecciones respiratorias&#58; &#191;pueden promover&#44; exacerbar o hacer cr&#243;nico el asma&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">La historia natural del asma puede estar condicionada por diferentes factores&#58; al&#233;rgenos&#44; agentes irritantes e infecciones que desencadenan una inflamaci&#243;n de las peque&#241;as v&#237;as a&#233;reas&#46; La relaci&#243;n entre infecci&#243;n y asma est&#225; bien demostrada aunque&#44; hasta el momento&#44; de forma incompleta&#46; En los a&#241;os cincuenta esta asociaci&#243;n fue atribuida a una especial alergia bacteriana&#44; pero en el momento actual est&#225; bien establecida la relaci&#243;n con una infecci&#243;n viral m&#225;s que con una infecci&#243;n bacteriana&#46; La relaci&#243;n entre virus y asma incluye desde aspectos epidemiol&#243;gicos &#40;asociaci&#243;n entre una virasis y el inicio de la enfermedad asm&#225;tica&#44; entre bronquiolitis y asma subsecuente y entre las virasis y las exacerbaciones de asma&#41; hasta mecanismos celulares que influyen en estos procesos<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El debate sobre la repercusi&#243;n que tienen las infecciones&#44; sobre todo las del virus respiratorio sincitial &#40;VRS&#41;&#44; as&#237; como la consecuente presencia en los ni&#241;os de sibilancias&#44; asma y atopia&#44; ha puesto de manifiesto 2 posibles hip&#243;tesis&#58; la primera afirmar&#237;a que las infecciones virales experimentadas en edades tempranas de la vida afectar&#237;an al desarrollo del pulm&#243;n o bien alterar&#237;an la regulaci&#243;n de la respuesta inmunitaria&#59; la segunda se&#241;ala que las infecciones respiratorias son m&#225;s graves en los ni&#241;os peque&#241;os con una especial predisposici&#243;n latente<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; En este &#250;ltimo caso&#44; las infecciones son meramente un indicador de una enfermedad silente&#44; mientras que si las infecciones son un factor de riesgo&#44; la primera hip&#243;tesis ser&#237;a la correcta&#46; No obstante&#44; ambas son superponibles y no excluyentes entre s&#237;&#46; Es comprensible que una importante infecci&#243;n viral del tracto respiratorio inferior que se presenta en los ni&#241;os peque&#241;os con una cierta predisposici&#243;n&#44; puede contribuir al desarrollo de un enfermedad asm&#225;tica o de otra anormalidad respiratoria a largo plazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> M&#250;ltiples estudios han constatado que m&#225;s del 80&#37; de los ataques de asma en los ni&#241;os se acompa&#241;an de signos de una infecci&#243;n viral del tracto respiratorio o&#44; por lo menos&#44; del aislamiento de un virus respiratorio en las v&#237;as altas&#46; Aunque el VRS y los rinovirus son&#44; sin duda&#44; los de mayor frecuencia&#44; otros tipos de virus pueden actuar de la misma forma&#46; Cualquier virus capaz de producir una infecci&#243;n respiratoria aguda tambi&#233;n es capaz de desencadenar un ataque de asma<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Este hecho pone de manifiesto la dificultad para diferenciar las sibilancias asociadas a una infecci&#243;n respiratoria en los ni&#241;os peque&#241;os de los ataques de asma asociados a virus en los ni&#241;os algo mayores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio derivado de la relaci&#243;n entre el asma infantil y la presencia de infecciones&#44; fundamentalmente las de origen viral&#44; ha permitido&#44; seg&#250;n Kimpen&#44; establecer en el &#225;mbito pedi&#225;trico por lo menos 4 tipos de s&#237;ndromes que cursan con sibilancias&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 1&#46;</span> Sibilancias asociadas con infecciones respiratorias en los ni&#241;os peque&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 2&#46;</span> Ataques de asma relacionados con la presencia de infecciones en ni&#241;os mayores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 3&#46;</span> Episodios recurrentes de sibilancias tras haber experimentado una bronquiolitis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 4&#46;</span> Asma at&#243;pica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El t&#233;rmino de sibilancias asociadas con una infecci&#243;n respiratoria&#44; aunque pr&#225;cticamente se utiliza poco&#44; se corresponde cl&#237;nicamente con la presencia en ni&#241;os menores de 5-6 a&#241;os de signos de obstrucci&#243;n bronquial durante episodios de infecci&#243;n respiratoria causada por virus&#46; No tienen historia familiar&#44; elevaci&#243;n de la IgE o tests cut&#225;neos positivos&#46; Habitualmente&#44; sus s&#237;ntomas desaparecen alrededor de los 6 a&#241;os de edad&#44; y se les conoce como &#34;sibiladores tempranos&#34; <span class="elsevierStyleItalic">&#40;early whezers&#41;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Est&#225; bien establecido que las infecciones&#44; fundamentalmente las de origen viral &#40;VRS&#44; influenza&#44; parainfluenza&#44; adenovirus y rinovirus&#41; pueden desempe&#241;ar un papel importante no solamente en la patogenia del asma&#44; sino tambi&#233;n en el desencadenamiento de las exacerbaciones que estos pacientes presentan<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Se puede confirmar que las infecciones pueden contribuir en la patogenia del asma&#44; ya sea en funci&#243;n de las caracter&#237;sticas de la inflamaci&#243;n que se desarrolla sobre la pared bronquial&#44; o por los efectos sobre la respuesta inmunitaria que a largo plazo pueden ocasionar las infecciones presentadas en la infancia&#46; En Estados Unidos se estima que m&#225;s de un 6&#37; de la poblaci&#243;n es asm&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Infecciones como factores inductores de asma</span></p><p class="elsevierStylePara">Las infecciones&#44; fundamentalmente virales&#44; del tracto respiratorio act&#250;an sobre el epitelio bronquial provocando un determinado tipo de lesi&#243;n&#46; En el caso del VRS se produce una amplia denudaci&#243;n del epitelio&#44; y en otros casos&#44; como ocurre con el rinovirus&#44; la infecci&#243;n se asocia con una clara infiltraci&#243;n epitelial por eosin&#243;filos y linfocitos&#59; en la infecci&#243;n ocasionada por el virus influenza se produce una amplia necrosis&#46; Esta penetraci&#243;n depende de la interacci&#243;n de una serie de receptores espec&#237;ficos&#58; adhesi&#243;n intracelular &#40;ICAM&#41;-1 o lipoprote&#237;nas de baja densidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La p&#233;rdida de la integridad epitelial incrementa la permeabilidad y la exposici&#243;n a agentes nocivos&#44; lo que estimula la v&#237;a neural y favorece la broncocronstricci&#243;n&#46; Ambos efectos conllevan un aumento de la HRB inducida por la infecci&#243;n viral&#46; La p&#233;rdida de integridad epitelial es probable que afecte a la secreci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico&#44; agente que participa en la regulaci&#243;n del tono del m&#250;sculo liso bronquial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El epitelio bronquial es la mayor fuente de citocinas proinflamatorias que inducen las infecciones virales&#46; Becker<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#44; en 1993&#44; demostr&#243; la presencia de IL-8 liberada con rapidez en las primeras 24 h de la infecci&#243;n por VRS o rinovirus&#44; mientras que otros mediadores --IL-6&#44; factor estimulante de colonias de granulocitos-macr&#243;fagos &#40;GM-CSF&#41;&#44; RANTES &#40;regulaci&#243;n y activaci&#243;n de c&#233;lulas T normales expresadas y secretadas&#41;<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; macr&#243;fagos inflamatorios &#40;MIP&#41;-1&#945; e IL-10 e IL-11-- se han detectado despu&#233;s de la infecci&#243;n viral&#44; lo que demuestra su acci&#243;n como factores en la generaci&#243;n de inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica&#44; debido al papel de estas citocinas en la maduraci&#243;n del eosin&#243;filo y en su movimiento celular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El endotelio vascular y el epitelio de la v&#237;a respiratoria pueden tambi&#233;n ser estimulados por citocinas inducidas por el virus&#44; dirigidas a aumentar la adhesi&#243;n celular&#44; lo que facilita la infiltraci&#243;n por c&#233;lulas inflamatorias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los linfocitos citot&#243;xicos naturales <span class="elsevierStyleItalic">&#40;natural killer&#41;</span> y los CD8 segregan interfer&#243;n-&#947; &#40;IFN-&#947;&#41;&#44; como respuesta a la lisis de las c&#233;lulas infectadas&#46; Este hecho contribuye a aumentar la secreci&#243;n de super&#243;xido e histamina bas&#243;fila&#44; ambos factores relacionados con la inflamaci&#243;n de tipo al&#233;rgico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por el contrario&#44; los CD4 aunque no son directamente citot&#243;xicos para los virus&#44; segregan citocinas cr&#237;ticas&#46; Se ha demostrado que la secreci&#243;n de IL-4 retrasa el <span class="elsevierStyleItalic">clearance viral</span>&#44; en particular del VRS&#44; lo que parece promover un perfil de citocinas dominantes TH2 de ant&#237;geno espec&#237;fico de c&#233;lulas T y&#44; por tanto&#44; la infiltraci&#243;n eosinof&#237;lica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El conocimiento de la acci&#243;n individual de estas citocinas en las v&#237;as respiratorias bajas se incrementa constantemente&#46; La IL-6 y el TNF-&#945; tienen propiedades proinflamatorias&#44; inducen una respuesta aguda y activan los linfocitos T y B&#46; La IL-1 incrementa la adhesi&#243;n de c&#233;lulas inflamatorias al endotelio&#44; lo que facilita su quimiotaxis&#46; El TNF-&#946; es una potente citocina antiviral&#46; Se ha demostrado que la IL-6 estimula la respuesta inmunitaria mediada por IgA&#46; La IL-11 parece tener un efecto directo sobre el m&#250;sculo liso bronquial&#44; lo que favorecer&#237;a la inducci&#243;n de broncospasmo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Podr&#237;amos resumir esta cascada de acontecimientos con el siguiente razonamiento&#58; la v&#237;a normal y deseable consistir&#237;a en que los virus infectan las c&#233;lulas epiteliales&#44; que son reconocidas por los linfocitos CD8&#44; lo que provoca una citotoxicidad espec&#237;fica del virus&#59; al mismo tiempo&#44; las prote&#237;nas virales se procesan y presentan por los macr&#243;fagos alveolares a los linfocitos CD4&#44; complejo mayor de histocompatibilidad de clase II &#40;MHC II&#41;&#44; lo que da lugar a una producci&#243;n y liberaci&#243;n de citocinas Th1&#44; seguidas de una producci&#243;n de IgG espec&#237;fica del virus y de una respuesta de memoria beneficiosa frente a nuevas infecciones&#59; adem&#225;s&#44; el INF-&#947; producido por la l&#237;nea CD8 inhibe el inicio de una v&#237;a de producci&#243;n de citocinas a partir de Th2<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Este esquema puede presentar alteraciones&#44; cuyo resultado final es un perfil de citocinas Th2 con la activaci&#243;n de eosin&#243;filos y bas&#243;filos y la producci&#243;n de IgE espec&#237;fica de VRS&#44; junto a la produci&#243;n de IgG y citotoxicidad espec&#237;ficas de VRS&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Virus respiratorio sincitial</span></p><p class="elsevierStylePara">El VRS est&#225; constituido por un total de 10 prote&#237;nas&#59; 2 de ellas se asocian con su envoltura y son muy importantes en el desarrollo de la inmunidad protectora frente a dicho virus&#58; la prote&#237;na G relacionada con la adhesi&#243;n del propio virus y la prote&#237;na F de fusi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La infecci&#243;n por el VRS es muy frecuente en ni&#241;os menores de 2 a&#241;os de edad&#44; afecta al 50-65&#37; de los ni&#241;os durante el primer a&#241;o de vida y se estima que a los 3 a&#241;os de edad el 100&#37; de los ni&#241;os ha tenido contacto con el VRS por lo que hay evidencias de que dicha infecci&#243;n desempe&#241;a un papel evidente en la patogenia del asma&#46; La combinaci&#243;n de este elemento externo en ciertas etapas de la vida con factores inherentes al hu&#233;sped puede alterar o aumentar la predisposici&#243;n a experimentar asma<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; En 1989&#44; Sly puso ya de manifiesto que los ni&#241;os ingresados en el hospital por bronquiolitis en el primer a&#241;o de vida presentaban una mayor prevalencia de asma que el grupo control&#59; sin embargo&#44; otros grupos de estudio&#44; como el de Mart&#237;nez et al<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#44; no han demostrado este hecho y proponen otras teor&#237;as para explicar la presencia de sibilancias en los ni&#241;os peque&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Otros estudios sugieren la posibilidad de que la atopia se manifieste tambi&#233;n despu&#233;s de la infecci&#243;n por el VRS en el primer a&#241;o de vida y desaparezca posteriormente&#46; El aumento de IgE espec&#237;fica para el VRS&#44; en ni&#241;os con sibilancias despu&#233;s de la infecci&#243;n por el VRS&#44; no se considera una propiedad &#250;nica de este virus&#46; La infecci&#243;n por el VRS causa una hiperreactividad bronquial&#44; pero su duraci&#243;n y persistencia subyacente pueden estar relacionadas con otros factores independientes de la infecci&#243;n&#44; como es la atopia&#46; La relaci&#243;n entre la infecci&#243;n y el desarrollo de asma puede depender de la gravedad de la infecci&#243;n y del momento en que &#233;sta ocurre&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Infecciones en las exacerbaciones del asma</span></p><p class="elsevierStylePara">La introducci&#243;n de la determinaci&#243;n por reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; de la infecci&#243;n viral ha permitido establecer&#44; por un lado&#44; una clara correlaci&#243;n indirecta entre la variaci&#243;n estacional de episodios de sibilancias en ni&#241;os y los aumentos en la identificaci&#243;n del virus&#46; Por otro lado&#44; se ha demostrado una correlaci&#243;n directa que implica la infecci&#243;n viral en los ataques de asma con un aumento de la detecci&#243;n del virus en dichos pacientes&#46; Se han detectado los virus entre el 10 y el 85&#37; de las exacerbaciones en los ni&#241;os&#44; y entre un 10 y un 40&#37; en los adultos&#46; Mientras que la detecci&#243;n en pacientes asintom&#225;ticos ha sido solamente del 3-12&#37;<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; En la mayor&#237;a de los estudios los virus implicados han sido rinovirus&#44; VRS y parainfluenza&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los mecanismos que explican la interacci&#243;n entre los virus y la exacerbaci&#243;n no est&#225;n todav&#237;a muy claros&#46; Se cree que se produce una sinergia entre 2 tipos de acci&#243;n&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> el incremento que el virus ocasiona en la sensibilidad de la v&#237;a respiratoria frente a diversos factores&#44; como la exposici&#243;n a al&#233;rgenos&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> una inflamaci&#243;n preexistente de la v&#237;a respiratoria puede interferir la respuesta frente al virus&#44; lo que incrementar&#237;a el da&#241;o que &#233;ste ocasiona por s&#237; mismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Algunos estudios epidemiol&#243;gicos han demostrado que el 40-50&#37; de los ni&#241;os que han presentado una infecci&#243;n viral&#44; fundamentalmente una bronquiolitis por el VRS&#44; presentan a partir de dicho momento una evidente recurrencia de sus problemas respiratorios&#44; que cursan con sibilancias&#44; una HRB persistente y anormalidades en su funci&#243;n pulmonar&#46; Un subgrupo de estos ni&#241;os desarrollan marcadores de inflamaci&#243;n al&#233;rgica durante los per&#237;odos de sibilancias antes de los 3 a&#241;os de edad&#44; y son probablemente los que desarrollan sibilancias persistentes&#44; independientemente de la presencia de una infecci&#243;n viral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han propuesto varios mecanismos para explicar la relaci&#243;n entre estos factores<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 1&#46;</span> Inmadurez del sistema inmunitario que coincide con la primera infecci&#243;n&#44; lo que ocasionar&#237;a una recuperaci&#243;n menor&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 2&#46;</span> Factores de tipo gen&#233;tico&#44; que podr&#237;an provocar que algunos pacientes fueran m&#225;s proclives a presentar formas graves de infecci&#243;n por el VRS&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 3&#46;</span> Diferentes subgrupos virales&#44; que podr&#237;an correlacionarse con sibilancias recurrentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 4&#46;</span> Una respuesta inmunitaria inadecuada durante la infecci&#243;n inicial por el VRS&#44; que podr&#237;a provocar una enfermedad de mayor gravedad y la presencia o ausencia de episodios recurrentes de sibilancias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Experimentalmente&#44; se han detectado otros tipos de virus&#44; como el rinovirus&#44; cuya presencia incrementa la poblaci&#243;n linfocitaria en la submucosa&#44; junto a un aumento de los eosin&#243;filos&#46; Estos cambios persisten en el per&#237;odo de recuperaci&#243;n y se correlacionan con la presencia de IL-8 liberada de forma constante por las c&#233;lulas epiteliales despu&#233;s de la infecci&#243;n&#44; independientemente de la replicaci&#243;n viral&#46; Estos hallazgos se relacionan funcionalmente con un aumento de la HRB medida por un test de metacolina&#44; posteriormente a la infecci&#243;n experimental por rinovirus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el a&#241;o 1974&#44; Minor<span class="elsevierStyleSup">32</span> public&#243; un estudio efectuado sobre 16 ni&#241;os de edades comprendidas entre los 3 y los 11 a&#241;os&#44; que hab&#237;an presentado en el a&#241;o anterior por lo menos 4 ataques de asma relacionados con una infecci&#243;n respiratoria&#46; Se efectu&#243; un seguimiento de los pacientes durante el invierno siguiente &#40;8 meses&#41; y se confirmaron un total de 61 ataques asm&#225;ticos para el mismo grupo de pacientes&#44; de los cuales el 69&#37; coincidi&#243; con una infecci&#243;n respiratoria&#46; Se demostr&#243; un cultivo viral positivo en el 24&#37; de los 61 episodios &#40;casi el 40&#37;&#41;&#44; y la presencia de un rinovirus en el 63&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Duft&#44; en su estudio realizado en ni&#241;os de 2 meses a 16 a&#241;os de edad&#44; atendidos en la Unidad de Urgencias de la Universidad de Virginia &#40;Estados Unidos&#41; por un ataque de asma&#44; demostraron por cultivos e inmunofluorescencia la presencia de un virus pat&#243;geno en el 70&#37; de los ni&#241;os menores de 2 a&#241;os &#40;sobre todo VRS&#41;&#44; frente a un 30&#37; de los ni&#241;os mayores de 2 a&#241;os &#40;predominantemente rinovirus&#41;&#46; En los menores de 2 a&#241;os coincid&#237;an otros factores&#44; como la exposici&#243;n pasiva al tabaco y&#44; aunque en los mayores la sensibilizaci&#243;n frente a al&#233;rgenos inhalados era importante&#44; los virus segu&#237;an manteniendo su papel&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios publicados por Johnston et al<span class="elsevierStyleSup">33</span> en 1995 y 1996&#44; en 108 ni&#241;os mayores con historia de sibilancias&#44; revelaron que el 85&#37; ten&#237;an un virus detectable en sus v&#237;as respiratorias analizados por PCR&#44; para los genomas virales comunes en el momento de un episodio agudo de asma&#44; demostrada por el descenso de sus cifras de flujo espiratorio m&#225;ximo&#46; El 66&#37; se correspond&#237;a con un rinovirus&#46; La relaci&#243;n entre el motivo del ingreso hospitalario por asma y el aislamiento del virus suger&#237;a una etiolog&#237;a com&#250;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo que respecta a los adultos&#44; hay pocos datos que apoyen la asociaci&#243;n entre el VRS y las exacerbaciones de su asma&#44; aunque s&#237; se ha demostrado una estrecha relaci&#243;n con la presencia de otros virus&#44; fundamentalmente los rinovirus y&#44; m&#225;s ocasionalmente&#44; los coronavirus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De estos estudios<span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span> se deduce que aunque el rinovirus es predominante en las v&#237;as respiratorias altas&#44; tambi&#233;n puede afectar las c&#233;lulas epiteliales del tacto respiratorio inferior&#44; y estimular potencialmente la producci&#243;n de un gran n&#250;mero de mediadores de inflamaci&#243;n&#58; IL-1-6- y 8&#44; RANTES&#44; GM-CSF&#44; factor de crecimiento GRO-&#947;&#44; mol&#233;culas de adhesi&#243;n ICAM-1 y TNF-&#947;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los mecanismos de actuaci&#243;n de los rinovirus incluyen&#44; entre otros factores&#44; su acci&#243;n distal sobre las c&#233;lulas inflamatorias&#44; el aumento de la hiperrespuesta bronquial&#44; la participaci&#243;n en la liberaci&#243;n de mediadores al&#233;rgicos y la inflamaci&#243;n resultante de la infecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Infecciones en la cronificaci&#243;n del asma</span></p><p class="elsevierStylePara">La infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Chlamydia pneumoniae</span> se ha asociado en varios estudios con la cronificaci&#243;n del asma&#46; En los ni&#241;os&#44; la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; pneumoniae</span><span class="elsevierStyleSup">36</span> se ha demostrado en el estudio efectuado por Cunningham en 108 ni&#241;os de 9 a 11 a&#241;os afectados de asma y seguidos durante 13 meses&#46; Se llegaron a contabilizar un total de 292 episodios de asma&#46; La presencia de infecci&#243;n se investig&#243; por PCR y por la determinaci&#243;n de IgA espec&#237;fica por inmunoan&#225;lisis&#46; La detecci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; pneumoniae</span> fue similar tanto en los pacientes sintom&#225;ticos como en los asintom&#225;ticos &#40;el 23 y el 28&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; Los pacientes que presentaron m&#250;ltiples episodios tend&#237;an a mantener la PCR positiva para el germen&#44; lo que sugiere una infecci&#243;n cr&#243;nica &#40;p &#60; 0&#44;02&#41;&#46; La determinaci&#243;n de anticuerpos espec&#237;ficos de IgA fue m&#225;s de 7 veces superior en los pacientes que tuvieron m&#225;s de 4 episodios&#44; respecto a los individuos control &#40;p &#60; 0&#44;02&#41;&#46; La infecci&#243;n cr&#243;nica por <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; pnenumoniae</span> se asocia con la frecuencia de las exacerbaciones asm&#225;ticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio efectuado en adultos por Gencay<span class="elsevierStyleSup">37</span> puso de manifiesto que la infecci&#243;n cr&#243;nica por <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; pneumoniae</span> detectada serol&#243;gicamente era m&#225;s frecuente en los pacientes con asma &#40;18&#37;&#41; que en los sujetos de un grupo control &#40;3&#37;&#41;&#44; lo cual relaciona la infecci&#243;n cr&#243;nica con la presencia de asma&#46; Algunos estudios han sugerido que los pacientes con asma cr&#243;nica se benefician de un tratamiento de la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; pneumoniae&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">El <span class="elsevierStyleItalic">Mycoplasma pneumoniae</span> es un germen cuya presencia tambi&#233;n ha sido asociada con el asma cr&#243;nica del adulto<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#44; pero en ni&#241;os esta relaci&#243;n no parece estar tan claramente demostrada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Como resumen a todo lo expuesto&#44; podr&#237;amos convenir&#44; tal y como propone Kimpen&#44; que el asma y las infecciones por virus est&#225;n ligados en un intrincado camino&#46; Aunque los datos epidemiol&#243;gicos son evidentes&#44; los mecanismos de actuaci&#243;n involucrados son poco claros&#46; Las nuevas aportaciones respecto a estos complicados mecanismos no s&#243;lo contribuir&#225;n a aumentar el entendimiento de la patogenia de la infecci&#243;n viral respiratoria&#44; sino que probablemente en el futuro puedan contribuir al desarrollo en la inmunoterapia en el asma&#44; mediante vacunas que estimulen los Th1 en conjunci&#243;n con sustancias inhibidoras de los Th2 del tipo de citocinas antiinflamatorias&#46;</p>"
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Infecciones en la primera infancia: ¿beneficio o perjuicio en el asma?
Infections in early childhood. Are they good or bad for asthma?
N. Cobosa, S. Liñána
a Unidad de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística. Hospital Universitario Vall d'Hebron. Barcelona. España.
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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Introducci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Las infecciones respiratorias constituyen una de las causas m&#225;s frecuentes de morbilidad en los pa&#237;ses desarrollados&#44; y de mortalidad en los pa&#237;ses en v&#237;as de desarrollo&#44; fundamentalmente entre los ni&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Durante los &#250;ltimos a&#241;os se ha producido un hecho aparentemente parad&#243;jico&#46; En los pa&#237;ses industrializados las infecciones bacterianas graves han ido desapareciendo&#44; los ni&#241;os tienen cada vez menos infecciones virales y&#44; por otro lado&#44; la prevalencia de la alergia y el asma han aumentado de forma concomitante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio epidemiol&#243;gico realizado en Noruega en 85 distritos sanitarios indic&#243; que en 1948 la prevalencia de asma fue del 0&#44;4&#37; entre los ni&#241;os escolares&#44; mientras que a mediados de los noventa era del 10-12&#37;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Estudios recientes efectuados por los programas International Study of Asthma and Allergies in Childhood &#40;ISAAC&#41; y European Community Respiratory Health Survey demuestran variaciones de hasta 20 veces en la prevalencia de los s&#237;ntomas de asma seg&#250;n las distintas partes del mundo<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; lo cual sugiere que los factores ambientales en el sentido m&#225;s amplio pueden ser cr&#237;ticos en el desarrollo de las enfermedades at&#243;picas en general&#44; y del asma en particular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los hallazgos del ISAAC apoyan tambi&#233;n estudios anteriores realizados en Europa&#44; que muestran un gradiente este-oeste en la prevalencia de las enfermedades at&#243;picas&#46; Tras la ca&#237;da de los reg&#237;menes comunistas se han podido comprobar de manera evidente estas diferencias&#46; En Alemania del oeste&#44; en los ni&#241;os de 9 a 11 a&#241;os la prevalencia de la fiebre del heno fue del 8&#44;6&#37;&#44; frente al 2&#44;7&#37; de Alemania del este &#40;p &#60; 0&#44;0001&#41;&#44; para el asma fue del 9&#44;3 frente al 7&#44;2&#37; &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; y para la hiperrespuesta bronquial &#40;HRB&#41; del 8&#44;3 frente al 5&#44;5&#37; &#40;p &#60; 0&#44;0001&#41;&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La frecuencia de sensibilizaci&#243;n at&#243;pica medida por los <span class="elsevierStyleItalic">prick tests</span> cut&#225;neos en los ni&#241;os de Alemania del este fue casi la mitad de la que se hall&#243; en los ni&#241;os de Alemania del oeste &#40;el 18&#44;2 frente al 36&#44;7&#37;&#59; p &#60; 0&#44;0001&#41;&#46; Lo mismo suced&#237;a cuando se comparaba a los ni&#241;os de 10 a 12 a&#241;os de Estonia y Polonia con respecto a los de Suecia&#58; el 10&#44;9 frente al 13&#44;6 y al 30&#44;3&#37;&#44; respectivamente &#40;p &#60; 0&#44;0001&#41;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Se demostr&#243; que tambi&#233;n hab&#237;a diferencias similares respecto a los adultos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han establecido muchas hip&#243;tesis para explicar estas diferencias geogr&#225;ficas&#44; como el potencial papel de la poluci&#243;n atmosf&#233;rica&#44; las concentraciones de al&#233;rgenos en la casa&#44; la nutrici&#243;n&#44; el n&#250;mero de hermanos y las infecciones durante los primeros a&#241;os de vida&#44; pero resulta dif&#237;cil valorar el papel de tales factores potencialmente determinantes en el inicio de la alergia debido a la heterogeneidad de las enfermedades at&#243;picas &#40;p&#46; ej&#46;&#44; manifestaciones cl&#237;nicas&#44; edad de inicio&#44; papel de la herencia&#44; respuesta mediada por IgE&#44; etc&#46;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si consideramos que un factor de riesgo para determinada enfermedad ha de estar presente antes de su inicio&#44; respecto a algunas enfermedades at&#243;picas pueden ser operativas diferentes &#34;ventanas de oportunidad&#34; para ciertas exposiciones ambientales&#46; Por consiguiente&#44; el momento de la exposici&#243;n puede desempe&#241;ar un papel cr&#237;tico cuando se consideran los efectos potencialmente adversos o beneficiosos de los est&#237;mulos ambientales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Sabemos perfectamente que muchos ni&#241;os con asma producen anticuerpos espec&#237;ficos IgE frente a al&#233;rgenos ambientales&#44; y diferentes estudios cl&#237;nicos han relacionado la sensibilizaci&#243;n at&#243;pica con un aumento en la prevalencia de asma y HRB cuando se compara con la ausencia de atopia&#44; lo que sugiere que hay un proceso de fondo com&#250;n para determinar&#44; en primer lugar&#44; la sensibilizaci&#243;n precoz y despu&#233;s la incidencia de asma&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> As&#237; pues&#44; los factores que aumentan la producci&#243;n de IgE espec&#237;fica&#44; o la falta de mecanismos protectores que favorezcan la tolerancia hacia los al&#233;rgenos ambientales en la primera &#233;poca de la vida&#44; pueden tambi&#233;n aumentar el riesgo de asma&#46; Sin embargo&#44; la atopia y el asma pueden responder de manera distinta en su relaci&#243;n con las infecciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Papel de las infecciones en el desarrollo de atopia y asma</span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de recientes investigaciones apoyan la teor&#237;a del efecto potencialmente protector de las infecciones durante las &#233;pocas tempranas de la vida sobre el desarrollo de atopia m&#225;s adelante&#44; durante la infancia&#46; Hay tambi&#233;n una fundada evidencia de que el hacinamiento&#44; sobre todo el n&#250;mero de hermanos&#44; contribuye a la expresi&#243;n de atopia en las familias&#46; Muchos autores han demostrado que el n&#250;mero de hermanos&#44; sobre todo si &#233;stos son mayores&#44; es inversamente proporcional a la prevalencia de alergia a las sustancias inhalantes&#44; el eccema at&#243;pico&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">prick tests</span> cut&#225;neos y la IgE espec&#237;fica en suero<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Los ni&#241;os con 2 hermanos mayores ten&#237;an menos posibilidades de experimentar asma que los que ten&#237;an un solo hermano&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Diversas hip&#243;tesis han intentado explicar este efecto&#46; Strachan<span class="elsevierStyleSup">6</span> fue el primero en describir el fen&#243;meno en 1989&#44; cuando al se&#241;alar la importancia del orden en el n&#250;mero de hermanos propuso que &#34;la infecci&#243;n en la &#233;poca temprana de la vida&#44; producida por una situaci&#243;n de contacto poco higi&#233;nica con los hermanos mayores o adquirida prenatalmente de una madre infectada por sus hijos mayores&#44; puede prevenir el desarrollo de enfermedades al&#233;rgicas&#34;&#46; Esta &#34;hip&#243;tesis de la higiene&#34; puede explicarse por un desequilibrio en la activaci&#243;n de los linfocitos T-<span class="elsevierStyleItalic">helper</span> &#40;Th&#41;<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A partir del descubrimiento de la existencia de 2 tipos de c&#233;lulas efectoras Th&#44; denominadas Th-1 y Th-2&#44; se produjo un avance fundamental en la comprensi&#243;n de la regulaci&#243;n de la respuesta inmunoal&#233;rgica&#46; Ambos tipos de c&#233;lulas T se caracterizan por el hecho de producir cada una de ellas su propio grupo de citocinas&#46; Las c&#233;lulas Th-1 producen entre otras citocinas&#44; el interfer&#243;n gamma &#40;IFN-&#947;&#41;&#44; la interleucina IL-2 y el factor de necrosis tumoral beta &#40;TNF-&#946;&#41;&#46; Por el contrario&#44; las c&#233;lulas Th-2 producen b&#225;sicamente IL-4&#44; IL-5&#44; IL-6 y IL-10&#46; Las c&#233;lulas Th-1 desempe&#241;an un papel fundamental en la producci&#243;n de anticuerpos IgM e IgG&#44; en la formaci&#243;n de granulomas y en las respuestas citot&#243;xicas&#46; Representan un mecanismo inmunol&#243;gico de defensa b&#225;sico frente a gran cantidad de virus&#44; bacterias y hongos&#46; Las c&#233;lulas Th-2 que ejercen un papel fundamental en la defensa de las infecciones parasitarias son las encargadas&#44; sobre todo por medio de la IL-4&#44; de inducir la clonaci&#243;n de las c&#233;lulas B productoras de IgM e IgE&#46; La gran importancia que se atribuye a las c&#233;lulas Th-2 radica&#44; pues&#44; en su capacidad de regular la producci&#243;n de IgE&#44; la maduraci&#243;n&#44; el reclutamiento y la activaci&#243;n de los eosin&#243;filos &#40;IL-4&#44; IL-10&#44; IL-13&#41;&#44; as&#237; como de favorecer su supervivencia previniendo la apoptosis &#40;IL-5&#41;&#44; hechos todos fundamentales en la inflamaci&#243;n al&#233;rgica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente&#44; se ha identificado un tercer tipo de c&#233;lulas Th&#44; denominadas Th-3&#44; que se caracterizan por la producci&#243;n del factor transformador del crecimiento beta &#40;TGF-&#946;&#41; &#237;ntimamente relacionado con la morfogenia &#243;sea&#44; pero que adem&#225;s desempe&#241;a un importante papel en la respuesta inmunol&#243;gica con acciones parcialmente antag&#243;nicas en cuanto a la activaci&#243;n e inhibici&#243;n de la respuesta inmunol&#243;gica<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas Th-0 en c&#233;lulas Th-efectoras no representa una funci&#243;n est&#225;tica del sistema inmunol&#243;gico sino que&#44; por el contrario&#44; depende continuamente de m&#250;ltiples se&#241;ales reguladoras&#44; algunas de ellas interrelacionadas y otras completamente variables en relaci&#243;n con el tipo de c&#233;lulas que presentan el ant&#237;geno&#44; pero sobre todo en funci&#243;n del microambiente propio del lugar donde se produce dicha presentaci&#243;n&#44; lo cual implica que cada vez que se presenta un ant&#237;geno a las c&#233;lulas T se decidir&#225; qu&#233; tipo de c&#233;lulas efectoras son las m&#225;s adecuadas&#44; en funci&#243;n de si el ant&#237;geno se considera beneficioso o perjudicial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este sentido&#44; se da mucha importancia al tipo de c&#233;lula que presenta el ant&#237;geno&#44; al tipo de ant&#237;geno y la cantidad de &#233;ste&#44; a la edad del sujeto cuando se realiza la presentaci&#243;n y al lugar donde &#233;sta se produce&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Durante el embarazo&#44; el tejido fetal act&#250;a a modo de un alotrasplante en relaci&#243;n con la histocompatibilidad antig&#233;nica &#40;HLA&#41; del padre y de la madre&#46; El sistema inmunol&#243;gico debe evitar que el ant&#237;geno paterno HLA provoque una respuesta de rechazo que d&#233; lugar al aborto&#46; Puesto que las c&#233;lulas Th-1 ejercen un papel muy importante en el rechazo de los trasplantes&#44; durante el embarazo las c&#233;lulas fetales y maternas estimulan la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas Th-0 en Th-2 y Th-3&#44; lo cual se demuestra por la alta concentraci&#243;n de IL-4&#44; IL-10 y TGF-&#946;  que presentan en la interfase maternofetal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> As&#237; pues&#44; la diferenciaci&#243;n predominante de las c&#233;lulas T hacia Th-2 y Th-3 intra&#250;tero desempe&#241;ar&#225; un papel muy importante en el per&#237;odo posnatal&#44; de tal forma que en condiciones normales los est&#237;mulos inmunol&#243;gicos que reciba el ni&#241;o peque&#241;o invertir&#225;n el resultado de Th-2 y Th-3 hacia el predominio de Th1&#46; M&#250;ltiples trabajos indican que el IFN-&#947;  es el que fundamentalmente controla la producci&#243;n de c&#233;lulas Th-1 y que el d&#233;ficit de IFN-&#947; se asocia con un aumento en la producci&#243;n de citocinas Th-2 en tales ni&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El IFN-&#947;  se produce en el curso de las infecciones virales e inhibe la proliferaci&#243;n de los clones Th-2 y la producci&#243;n de IgE por las c&#233;lulas B&#46; As&#237; pues&#44; una activaci&#243;n predominante de las c&#233;lulas Th-1 en el curso de infecciones recurrentes virales o bacterianas puede prevenir la proliferaci&#243;n de clones Th-2 y el desarrollo de enfermedad al&#233;rgica&#46; M&#250;ltiples estudios en humanos han demostrado un predominio de Th-2 con hiperproducci&#243;n de IL-4 e IL-5 en pacientes con fiebre del heno&#44; asma bronquial al&#233;rgica y dermatitis at&#243;pica&#46; A partir de este momento&#44; las infecciones repetidas durante las primeras etapas de la vida que activan las respuestas Th-1 ayudar&#225; a madurar el sistema inmunitario hacia un fenotipo equilibrado&#44; que no favorecer&#225; la sensibilizaci&#243;n al&#233;rgica ni las manifestaciones at&#243;picas en la infancia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Durante estos &#250;ltimos a&#241;os&#44; numerosos estudios han demostrado una relaci&#243;n inversa entre el asma y las infecciones respiratorias&#44; sobre todo durante la primera infancia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Guarder&#237;a y fratr&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara">La asistencia a la guarder&#237;a puede ser un indicador de la exposici&#243;n temprana frente a numerosos agentes infecciosos&#46; M&#250;ltiples trabajos han demostrado que los ni&#241;os que van a la guarder&#237;a ya durante el primer a&#241;o de vida tienen un mayor riesgo de desarrollar infecciones de o&#237;dos&#44; rinitis&#44; crup&#44; bronquitis&#44; bronquiolitis y neumon&#237;as&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se dispone tambi&#233;n de una fundada evidencia de que el hacinamiento y el n&#250;mero de hermanos contribuyen a la expresi&#243;n de atopia en las familias&#46; Muchos autores han demostrado que el n&#250;mero de hermanos&#44; sobre todo si &#233;stos son mayores&#44; es inversamente proporcional a la prevalencia de alergia a las sustancias inhalantes&#44; el eccema at&#243;pico&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">prick tests</span> cut&#225;neos positivos y la IgE espec&#237;fica en suero&#44; tanto en ni&#241;os como adolescentes y adultos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio prospectivo recientemente realizado en Estados Unidos<span class="elsevierStyleSup">9</span> corrobora estos hallazgos&#46; El contacto de los ni&#241;os peque&#241;os con otros ni&#241;os&#44; ya sea en casa con sus hermanos mayores o en la guarder&#237;a&#44; durante los primeros 6 meses de vida&#44; se asociaba con un riesgo inferior de presentar atopia y asma durante el per&#237;odo de 13 a&#241;os de seguimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Infecciones por los virus de la hepatitis A y el sarampi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La infecci&#243;n por el virus de la hepatitis A tambi&#233;n puede considerarse un marcador de &#34;poca higiene&#34;&#46; Un estudio practicado en el sur de Italia entre los militares demostr&#243; que el grupo de reclutas seropositivos para el virus de la hepatitis A ten&#237;an una menor prevalencia de sensibilizaci&#243;n at&#243;pica frente a los aeroal&#233;rgenos comunes&#44; y una menor prevalencia de enfermedades at&#243;picas&#44; comparados con los reclutas seronegativos<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Guinea-Bissau&#44; en el oeste africano<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; se practic&#243; un interesante estudio epidemiol&#243;gico para comprobar si la infecci&#243;n por el virus del sarampi&#243;n protege del desarrollo de atopia&#46; Se controlaron ni&#241;os de 0 a 6 a&#241;os&#44; visitados entre 1978 y 1980&#44; hasta la edad adulta&#44; en 1994&#46; Los sujetos que hab&#237;an pasado el sarampi&#243;n en la infancia ten&#237;an una sensibilizaci&#243;n at&#243;pica definida por unos <span class="elsevierStyleItalic">prick tests</span> positivos frente a aeroal&#233;rgenos de alrededor de un 50&#37; menos que los que no hab&#237;an sido vacunados y no hab&#237;an pasado el sarampi&#243;n &#40;el 12&#44;8 frente al 25&#44;6&#37;&#41;&#46; Sin embargo&#44; estos resultados deben valorarse con prudencia&#44; ya que se hab&#237;an perdido muchos sujetos durante el seguimiento&#44; y otros muchos murieron precisamente a causa del sarampi&#243;n&#46; En los pa&#237;ses desarrollados parece que no se han confirmado estos datos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Asma y estilo de vida</span></p><p class="elsevierStylePara">En Suecia&#44; el grupo de Alm et al demostr&#243; que los ni&#241;os de familias antropos&#243;ficas<span class="elsevierStyleSup">12</span> con una gran incidencia de sarampi&#243;n &#40;unos dos tercios de los ni&#241;os&#41; mostraban una prevalencia claramente disminuida de las enfermedades at&#243;picas y de la atopia &#40;<span class="elsevierStyleItalic">prick test</span> &#43; IgE&#41;&#46; Sin embargo&#44; en este grupo se a&#241;aden otros factores&#44; como la dieta&#44; el uso de antibi&#243;ticos&#44; etc&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Diversos estudios epidemiol&#243;gicos han demostrado tambi&#233;n que los ni&#241;os que viven en granjas o tienen perros o gatos en sus casas presentan una menor incidencia de atopia y de enfermedades at&#243;picas<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Esto se ha demostrado claramente en una poblaci&#243;n de ni&#241;os suizos de 6-15 a&#241;os de edad&#58; la posibilidad de desarrollar atopia fue mucho menor en los ni&#241;os criados en una granja que en los ni&#241;os criados en el pueblo&#44; aun cuando todos estaban en el mismo medio rural<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De la misma manera&#44; un gran grupo de ni&#241;os b&#225;varos<span class="elsevierStyleSup">15</span> de 5-7 a&#241;os de edad&#44; criados en granjas&#44; ten&#237;a una prevalencia de fiebre del heno mucho menor que los ni&#241;os de los mismos pueblos que no hab&#237;an crecido en las granjas &#40;el 1&#44;8 frente al 4&#44;9&#37;&#59; p &#60; 0&#44;001&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las condiciones de vida de una granja difieren mucho de las de la ciudad &#40;n&#250;mero de familiares&#44; n&#250;mero de animales dom&#233;sticos&#44; uso de calefacci&#243;n de le&#241;a o carb&#243;n&#44; menos madres fumadoras&#44; m&#225;s humedad&#44; h&#225;bitos diet&#233;ticos distintos&#44; etc&#46;&#41;&#44; aun cuando seg&#250;n los estudios realizados estos factores no parecen ser determinantes&#46; Por el contrario&#44; el hecho de vivir en contacto con ganado y aves podr&#237;a guardar una mayor relaci&#243;n con la enfermedad at&#243;pica&#46; Adem&#225;s&#44; los ni&#241;os que no viv&#237;an en la granja&#44; pero que ten&#237;an un contacto regular con los animales&#44; ten&#237;an una prevalencia significativamente menor de sensibilizaci&#243;n at&#243;pica frente a los que no ten&#237;an contacto &#40;el 13&#44;5 frente al 34&#44;8&#37;&#44; respectivamente&#59; p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; Estos hallazgos sugieren que los factores prevalentes en los establos&#44; y presumiblemente tambi&#233;n en las casas de los granjeros&#44; confieren la protecci&#243;n que se asocia con el estilo de vida de los granjeros&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Endotoxinas</span></p><p class="elsevierStylePara">En las casas de los granjeros&#44; la concentraci&#243;n de endotoxinas es mucho mayor que en las otras casas&#44; no s&#243;lo en los establos&#44; sino tambi&#233;n en la propia casa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las endotoxinas son una familia de mol&#233;culas de lipopolisac&#225;ridos &#40;LPS&#41; que forman parte de la membrana externa de las bacterias gramnegativas&#46; &#201;stos y otros componentes de la pared de las membranas bacterianas se unen a las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos y dan lugar a una respuesta IL-12&#59; &#233;sta&#44; a su vez&#44; es fundamental para que los linfocitos Th-o se diferencien en linfocitos del tipo Th-1&#46; Las endotoxinas son ubicuas y forman parte del polvo de la casa&#46; Se ha sugerido que las concentraciones de endotoxinas aumentan en los domicilios donde los animales viven dentro de las casas y&#44; como ya hemos indicado anteriormente&#44; cabe resaltar que varios estudios recientes han demostrado que las exposiciones tempranas a gatos y perros tienen un efecto protector sobre el desarrollo de la sensibilizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Adem&#225;s&#44; las concentraciones de endotoxinas es probable que sean mucho m&#225;s elevadas en los pa&#237;ses en v&#237;as de desarrollo&#44; donde las aves y el ganado viven muy cerca de las casas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio efectuado en Estados Unidos<span class="elsevierStyleSup">17</span> entre 61 ni&#241;os de 9-24 meses de edad y un bajo nivel socioecon&#243;mico&#44; que ya hab&#237;an tenido 3 episodios de sibilancias&#44; las concentraciones de endotoxina en el polvo de la casa se relacionaban inversamente con la sensibilizaci&#243;n at&#243;pica&#46; Adem&#225;s&#44; se encontr&#243; una gran correlaci&#243;n entre los valores de endotoxinas y la producci&#243;n de IFN-&#947;&#44; lo que sugiere una estimulaci&#243;n del sistema inmunitario hacia las respuestas Th-1&#46; Sin embargo&#44; los lactantes enrolados en este estudio eran un grupo de alto riesgo&#44; ya que hab&#237;an tenido 3 episodios de sibilancias&#46; Falta por ver si este efecto inhibitorio debido a la exposici&#243;n de endotoxinas de la casa se produce tambi&#233;n en otros ni&#241;os que no hayan tenido nunca sibilancias&#46; No todos los trabajos est&#225;n de acuerdo con estas conclusiones&#46; En modelos animales se demuestra que cuando la exposici&#243;n a los LPS tiene lugar antes de la sensibilizaci&#243;n al&#233;rgica su efecto es protector&#44; pero si tiene lugar cuando el animal est&#225; ya sensibilizado&#44; puede desencadenar o exacerbar la respuesta inflamatoria&#46; Esto podr&#237;a explicar el hecho cl&#237;nico del papel de los virus y las bacterias en la exacerbaci&#243;n del asma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La exposici&#243;n a LPS puede tener distintos or&#237;genes y v&#237;as&#44; ya que &#233;stas las producen diversas bacterias pat&#243;genas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella</span> spp&#46;&#41; y comensales que colonizan el intestino <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Escherichia coli&#41;</span>&#46; Se ha demostrado que los reci&#233;n nacidos que presentan una colonizaci&#243;n gastrointestinal por <span class="elsevierStyleItalic">Lactobacillus</span> y <span class="elsevierStyleItalic"> Eubacteria</span> spp&#46; desarrollan menos enfermedades at&#243;picas durante su infancia que los otros ni&#241;os<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Superant&#237;genos</span></p><p class="elsevierStylePara">Las bacterias grampositivas segregan unas enterotoxinas que poseen tambi&#233;n un gran poder inmunomodulador ya que&#44; a diferencia de los ant&#237;genos convencionales&#44; son capaces de reconocer un determinado tipo de receptores de las c&#233;lulas T que dan lugar a la estimulaci&#243;n hasta del 25&#37; de las Th-0&#46; Esta gran estimulaci&#243;n da lugar a la liberaci&#243;n de una gran cantidad de citocinas&#44; seguida generalmente por la apoptosis de la mayor&#237;a de las c&#233;lulas T&#46; Hemos de tener en cuenta que un ant&#237;geno convencional reacciona con las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos de tal manera que el n&#250;mero de c&#233;lulas Th-0 activadas no llega al 0&#44;1&#37;&#46; Por tanto&#44; se comprende la denominaci&#243;n de superant&#237;genos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> S&#46; aureus</span> es una de las mayores fuentes de este superant&#237;geno bacteriano&#44; cuya relaci&#243;n con la dermatitis at&#243;pica ha sido demostrada por el trabajo de Bunikowski et al<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Tuberculosis</span></p><p class="elsevierStylePara"> Parece evidente que <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span> induce las respuestas inmunol&#243;gicas Th-1&#46; El trabajo de Shirakawa et al<span class="elsevierStyleSup">20</span> demuestra que en los ni&#241;os vacunados con BCG&#44; una reacci&#243;n tubercul&#237;nica &#40;RT&#41; positiva predec&#237;a una menor incidencia de asma&#44; valores m&#225;s bajos de IgE y perfiles de citocinas del tipo Th-1&#46; En los ni&#241;os japoneses de 12-13 a&#241;os RT-positivos los s&#237;ntomas de alergia y asma fueron s&#243;lo la mitad o una tercera parte de los que presentaron los ni&#241;os vacunados con BCG pero RT-negativos&#44; y que la remisi&#243;n de los s&#237;ntomas de atopia entre los 7 y 12 a&#241;os de edad fue 6-9 veces mas probable en los RT-positivos&#46; Los RT-positivos ten&#237;an valores m&#225;s bajos de IL-4&#44; IL-10 y IL-13 y m&#225;s altos de INF-&#947;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; Von Mutius et al<span class="elsevierStyleSup">21</span> publicaron un trabajo multic&#233;ntrico e internacional realizado en 85 centros de 23 pa&#237;ses sobre la prevalencia de s&#237;ntomas de asma&#44; rinitis y eccema en 235&#46;477 ni&#241;os de 13-14 a&#241;os de edad y su relaci&#243;n con la tuberculosis&#44; en el que encuentran una relaci&#243;n inversa significativa&#44; lo que al parecer indica que la exposici&#243;n a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> reduce el riesgo de presentar asma&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Algunos estudios experimentales demuestran que los ratones infectados con vacuna BCG&#44; que como sabemos contiene micobacterias atenuadas&#44; produce una infecci&#243;n generalizada en dichos animales&#46; Cuando esta vacunaci&#243;n se realiza antes de sensibilizar al animal frente a la ovoalb&#250;mina&#44; previene el desarrollo de respuestas mediadas por anticuerpos IgE&#47;IgG1&#44; tests cut&#225;neos positivos e hiperrespuesta bronquial&#44; lo que refleja una respuesta Th-1 en lugar de Th-2<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Se ha demostrado que este hecho tiene lugar a expensas del IFN-&#947;&#44; aunque se desconoce el mecanismo exacto por el que se produce&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si esta hip&#243;tesis es correcta&#44; la reducci&#243;n en la incidencia de tuberculosis en muchos pa&#237;ses durante este siglo&#44; puede haber contribuido al aumento en la prevalencia de asma y otras enfermedades at&#243;picas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por consiguiente&#44; hay una evidencia cada vez mayor&#44; pero no absolutamente concluyente&#44; que sustenta la &#34;hip&#243;tesis de la higiene&#34;&#46; Los argumentos m&#225;s s&#243;lidos se basan en los trabajos efectuados en los ni&#241;os que acuden a las guarder&#237;as y los que se refieren al mayor n&#250;mero de hermanos&#46; En estos grupos se demuestra una reducci&#243;n en el riesgo de presentar atopia o experimentar asma&#46; Adem&#225;s&#44; los estudios serol&#243;gicos demuestran tambi&#233;n que determinadas infecciones&#44; como la hepatitis A y la causada por <span class="elsevierStyleItalic"> T&#46; gondii</span>&#44; inhiben el desarrollo de respuestas inmunoal&#233;rgicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios epidemiol&#243;gicos que intentan identificar si una infecci&#243;n concreta es perjudicial o beneficiosa pueden fracasar&#44; ya que tal vez sea la carga total del est&#237;mulo microbiano la que act&#250;e directamente sobre el sistema inmunol&#243;gico en fase de maduraci&#243;n&#44; desvi&#225;ndolo hacia respuestas Th-1&#46; Sin embargo&#44; los estudios epidemiol&#243;gicos parecen ser m&#225;s concluyentes para la atopia que para el asma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La raz&#243;n para esta aparente discrepancia puede ser doble&#46; Primeramente&#44; una susceptibilidad de los sujetos asm&#225;ticos para reaccionar frente a las infecciones virales con s&#237;ntomas del tracto respiratorio inferior sugerir&#225; una asociaci&#243;n causal positiva cuando&#44; en realidad&#44; una relaci&#243;n causal inversa es la explicaci&#243;n m&#225;s probable&#46; En segundo lugar&#44; el momento de la exposici&#243;n puede ser esencial para producir efectos perjudiciales o beneficiosos&#46; La exposici&#243;n durante los primeros meses de vida&#44; antes de que haya aparecido el asma&#44; puede ejercer efectos protectores&#44; mientras que la infecci&#243;n m&#225;s tard&#237;a puede desencadenar s&#237;ntomas y exacerbar la enfermedad una vez establecida&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Seg&#250;n lo expuesto previamente&#44; veamos qu&#233; tipo de infecciones respiratorias son capaces de promover&#44; exacerbar o convertir en cr&#243;nicos los s&#237;ntomas del asma&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Infecciones respiratorias&#58; &#191;pueden promover&#44; exacerbar o hacer cr&#243;nico el asma&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">La historia natural del asma puede estar condicionada por diferentes factores&#58; al&#233;rgenos&#44; agentes irritantes e infecciones que desencadenan una inflamaci&#243;n de las peque&#241;as v&#237;as a&#233;reas&#46; La relaci&#243;n entre infecci&#243;n y asma est&#225; bien demostrada aunque&#44; hasta el momento&#44; de forma incompleta&#46; En los a&#241;os cincuenta esta asociaci&#243;n fue atribuida a una especial alergia bacteriana&#44; pero en el momento actual est&#225; bien establecida la relaci&#243;n con una infecci&#243;n viral m&#225;s que con una infecci&#243;n bacteriana&#46; La relaci&#243;n entre virus y asma incluye desde aspectos epidemiol&#243;gicos &#40;asociaci&#243;n entre una virasis y el inicio de la enfermedad asm&#225;tica&#44; entre bronquiolitis y asma subsecuente y entre las virasis y las exacerbaciones de asma&#41; hasta mecanismos celulares que influyen en estos procesos<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El debate sobre la repercusi&#243;n que tienen las infecciones&#44; sobre todo las del virus respiratorio sincitial &#40;VRS&#41;&#44; as&#237; como la consecuente presencia en los ni&#241;os de sibilancias&#44; asma y atopia&#44; ha puesto de manifiesto 2 posibles hip&#243;tesis&#58; la primera afirmar&#237;a que las infecciones virales experimentadas en edades tempranas de la vida afectar&#237;an al desarrollo del pulm&#243;n o bien alterar&#237;an la regulaci&#243;n de la respuesta inmunitaria&#59; la segunda se&#241;ala que las infecciones respiratorias son m&#225;s graves en los ni&#241;os peque&#241;os con una especial predisposici&#243;n latente<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; En este &#250;ltimo caso&#44; las infecciones son meramente un indicador de una enfermedad silente&#44; mientras que si las infecciones son un factor de riesgo&#44; la primera hip&#243;tesis ser&#237;a la correcta&#46; No obstante&#44; ambas son superponibles y no excluyentes entre s&#237;&#46; Es comprensible que una importante infecci&#243;n viral del tracto respiratorio inferior que se presenta en los ni&#241;os peque&#241;os con una cierta predisposici&#243;n&#44; puede contribuir al desarrollo de un enfermedad asm&#225;tica o de otra anormalidad respiratoria a largo plazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> M&#250;ltiples estudios han constatado que m&#225;s del 80&#37; de los ataques de asma en los ni&#241;os se acompa&#241;an de signos de una infecci&#243;n viral del tracto respiratorio o&#44; por lo menos&#44; del aislamiento de un virus respiratorio en las v&#237;as altas&#46; Aunque el VRS y los rinovirus son&#44; sin duda&#44; los de mayor frecuencia&#44; otros tipos de virus pueden actuar de la misma forma&#46; Cualquier virus capaz de producir una infecci&#243;n respiratoria aguda tambi&#233;n es capaz de desencadenar un ataque de asma<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Este hecho pone de manifiesto la dificultad para diferenciar las sibilancias asociadas a una infecci&#243;n respiratoria en los ni&#241;os peque&#241;os de los ataques de asma asociados a virus en los ni&#241;os algo mayores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio derivado de la relaci&#243;n entre el asma infantil y la presencia de infecciones&#44; fundamentalmente las de origen viral&#44; ha permitido&#44; seg&#250;n Kimpen&#44; establecer en el &#225;mbito pedi&#225;trico por lo menos 4 tipos de s&#237;ndromes que cursan con sibilancias&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 1&#46;</span> Sibilancias asociadas con infecciones respiratorias en los ni&#241;os peque&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 2&#46;</span> Ataques de asma relacionados con la presencia de infecciones en ni&#241;os mayores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 3&#46;</span> Episodios recurrentes de sibilancias tras haber experimentado una bronquiolitis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 4&#46;</span> Asma at&#243;pica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El t&#233;rmino de sibilancias asociadas con una infecci&#243;n respiratoria&#44; aunque pr&#225;cticamente se utiliza poco&#44; se corresponde cl&#237;nicamente con la presencia en ni&#241;os menores de 5-6 a&#241;os de signos de obstrucci&#243;n bronquial durante episodios de infecci&#243;n respiratoria causada por virus&#46; No tienen historia familiar&#44; elevaci&#243;n de la IgE o tests cut&#225;neos positivos&#46; Habitualmente&#44; sus s&#237;ntomas desaparecen alrededor de los 6 a&#241;os de edad&#44; y se les conoce como &#34;sibiladores tempranos&#34; <span class="elsevierStyleItalic">&#40;early whezers&#41;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Est&#225; bien establecido que las infecciones&#44; fundamentalmente las de origen viral &#40;VRS&#44; influenza&#44; parainfluenza&#44; adenovirus y rinovirus&#41; pueden desempe&#241;ar un papel importante no solamente en la patogenia del asma&#44; sino tambi&#233;n en el desencadenamiento de las exacerbaciones que estos pacientes presentan<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Se puede confirmar que las infecciones pueden contribuir en la patogenia del asma&#44; ya sea en funci&#243;n de las caracter&#237;sticas de la inflamaci&#243;n que se desarrolla sobre la pared bronquial&#44; o por los efectos sobre la respuesta inmunitaria que a largo plazo pueden ocasionar las infecciones presentadas en la infancia&#46; En Estados Unidos se estima que m&#225;s de un 6&#37; de la poblaci&#243;n es asm&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Infecciones como factores inductores de asma</span></p><p class="elsevierStylePara">Las infecciones&#44; fundamentalmente virales&#44; del tracto respiratorio act&#250;an sobre el epitelio bronquial provocando un determinado tipo de lesi&#243;n&#46; En el caso del VRS se produce una amplia denudaci&#243;n del epitelio&#44; y en otros casos&#44; como ocurre con el rinovirus&#44; la infecci&#243;n se asocia con una clara infiltraci&#243;n epitelial por eosin&#243;filos y linfocitos&#59; en la infecci&#243;n ocasionada por el virus influenza se produce una amplia necrosis&#46; Esta penetraci&#243;n depende de la interacci&#243;n de una serie de receptores espec&#237;ficos&#58; adhesi&#243;n intracelular &#40;ICAM&#41;-1 o lipoprote&#237;nas de baja densidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La p&#233;rdida de la integridad epitelial incrementa la permeabilidad y la exposici&#243;n a agentes nocivos&#44; lo que estimula la v&#237;a neural y favorece la broncocronstricci&#243;n&#46; Ambos efectos conllevan un aumento de la HRB inducida por la infecci&#243;n viral&#46; La p&#233;rdida de integridad epitelial es probable que afecte a la secreci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico&#44; agente que participa en la regulaci&#243;n del tono del m&#250;sculo liso bronquial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El epitelio bronquial es la mayor fuente de citocinas proinflamatorias que inducen las infecciones virales&#46; Becker<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#44; en 1993&#44; demostr&#243; la presencia de IL-8 liberada con rapidez en las primeras 24 h de la infecci&#243;n por VRS o rinovirus&#44; mientras que otros mediadores --IL-6&#44; factor estimulante de colonias de granulocitos-macr&#243;fagos &#40;GM-CSF&#41;&#44; RANTES &#40;regulaci&#243;n y activaci&#243;n de c&#233;lulas T normales expresadas y secretadas&#41;<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; macr&#243;fagos inflamatorios &#40;MIP&#41;-1&#945; e IL-10 e IL-11-- se han detectado despu&#233;s de la infecci&#243;n viral&#44; lo que demuestra su acci&#243;n como factores en la generaci&#243;n de inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica&#44; debido al papel de estas citocinas en la maduraci&#243;n del eosin&#243;filo y en su movimiento celular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El endotelio vascular y el epitelio de la v&#237;a respiratoria pueden tambi&#233;n ser estimulados por citocinas inducidas por el virus&#44; dirigidas a aumentar la adhesi&#243;n celular&#44; lo que facilita la infiltraci&#243;n por c&#233;lulas inflamatorias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los linfocitos citot&#243;xicos naturales <span class="elsevierStyleItalic">&#40;natural killer&#41;</span> y los CD8 segregan interfer&#243;n-&#947; &#40;IFN-&#947;&#41;&#44; como respuesta a la lisis de las c&#233;lulas infectadas&#46; Este hecho contribuye a aumentar la secreci&#243;n de super&#243;xido e histamina bas&#243;fila&#44; ambos factores relacionados con la inflamaci&#243;n de tipo al&#233;rgico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por el contrario&#44; los CD4 aunque no son directamente citot&#243;xicos para los virus&#44; segregan citocinas cr&#237;ticas&#46; Se ha demostrado que la secreci&#243;n de IL-4 retrasa el <span class="elsevierStyleItalic">clearance viral</span>&#44; en particular del VRS&#44; lo que parece promover un perfil de citocinas dominantes TH2 de ant&#237;geno espec&#237;fico de c&#233;lulas T y&#44; por tanto&#44; la infiltraci&#243;n eosinof&#237;lica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El conocimiento de la acci&#243;n individual de estas citocinas en las v&#237;as respiratorias bajas se incrementa constantemente&#46; La IL-6 y el TNF-&#945; tienen propiedades proinflamatorias&#44; inducen una respuesta aguda y activan los linfocitos T y B&#46; La IL-1 incrementa la adhesi&#243;n de c&#233;lulas inflamatorias al endotelio&#44; lo que facilita su quimiotaxis&#46; El TNF-&#946; es una potente citocina antiviral&#46; Se ha demostrado que la IL-6 estimula la respuesta inmunitaria mediada por IgA&#46; La IL-11 parece tener un efecto directo sobre el m&#250;sculo liso bronquial&#44; lo que favorecer&#237;a la inducci&#243;n de broncospasmo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Podr&#237;amos resumir esta cascada de acontecimientos con el siguiente razonamiento&#58; la v&#237;a normal y deseable consistir&#237;a en que los virus infectan las c&#233;lulas epiteliales&#44; que son reconocidas por los linfocitos CD8&#44; lo que provoca una citotoxicidad espec&#237;fica del virus&#59; al mismo tiempo&#44; las prote&#237;nas virales se procesan y presentan por los macr&#243;fagos alveolares a los linfocitos CD4&#44; complejo mayor de histocompatibilidad de clase II &#40;MHC II&#41;&#44; lo que da lugar a una producci&#243;n y liberaci&#243;n de citocinas Th1&#44; seguidas de una producci&#243;n de IgG espec&#237;fica del virus y de una respuesta de memoria beneficiosa frente a nuevas infecciones&#59; adem&#225;s&#44; el INF-&#947; producido por la l&#237;nea CD8 inhibe el inicio de una v&#237;a de producci&#243;n de citocinas a partir de Th2<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Este esquema puede presentar alteraciones&#44; cuyo resultado final es un perfil de citocinas Th2 con la activaci&#243;n de eosin&#243;filos y bas&#243;filos y la producci&#243;n de IgE espec&#237;fica de VRS&#44; junto a la produci&#243;n de IgG y citotoxicidad espec&#237;ficas de VRS&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Virus respiratorio sincitial</span></p><p class="elsevierStylePara">El VRS est&#225; constituido por un total de 10 prote&#237;nas&#59; 2 de ellas se asocian con su envoltura y son muy importantes en el desarrollo de la inmunidad protectora frente a dicho virus&#58; la prote&#237;na G relacionada con la adhesi&#243;n del propio virus y la prote&#237;na F de fusi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La infecci&#243;n por el VRS es muy frecuente en ni&#241;os menores de 2 a&#241;os de edad&#44; afecta al 50-65&#37; de los ni&#241;os durante el primer a&#241;o de vida y se estima que a los 3 a&#241;os de edad el 100&#37; de los ni&#241;os ha tenido contacto con el VRS por lo que hay evidencias de que dicha infecci&#243;n desempe&#241;a un papel evidente en la patogenia del asma&#46; La combinaci&#243;n de este elemento externo en ciertas etapas de la vida con factores inherentes al hu&#233;sped puede alterar o aumentar la predisposici&#243;n a experimentar asma<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; En 1989&#44; Sly puso ya de manifiesto que los ni&#241;os ingresados en el hospital por bronquiolitis en el primer a&#241;o de vida presentaban una mayor prevalencia de asma que el grupo control&#59; sin embargo&#44; otros grupos de estudio&#44; como el de Mart&#237;nez et al<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#44; no han demostrado este hecho y proponen otras teor&#237;as para explicar la presencia de sibilancias en los ni&#241;os peque&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Otros estudios sugieren la posibilidad de que la atopia se manifieste tambi&#233;n despu&#233;s de la infecci&#243;n por el VRS en el primer a&#241;o de vida y desaparezca posteriormente&#46; El aumento de IgE espec&#237;fica para el VRS&#44; en ni&#241;os con sibilancias despu&#233;s de la infecci&#243;n por el VRS&#44; no se considera una propiedad &#250;nica de este virus&#46; La infecci&#243;n por el VRS causa una hiperreactividad bronquial&#44; pero su duraci&#243;n y persistencia subyacente pueden estar relacionadas con otros factores independientes de la infecci&#243;n&#44; como es la atopia&#46; La relaci&#243;n entre la infecci&#243;n y el desarrollo de asma puede depender de la gravedad de la infecci&#243;n y del momento en que &#233;sta ocurre&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Infecciones en las exacerbaciones del asma</span></p><p class="elsevierStylePara">La introducci&#243;n de la determinaci&#243;n por reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; de la infecci&#243;n viral ha permitido establecer&#44; por un lado&#44; una clara correlaci&#243;n indirecta entre la variaci&#243;n estacional de episodios de sibilancias en ni&#241;os y los aumentos en la identificaci&#243;n del virus&#46; Por otro lado&#44; se ha demostrado una correlaci&#243;n directa que implica la infecci&#243;n viral en los ataques de asma con un aumento de la detecci&#243;n del virus en dichos pacientes&#46; Se han detectado los virus entre el 10 y el 85&#37; de las exacerbaciones en los ni&#241;os&#44; y entre un 10 y un 40&#37; en los adultos&#46; Mientras que la detecci&#243;n en pacientes asintom&#225;ticos ha sido solamente del 3-12&#37;<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; En la mayor&#237;a de los estudios los virus implicados han sido rinovirus&#44; VRS y parainfluenza&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los mecanismos que explican la interacci&#243;n entre los virus y la exacerbaci&#243;n no est&#225;n todav&#237;a muy claros&#46; Se cree que se produce una sinergia entre 2 tipos de acci&#243;n&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> el incremento que el virus ocasiona en la sensibilidad de la v&#237;a respiratoria frente a diversos factores&#44; como la exposici&#243;n a al&#233;rgenos&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> una inflamaci&#243;n preexistente de la v&#237;a respiratoria puede interferir la respuesta frente al virus&#44; lo que incrementar&#237;a el da&#241;o que &#233;ste ocasiona por s&#237; mismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Algunos estudios epidemiol&#243;gicos han demostrado que el 40-50&#37; de los ni&#241;os que han presentado una infecci&#243;n viral&#44; fundamentalmente una bronquiolitis por el VRS&#44; presentan a partir de dicho momento una evidente recurrencia de sus problemas respiratorios&#44; que cursan con sibilancias&#44; una HRB persistente y anormalidades en su funci&#243;n pulmonar&#46; Un subgrupo de estos ni&#241;os desarrollan marcadores de inflamaci&#243;n al&#233;rgica durante los per&#237;odos de sibilancias antes de los 3 a&#241;os de edad&#44; y son probablemente los que desarrollan sibilancias persistentes&#44; independientemente de la presencia de una infecci&#243;n viral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han propuesto varios mecanismos para explicar la relaci&#243;n entre estos factores<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 1&#46;</span> Inmadurez del sistema inmunitario que coincide con la primera infecci&#243;n&#44; lo que ocasionar&#237;a una recuperaci&#243;n menor&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 2&#46;</span> Factores de tipo gen&#233;tico&#44; que podr&#237;an provocar que algunos pacientes fueran m&#225;s proclives a presentar formas graves de infecci&#243;n por el VRS&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 3&#46;</span> Diferentes subgrupos virales&#44; que podr&#237;an correlacionarse con sibilancias recurrentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 4&#46;</span> Una respuesta inmunitaria inadecuada durante la infecci&#243;n inicial por el VRS&#44; que podr&#237;a provocar una enfermedad de mayor gravedad y la presencia o ausencia de episodios recurrentes de sibilancias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Experimentalmente&#44; se han detectado otros tipos de virus&#44; como el rinovirus&#44; cuya presencia incrementa la poblaci&#243;n linfocitaria en la submucosa&#44; junto a un aumento de los eosin&#243;filos&#46; Estos cambios persisten en el per&#237;odo de recuperaci&#243;n y se correlacionan con la presencia de IL-8 liberada de forma constante por las c&#233;lulas epiteliales despu&#233;s de la infecci&#243;n&#44; independientemente de la replicaci&#243;n viral&#46; Estos hallazgos se relacionan funcionalmente con un aumento de la HRB medida por un test de metacolina&#44; posteriormente a la infecci&#243;n experimental por rinovirus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el a&#241;o 1974&#44; Minor<span class="elsevierStyleSup">32</span> public&#243; un estudio efectuado sobre 16 ni&#241;os de edades comprendidas entre los 3 y los 11 a&#241;os&#44; que hab&#237;an presentado en el a&#241;o anterior por lo menos 4 ataques de asma relacionados con una infecci&#243;n respiratoria&#46; Se efectu&#243; un seguimiento de los pacientes durante el invierno siguiente &#40;8 meses&#41; y se confirmaron un total de 61 ataques asm&#225;ticos para el mismo grupo de pacientes&#44; de los cuales el 69&#37; coincidi&#243; con una infecci&#243;n respiratoria&#46; Se demostr&#243; un cultivo viral positivo en el 24&#37; de los 61 episodios &#40;casi el 40&#37;&#41;&#44; y la presencia de un rinovirus en el 63&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Duft&#44; en su estudio realizado en ni&#241;os de 2 meses a 16 a&#241;os de edad&#44; atendidos en la Unidad de Urgencias de la Universidad de Virginia &#40;Estados Unidos&#41; por un ataque de asma&#44; demostraron por cultivos e inmunofluorescencia la presencia de un virus pat&#243;geno en el 70&#37; de los ni&#241;os menores de 2 a&#241;os &#40;sobre todo VRS&#41;&#44; frente a un 30&#37; de los ni&#241;os mayores de 2 a&#241;os &#40;predominantemente rinovirus&#41;&#46; En los menores de 2 a&#241;os coincid&#237;an otros factores&#44; como la exposici&#243;n pasiva al tabaco y&#44; aunque en los mayores la sensibilizaci&#243;n frente a al&#233;rgenos inhalados era importante&#44; los virus segu&#237;an manteniendo su papel&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios publicados por Johnston et al<span class="elsevierStyleSup">33</span> en 1995 y 1996&#44; en 108 ni&#241;os mayores con historia de sibilancias&#44; revelaron que el 85&#37; ten&#237;an un virus detectable en sus v&#237;as respiratorias analizados por PCR&#44; para los genomas virales comunes en el momento de un episodio agudo de asma&#44; demostrada por el descenso de sus cifras de flujo espiratorio m&#225;ximo&#46; El 66&#37; se correspond&#237;a con un rinovirus&#46; La relaci&#243;n entre el motivo del ingreso hospitalario por asma y el aislamiento del virus suger&#237;a una etiolog&#237;a com&#250;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo que respecta a los adultos&#44; hay pocos datos que apoyen la asociaci&#243;n entre el VRS y las exacerbaciones de su asma&#44; aunque s&#237; se ha demostrado una estrecha relaci&#243;n con la presencia de otros virus&#44; fundamentalmente los rinovirus y&#44; m&#225;s ocasionalmente&#44; los coronavirus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De estos estudios<span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span> se deduce que aunque el rinovirus es predominante en las v&#237;as respiratorias altas&#44; tambi&#233;n puede afectar las c&#233;lulas epiteliales del tacto respiratorio inferior&#44; y estimular potencialmente la producci&#243;n de un gran n&#250;mero de mediadores de inflamaci&#243;n&#58; IL-1-6- y 8&#44; RANTES&#44; GM-CSF&#44; factor de crecimiento GRO-&#947;&#44; mol&#233;culas de adhesi&#243;n ICAM-1 y TNF-&#947;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los mecanismos de actuaci&#243;n de los rinovirus incluyen&#44; entre otros factores&#44; su acci&#243;n distal sobre las c&#233;lulas inflamatorias&#44; el aumento de la hiperrespuesta bronquial&#44; la participaci&#243;n en la liberaci&#243;n de mediadores al&#233;rgicos y la inflamaci&#243;n resultante de la infecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Infecciones en la cronificaci&#243;n del asma</span></p><p class="elsevierStylePara">La infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Chlamydia pneumoniae</span> se ha asociado en varios estudios con la cronificaci&#243;n del asma&#46; En los ni&#241;os&#44; la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; pneumoniae</span><span class="elsevierStyleSup">36</span> se ha demostrado en el estudio efectuado por Cunningham en 108 ni&#241;os de 9 a 11 a&#241;os afectados de asma y seguidos durante 13 meses&#46; Se llegaron a contabilizar un total de 292 episodios de asma&#46; La presencia de infecci&#243;n se investig&#243; por PCR y por la determinaci&#243;n de IgA espec&#237;fica por inmunoan&#225;lisis&#46; La detecci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; pneumoniae</span> fue similar tanto en los pacientes sintom&#225;ticos como en los asintom&#225;ticos &#40;el 23 y el 28&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; Los pacientes que presentaron m&#250;ltiples episodios tend&#237;an a mantener la PCR positiva para el germen&#44; lo que sugiere una infecci&#243;n cr&#243;nica &#40;p &#60; 0&#44;02&#41;&#46; La determinaci&#243;n de anticuerpos espec&#237;ficos de IgA fue m&#225;s de 7 veces superior en los pacientes que tuvieron m&#225;s de 4 episodios&#44; respecto a los individuos control &#40;p &#60; 0&#44;02&#41;&#46; La infecci&#243;n cr&#243;nica por <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; pnenumoniae</span> se asocia con la frecuencia de las exacerbaciones asm&#225;ticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio efectuado en adultos por Gencay<span class="elsevierStyleSup">37</span> puso de manifiesto que la infecci&#243;n cr&#243;nica por <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; pneumoniae</span> detectada serol&#243;gicamente era m&#225;s frecuente en los pacientes con asma &#40;18&#37;&#41; que en los sujetos de un grupo control &#40;3&#37;&#41;&#44; lo cual relaciona la infecci&#243;n cr&#243;nica con la presencia de asma&#46; Algunos estudios han sugerido que los pacientes con asma cr&#243;nica se benefician de un tratamiento de la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; pneumoniae&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">El <span class="elsevierStyleItalic">Mycoplasma pneumoniae</span> es un germen cuya presencia tambi&#233;n ha sido asociada con el asma cr&#243;nica del adulto<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#44; pero en ni&#241;os esta relaci&#243;n no parece estar tan claramente demostrada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Como resumen a todo lo expuesto&#44; podr&#237;amos convenir&#44; tal y como propone Kimpen&#44; que el asma y las infecciones por virus est&#225;n ligados en un intrincado camino&#46; Aunque los datos epidemiol&#243;gicos son evidentes&#44; los mecanismos de actuaci&#243;n involucrados son poco claros&#46; Las nuevas aportaciones respecto a estos complicados mecanismos no s&#243;lo contribuir&#225;n a aumentar el entendimiento de la patogenia de la infecci&#243;n viral respiratoria&#44; sino que probablemente en el futuro puedan contribuir al desarrollo en la inmunoterapia en el asma&#44; mediante vacunas que estimulen los Th1 en conjunci&#243;n con sustancias inhibidoras de los Th2 del tipo de citocinas antiinflamatorias&#46;</p>"
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Article information
ISSN: 03002896
Original language: Spanish
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